Các đột biến gen được sử dụng để định hướng điều trị đích ung thư phổi



PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật - Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC


Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), ung thư là một trong các bệnh có tỷ lệ tử vong cao nhất thế giới. Trong năm 2012, trên thế giới có 14,1 triệu người mới mắc ung thư và 8,2 triệu người chết liên quan đến ung thư. Ung thư được phát hiện nhiều nhất là ung thư phổi (1,8 triệu, chiếm 13% tổng số ung thư), vú (1,7 triệu, 11,9%), đại trực tràng (1,4 triệu, 9,7%). Nguyên nhân gây tử vong do ung thư cao nhất là ung thư phổi (1,6 triệu, 19,4%), gan (0,8 triệu, 9,1%) và dạ dày (0,7 triệu, 8,8%) [12].


Ở Việt Nam, ung thư phổ biến nhất ở nam giới là ung thư phổi, đại trực tràng, dạ dày, tuyến tiền liệt, trong khi ở phụ nữ phổ biến nhất là vú và cổ tử cung. Ung thư phổi gặp phổ biến ở Hà Nội trong khi ung thư gan phổ biến ở Tp Hồ Chí Minh.


Ung thư phổi được chia thành hai loại chính dựa theo mô bệnh học: ung thư phổi tế bào không nhỏ  (non-small-cell carcinoma: NSCLC) và ung thư phổi tế bào nhỏ (small-cell carcinoma: SCLC). Ung thư phổi tế bào không nhỏ chiếm khoảng 80-85%, gồm 3 phân nhóm chính là ung thư phổi thể tuyến (adenocarcinogen), ung thư phổi tế bào vảy (squamous-cell carcinoma) và ung thư phổi tế bào lớn (large-cell carcinoma). Trong đó, ung thư phổi tế bào tuyến chiếm gần 40%, ung thư phổi tế bào vảy chiếm 30% và ung thư phổi tế bào lớn chiếm khoảng 9% số các ung thư phổi. Ung thư phổi tế bào nhỏ (small-cell carcinoma: SCLC) chiếm khoảng 15% số các ung thư phổi. Ngoài ra, có thể gặp với tỷ lệ rất thấp 4 ung thư phổi khác như các khối u tuyến (grandular tumors), khối u carcinoid (carcinoid tumors) và ung thư biểu mô không biệt hoá (undifferentiated carcinomas).


Sự không ổn định gen là yếu tố đóng góp chủ yếu cho sự không đồng nhất về di truyền. Đối với đa số các ung thư, sự không ổn định gen thể hiện ở một tỷ lệ lớn các đột biến ở DNA của bộ gen. Trong ung thư phổi, người ta thấy có đến 50.000 đột biến điểm và 54.000 đột biến cài và xóa nucleotide. Sự không ổn định gen cũng được cho là một trong các nguyên nhân dẫn đến ung thư.


1. Điều trị đích ung thư phổi tế bào không nhỏ


1.1. Các đột biến gen trong ung thư phổi tế bào không nhỏ

Trong thập kỷ qua, nhiều đột biến gen có liên quan đến ung thư phổi tế bào không nhỏ đã được phát hiện ở 16 gen, gồm các gen AKT1, ALK, BRAF, DDR2, EGFR, FGFR1, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, NTRK1, PIK3CA, PTEN, RET và ROS1 (Bảng 1). Trong số các đột biến gen này, một số đột biến đã được nghiên cứu kỹ ở mức độ gen (trật tự các nucleotide) và ở mức độ protein (trình tự các acid amin trong chuỗi polypeptide của protein), qua các thử nghiệm lâm sàng có tác dụng làm tăng độ nhạy, một số đột biến làm giảm độ nhạy đối với điều trị đích và một số đột biến hiện còn chưa rõ ý nghĩa lâm sàng.

Bảng 1. Một số đột biến có thể được sử dụng trong điều trị đích ung thư phổi tế bào không nhỏ

TT

Gen

Các đột biến

Tần suất

Đáp ứng điều trị đích bằng các thuốc

Mức độ gen

(nucleotides)

Mức độ protein

(aminoacids)

1

AKT1

c.49G>A

E17K

1%

Hiện chưa rõ

2

ALK

Fusions (sắp xếp lại gen)

 

 

 

Các đột biến ALK

 

 

 

 

 

L1151Tins, L1152R, C1156Y, F1174L, L1196M, G1202R, S1206Y, G1269A

 

 

 

 

 

 

 

3-7%

Tăng nhạy với ALK TKIs

Tăng nhạy với HSP90 inhibitors

Giảm nhạy với EGFR TKIs.

 

Giảm nhạy với crizotinib (ALK/MET TKIs)

Tăng nhạy với HSP90 inhibitors.

3

BRAF

C.1397G>T

c.1405_1406delGGinsTT

c.1406G>C

c.1415A>G

c.1789C>G

c.1799T>A

G466V

 G469L

G469A

Y472C

L597V

V600E

 

 

 

 

 

1-3%

Hiện chưa rõ

Hiện chưa rõ

Hiện chưa rõ

Tăng nhạy với dasatinib

Hiện chưa rõ

Tăng nhạy với BRAF inhibitors

4

DDR2

c.2304T>A

S768R

4%

Hiện chưa rõ

5

EGFR

Không đột biến

c.2156G>C/T/A

Xóa ở exon 19

Cài ở exon 19

Cài ở exon 20

Cài ở c.2290_2291

c.2369C>T

c.2573T>G

c.2582T>A

 

G719A/C/S

 

 

 

 A673_Y764insFQEA

T790M

L858R

L861Q

 

 

 

 

 

 

 

 

10-35%

Giảm nhạy với EGFR TKIs

Tăng nhạy với EGFR TKIs

Tăng nhạy với EGFR TKIs

Tăng nhạy với EGFR TKIs

Giảm nhạy với EGFR TKIs

 Tăng nhạy với EGFR TKIs

Giảm nhạy với EGFR TKIs

Tăng nhạy với EGFR TKIs

Tăng nhạy với EGFR TKIs

6

FGFR1

Khuếch đại

 

20%

Hiện chưa rõ

7

HER2

Cài ở Exon 20

 

2-4%

Hiện chưa rõ

8

KRAS

c.34G>T/C/A

c.35G>C/A/T

c.37G>T/C/A

c.38G>C/A

c.181C>A/T

c.182A>T/G

c183A>C/T

G12C/R/S

G12C/A/D/V

G13C/R/S

G13A/D

Q61K/L

Q61L/R

Q61H/H

 

 

 

 

 

15-25%

Giảm nhạy với EGFR TKIs

Giảm nhạy với EGFR TKIs

Giảm nhạy với EGFR TKIs

Giảm nhạy với EGFR TKIs

Giảm nhạy với EGFR TKIs

Giảm nhạy với EGFR TKIs

Giảm nhạy với EGFR TKIs

9

MEK1

c.167A>C

c.171G>T

c.199G>A

Q56P

K57N

D67N

 

 

1%

Hiện chưa rõ

Hiện chưa rõ

Hiện chưa rõ

10

MET

Khuếch đại

 

2-4%

Tăng nhạy với MET TKIs

Giảm nhạy với EGFR TKIs

11

NRAS

c.34G>T/C/A

c.35G>C/A

c.181C>A/T

c182A>G

c183A>C

G12C/R/S

G12A/D

Q61K/L

Q61R

Q61H

 

1%

Hiện chưa rõ

Hiện chưa rõ

Hiện chưa rõ

Hiện chưa rõ

Hiện chưa rõ

12

NTRK1

(TRKA)

Fusions

 

 

Hiện chưa rõ

 

13

PIK3CA

c.1624G>A

c.1633G>A/C

c.3140A>T/G

E542K

E545K/Q

H1047L/R

1-3%

Hiện chưa rõ

Hiện chưa rõ

Hiện chưa rõ

14

PTEN

c.697C>T

R233* (stop codon)

4-8%

Hiện chưa rõ

15

RET

Fusions

 

1%

Hiện chưa rõ

16

ROS1

Fusions

 

1%

Tăng nhạy với crizotinib (ALK/MET/ROS1 TKI)

Giảm nhạy với erlotinib/gefitinib (EGFR TKIs)


1.2. Điều trị đích ung thư phổi tế bào không nhỏ dựa trên sự phát hiện các đột biến gen


Một số loại thuốc hiện đã được sử dụng trong điều trị đích ung thư phổi tế bào không nhỏ là:


Các chất ức chế thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal growth factor receptor: EGFR) là các thuốc ức chế tyrosine kinase của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors: EGFR TKI’s) như erlotinib (Tarceva), gefitinib (Iressa) và afatinib hoặc là các  kháng thể đơn dòng chống EGFR (EGFR-derected monoclonal antibodies) như cetuximab (Erbitux) (Hình 1).


Hình 1. Con đường tín hiệu EGFR, các đột biến gencơ chế tác dụng của thuốc điều trị đích ung thư phổi tế bào không nhỏ EGFR TKIs.

Chất ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vacular endothelial growth factor: VEGF) như bevacizumab (Avastin).


Thuốc ức chế Tyrosine Kinase của ALK/MET (ALK/MET TKIs) như crizotinib đáp ứng với ung thư phổi tế bào không nhỏ thể tuyến được thấy ở một số người trẻ tuổi không hút hoặc hút ít thuốc lá.


Các đột biến gen có vai trò định hướng điều trị ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) gồm:


1.2.1. Đột biến EGFR: các đột biến ở EGFR tyrosine kinase thường được phát hiện ở khoảng 10-35%  số người ung thư phổi tế bào không nhỏ thể tuyến (15% ở Hoa Kỳ nhưng có thể lên đến có thể lên đến 62% ở các nước Châu Á) [7]. Ở ung thư phổi tế bào không nhỏ tiến triển, các đột biến điểm ở EGFR c.2156G>C/T/A (G719A/C/S), xóa ở exon 19, cài ở exon 19, cài ở c.2290_2291 (A673_Y764insFQEA), c.2573T>G (L858R), c.2582T>A (L681Q) làm tăng nhạy đối với các thuốc EGFR TKIs. Các đột biến này chỉ ra một tiên lượng tốt hơn và dự đoán cho hiệu quả cho điều trị đích với các chất ức chế EGFR tyrosine kinase (EGFR TKIs) như erlotinib, gefitinib và afatinib [5]. Trái lại, ở các ung thư phổi tế bào không nhỏ không có các đột biến trên gen EGFR [3] hoặc có các đột biến cài ở exon 20 và đột biến c.2369C>T (T790M) làm giảm nhạy đối với các thuốc EGFR TKIs (Bảng 1).


1.2.2. Sự chuyển vị ALK (fusions hay translocations): sự chuyển vị ALK tyrosine kinase thường được phát hiện ở khoảng 3-7 % số người ung thư phổi tế bào không nhỏ thể tuyến và thường xuất hiện ở những người không hút thuốc và ở bệnh nhân trẻ tuổi. Ở ung thư phổi tế bào không nhỏ tiến triển, sự hiện diện của sự chuyển vị ALK làm tăng độ nhạy với các thuốc ức chế ALK tyrosine kinase (ALK TKIs) như crizotinib và ceritinib trong điều trị đích và có thể kéo dài đáng kể thời gian sống của bệnh nhân [6]. Trái lại, các đột biến ALK như L1151Tins, L1152R, C1156Y, F1174L, L1196M, G1202R, S1206Y, G1269A làm tăng nhạy với các HSP90 inhibitors nhưng lại làm giảm nhạy với crizotinib (một thuốc loại ALK/MET TKIs).


1.2.3. Đột biến BRAF: BRAF là một chất trung gian trong con đường tín hiệu của KRAS có vai trò kích hoạt con đường MAP kinase. Đột biến BRAF được phát hiện ở 1-3% NSCLC và thường được thấy ở những người hút thuốc lá. Đột biến BRAF ở c.1415A>G (Y472C) làm tăng độ nhạy với dasatinib và c.1799T>A (V600E) làm tăng độ nhạy với các BRAF inhibitors như dabrafenib [4].


1.24. Sự khuếch đại MET: MET là một thụ thể của tyrosine kinase của yếu tố sinh trưởng tế bào gan (hepatocyte groth factor) (HGF). Sự khuếch đại MET`(MET expression) gặp ở 2-4% ung thư phổi tế bào không nhỏ, có tác dụng làm tăng độ nhạy đối với các thuốc MET TKIs nhưng lại làm giảm đáp ứng đối với các thuốc EGFR TKIs [10, 11].  


1.2.5. ROS1 chuyển vị - ROS1 là một tyrosine kinase thụ thể của gia đình thụ thể insulin tác động như một gen gây ung thư gặp ở khoảng 1-2% ung thư phổi tế bào không nhỏ, hay gặp ở bệnh nhân trẻ, và không hút thuốc. Sự chuyển vị của ROS1 làm tăng độ nhạy với crizotinib (một loại ALK/MET/ROS1 TKI) [1] nhưng lại làm giảm nhạy với erlotinib/gefitinib (EGFR TKIs) [2].


Điều cần chú ý là trong quá trình điều trị đích ung thư phổi tế bào không nhỏ, nếu phát hiện thấy có các đột biến gây giảm nhạy đối với các thuốc EGFR TKIs ở gen KRAS hoặc ở một điểm trên các gen ALK, EGFR, MET hoặc ROS1, cần cân nhắc xem có nên sử dụng các thuốc này hay không?


2. Điều trị đích ung thư phổi tế bào nhỏ


Ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) gồm 2 loại: ung thư phổi tế bào nhỏ tinh khiết (“pure” SCLC)  chiếm 70-75% và ung thư phổi tế bào nhỏ kết hợp (combined small-cell lung cancer: c-SCLC) là ung thư phổi tế bào nhỏ kết hợp với một (hoăc vài) thành phần của ung thư phổi tế bào không nhỏ.


Một số đột biến gen có thể gặp trong ung thư phổi tế bào nhỏ gồm: những đột biến gây bất hoạt ở các gen PTEN, TP53 và đột biến gây kích hoạt ở các gen PIK3CA, EGFR và KRAS. Trong số 22 gen hay bị đột biến nhất, người ta thấy có các gen mã hóa cho các yếu tố điều hòa gia đình Ras, các enzyme làm thay đổi thể nhiễm sắc và các yếu tố điều hòa sự sao chép. Tuy nhiên, khác với NSCLC, người ta không tìm thấy đột biến ở gen KRAS. Hiện nay, nhiều thuốc điều trị đích nhằm ức chế sự hoạt động của các gen PIK3CA/PTEN và FGFR1 đang được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và II với hy vọng có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ.


Tuy nhiên, cho đến nay, việc điều trị đích ung thư phổi tế bào nhỏ với các thuốc điều trị đích một mình và kết hợp với phác đồ điều trị thử nghiệm trước đây đều kém hiệu quả hoặc không hiệu quả hơn so với hóa trị sử dụng Platinum tiêu chuẩn [8].


Hiện nay, c-SCLC đang được điều trị theo như điều trị SCLC tinh khiết [9] và hầu hết các thử nghiệm lâm sàng của điều trị đích một mình và kết hợp với phác đồ điều trị thử nghiệm trước đây vẫn còn kém hiệu quả hoặc không hiệu quả hơn so với hóa trị sử dụng Platinum tiêu chuẩn.

    KẾT LUẬN

1.Đối với điều trị đích ung thư tế bào không nhỏ, chỉ có các đột biến ở 5 trong số 16 gen liên quan có khả năng định hướng cho điều trị đích là ALK, BRAF, EGFR, MET và ROS1, trong khi các đột biến điểm ở gen KRAS làm giảm độ nhạy của các thuốc EGFR TKIs.

2. Các đột biến ở các gen còn lại AKT1, DDR2, FGFR1, HER2, MEK1, NRAS, NTRK1, PIK3CA, PTEN và RET hiện chưa rõ về khả năng sử dụng để điều trị đích ung thư phổi tế bào không nhỏ, hiện đang được nghiên cứu tiếp.

3. Trong ung thư phổi tế bào nhỏ, nhiều đột biến đã được phát hiện ở các gen PTEN, TP53, PIK3CA, EGFR và KRAS, tuy nhiên đến nay, việc điều trị đích vẫn chưa mang lại hiệu quả.

                   

 TÀI LIỆU THAM KHẢO


1.Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012 Mar 10; 30(8): 863-870.

2.Davies KD, Le AT, Theodoro MF, et al. Identifying and targeting ROS1 gene fusions in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2012 Sep 1; 18(17): 4570-4579.

3.Garassino MC, Martelli O, Broggini M, et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013 Sep; 14(10): 981-988.

4.Rudin CM, Hong K, and Streit M. Molecular characterization of acquired resistance to the BRAF inhibitor dabrafenib in a patient with BRAF-mutant non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2013 May; 8(5): e41-e42.

5.Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013 Sep 20; 31(27): 3327-3334.

6.Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J 2013 Jun 20; 368(25): 2385-2394.

7.Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol 2014; 9: 154.

8.Simon GR, Turrisi A. Management of small cell lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132(3 Suppl): 324S-339S.

9.Socinski MA, Smit EF, Lorigan P, et al. Phase III study of pemetrexed plus carboplatin compared with etoposide plus carboplatin in chemotherapy-naive patients with extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009 Oct; 27(28): 4787-4792.

10.Tanizaki J, Okamoto I, Okamoto K, et al. MET tyrosine kinase inhibitor crizotinib (PF-02341066) shows differential antitumor effects in non-small cell lung cancer according to MET alterations. J Thorac Oncol 2011 Oct; 6(10): 1624-1631.

11.Turke AB, Zejnullahu K, Wu YL, et al. Preexistence and clonal selection of MET amplification in EGFR mutant NSCLC. Cancer Cell 2010 Jan 19; 17(1): 77-88.

 

 

12.WHO. International Agency for Research on Cancer. Press release No 223, 12 December 2013.

* Hiện nay, kỹ thuật giải trình tự DNA thế hệ mới PyroMark Q24 có khả năng phát hiện các đột biến gen phục vụ cho điều trị đích ung thư đang được sử dụng hàng ngày tại Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC.

    ung thư phổi    điều trị đích    điều trị ung thư      

CÔNG TY TNHH CÔNG NGHỆ VÀ XÉT NGHIỆM Y HỌC
MST: 0101234974 do Sở Kế hoạch và Đầu tư thành phố Hà Nội cấp ngày 22/04/2002.
Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC, trụ sở chính: số 42 – 44 Nghĩa Dũng, Phúc Xá, Ba Đình, Hà Nội, Việt Nam
Tel: (84-24) 37 162 066
Phòng Khám Đa khoa MEDLATEC: 99 Trích Sài, Tây Hồ, Hà Nội
Chi nhánh : 98 Thích Quảng Đức, Phường 5, Quận Phú Nhuận, TP. Hồ Chí Minh Tel: (028) 399 51 499 - 0963 140 123 * Fax: (028) 399 51 113
Các chi nhánh khác: 107 Thanh Nhàn, Hai Bà Trưng, Hà Nội;
89 Giải Phóng, Phương Mai, Đống Đa, Hà Nội;
87 Thái Thịnh, Đống Đa, Hà Nội;
28 Phùng Hưng, Phúc La, Hà Đông, Hà Nội;
LK-B-06 nhà CT2B KĐT Tân Tây Đô, Tân Lập, Đan Phượng, HN ;
209 Cao Lỗ, Đông Anh, Hà Nội;103 Nguyễn Hoàng, Mỹ Đình, Nam Từ Liêm, Hà Nội;
66 Ngô Gia Tự, Long Biên, Hà Nội;
101 tổ 1 Miếu Thờ, Xã Tiên Dược, Sóc Sơn, Hà Nội
Bắc Ninh: Khu Khả Lễ, P. Võ Cường, Tp. Bắc Ninh, Tỉnh Bắc Ninh.
Vĩnh Phúc: 119 Nguyễn Tất Thành, P. Khai Quang, Tp. Vĩnh Yên, Tỉnh Vĩnh Phúc.
Thanh Hóa: Lô B94, phường Quảng Thắng, Thành Phố Thanh Hóa.
Hòa Bình: Đường An Dương Vương, tổ 4, Phường Thái Bình, Thành phố Hoà Bình, Tỉnh Hòa Bình

Tổng đài đăng ký lấy mẫu tận nơi


1900 56 56 56


Đường dây nóng : 0944 647 699
Email: info@medlatec.com