PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật
Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC

Viêm gan D (Hepatitis D) là do virus viêm gan D (Hepatitis D virus: HDV) hay deltavius (Fauquet CM, 2005 [3]) gây nên. HDV có bộ gen là ARN có cấu trúc không liên quan đến virus viêm gan A (HAV), virus viêm gan B (HBV) hoặc virus viêm gan C (HCV). HDV được phát hiện vào năm 1977. HDV gây một sự nhiễm virus kết hợp cần sự hỗ trợ của các kháng nguyên bề mặt HBsAg của các hạt virus HBV để nhân bản và lây nhiễm sang các tế bào gan khác. Diễn biến lâm sàng của nhiễm HDV là đa dạng và thay đổi từ  nhiễm HDV cấp, tự giới hạn cấp đến cấp hoặc suy gan tối cấp. Nhiễm HDV mạn có thể dẫn đến bệnh gan giai đoạn cuối và các biến chứng liên quan.

HDV có ba kiểu gen. Genotype I có sự phân phối rộng rãi trên toàn thế giới; genotype 2 có ở Đài Loan, Nhật Bản và vùng Bắc Á; genotype 3 có ở Nam Mỹ.

Sự nhiễm đồng thời HBV và HDV được gọi là đồng nhiễm, có khả dẫn đến suy gan tối cấp ở 1% số bệnh nhân. Sự hồi phục lâm sàng hoàn toàn và thải sạch HBV và HDV đồng nhiễm là phổ biến nhất. Sự nhiễm HBV và HDV mạn xảy ra ở gần 5% số bệnh nhân.

Sự nhiễm HDV ở một bệnh nhân đã dương tính với kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) được gọi là bội nhiễm và có thể dẫn tới suy gan tối cấp ở 5% số bệnh nhân. Khoảng 80-90% số người bị bội nhiễm sẽ bị tiến triển thành  nhiễm HDV mạn.

Cả bội nhiễm và đồng nhiễm với HDV đều có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng hơn so với nhiễm HBV một mình. Các biến chứng này có khả năng lớn hơn của suy gan trong nhiễm HDV cấp và tiến triển nhanh đến xơ gan, làm tăng nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhiễm HDV mạn (Fattovich G, 2000 [2]). Trong sự kết hợp với virus viêm gan B, viêm gan D gây tỷ lệ tử vong cao nhất của tất cả các bệnh viêm gan do virus, ở mức 20%.

1. Bộ gen và chu kỳ sống của HDV
1.1. Cấu trúc và bộ gen.
HDV là một virus nhỏ, hình cầu, có đường kính 36 nm. HDV có một lớp vỏ ngoài chứa ba protein vỏ của HBV (là các kháng nguyên bề mặt HBsAg lớn, trung bình, và nhỏ của virus viêm gan B) và lipit của vật chủ xung quanh một nucleocapsid trong. Phần nhân và màng bọc (nucleocapsid) chứa một sợi đơn RNA vòng gồm 1679 nucleotide và khoảng 200 phân tử  kháng nguyên của virus viêm gan D (HDAg) cho mỗi bộ gen, gọi là các kháng nguyên delta. Vùng trung tâm của HDAg gắn với RNA. Một số tương tác cũng được làm trung gian bởi một vùng cuộn ở đầu tận N của HDAg. Bộ gen của HDV tồn tại như RNA sợi đơn, dạng vòng, chuỗi âm, gắn chặt và được bao bọc (Saldanha JA, 1990 [6]). Trình tự nucleotide của HDV RNA là 70% tự bổ sung, cho phép bộ gen tạo thành một cấu trúc RNA giống hình que, một phần là sợi đôi xoắn kép. Với một bộ gen với khoảng 1700 nucleotide, HDV là "virus" nhỏ nhất được biết có khả năng lây nhiễm cho động vật (Hình 1).

Hình 1. Cấu trúc và bộ gen RNA của HDV

1.2. Chu kỳ sống
Giống như virus viêm gan B, HDV xâm nhập vào các tế bào gan theo con đường đồng vận chuyển với muối mật qua một thụ thể (receptor). Sau khi nhập vào tế bào gan, virus bỏ lớp vỏ và nucleocapsid được chuyển vào nhân nhờ một tín hiệu trong kháng nguyên HDAg. Vì nucleocapsid không chứa enzyme RNA polymerase để tái bản bộ gen của virus, virus đã sử dụng các enzyme RNA polymerase của tế bào gan như RNA polymerase I, II và III (Greco-Stewart VS, 2009 [4]). Thông thường RNA polymerase II dùng DNA như một khuôn mẫu (template) để sao chép ra mRNA. Ở đây, HDV sử dụng enzyme RNA polymerase II, một enzyme polymerase phụ thuộc DNA, như một enzyme polymerase phụ thuộc RNA, cùng với HDAg nhỏ và một protein được mã hóa của HDV để sao chép và nhân bản virus từ các RNA nucleotide.

HDV có tám kiểu gen với các biến thể được phân bố và có khả năng gây bệnh.

1.3. Kháng nguyên Delta (HDAg)
HDV có khả năng tổng hợp kháng nguyên HDAg nhờ quá trình dịch mã từ HDV RNA. Kháng nguyên HDAg gồm 2 dạng:  một 27 kDa lớn HDAg lớn (Large-HDAg: HDAg-L) có khối lượng 27 kDa và một HDAg nhỏ (Small-HDAg: HDAg-S) có khối lượng phân tử 24 kDa.

Mặc dù có 90% trình tự giống hệt nhau, hai protein kháng nguyên HDAg này đóng vai trò khác nhau trong quá trình gây nhiễm. HDAg-S được sản xuất trong các giai đoạn đầu của nhiễm HDV, xâm nhập vào nhân tế bào gan và hỗ trợ sự nhân lên của virus. Trái lại, HDAg-L được sản xuất trong các giai đoạn cuối của nhiễm HDV, đóng vai trò như một chất ức chế sự tái bản của virus và cần thiết cho sự lắp ráp các hạt virus.

Như vậy, sự hình thành HDV RNA nhờ sự tham gia của các enzyme của tế bào vật chủ là quan trọng đối với vòng đời của virus và cùng với các kháng nguyên HDAg,  tham gia điều hòa cân bằng giữa sự nhân lên của virus và sự lắp ráp các hạt virus (virion).

2.Viêm gan D trên thể giới và ở Việt Nam
Khoảng 5% trong số những người mang HBV trên thể giới bị đồng nhiễm với HDV. Tỷ lệ đồng nhiễm HBV HDV có xu hướng giảm theo thời gian, năm 2006, theo Taylor JM [7], trên thế giới có khoảng 20 triệu người nhiễm HDV. Năm 2010, trong số 350 triệu người mang HBV trên toàn thế giới có hơn 18 triệu người nhiễm HDV. HDV hiếm gặp ở các nước phát triển và nguyên nhân là chủ yếu là do sử dụng thuốc tiêm tĩnh mạch. Tuy nhiên, HDV gặp phổ biến hơn ở khu vực Địa Trung Hải, tiểu vùng Sahara châu Phi, Trung Đông và phần phía bắc của Nam Mỹ.

Việt Nam là một trong những nước có tỷ lệ đồng nhiễm HDV HBV vào loại trung bình. Tỷ lệ này thay đổi theo vùng miền và có xu hướng tăng ở những người sử dụng thuốc tiêm.

3. Sự truyền bệnh
Vì sự sống và hoạt động của HDV phụ thuộc vào sự có mặt của HBV nên đường lây truyền bệnh của virus viêm gan D cũng tương tự như đường lây truyền của HBV, nghĩa là truyền theo đường máu. Cách tránh lây truyền HDV chủ yếu là hạn chế phơi nhiễm theo đường máu với những người có nguy cơ nhiễm viêm gan B cao, đặc biệt là những người tiêm chích ma túy và những người nhận yếu tố đông máu cô đặc.

4. Chẩn đoán
4.1. Triệu chứng.
Không thể phân biệt về triệu chứng lâm sàng của viêm gan D với các viêm gan virus khác. Có đến 90% bệnh nhân viêm gan D không có triệu chứng.

Thời kỳ ủ bệnh của HDV là 21-45 ngày, nhưng có thể ngắn hơn trong trường hợp bội nhiễm từ HBV.

Các dấu hiệu và triệu chứng thời kỳ ủ bệnh của viêm gan D có thể gồm:

• Vàng da
• Nước tiểu sẫm
• Đau bụng
• Buồn nôn hoặc nôn
• Lẫn lộn, bầm tím hoặc chảy máu (hiếm)
• Ngứa

Các dấu hiệu và triệu chứng khi bùng phát bệnh bệnh của viêm gan D có thể gồm:

• Vàng da
• Sốt
• Đau bụng, thường là ở góc phải thượng vị
• Nước tiểu đậm màu
• Bệnh não (hiếm gặp)

Cần chẩn đoán phân biệt viêm gan D với các tình trạng sau:

• Ngộ độc Acetaminophen
• Viêm gan do thuốc
• Gan nhiễm mỡ khi mang thai
• Hội chứng HELLP (Tan huyết, tăng men gan và tiểu cầu thấp) trong ngộ độc thai nghén
• Tổn thương gan do thiếu máu cục bộ
• Ngộ độc nấm
• Chít hẹp ống mật
• Tắc nghẽn đường mật
• Bilirubin liên hợp máu tăng
• Nhiễm độc gan do Isoniazid

Cần chẩn đoán phân biệt viêm gan D với các bệnh gan sau:

• Viêm gan do alcohol
• Viêm gan tự miễn
• Viêm đường mật
• Viêm túi mật
• Viêm gan A
• Viêm gan B
• Viêm gan C
• Viêm gan E
• Áp xe gan

4.2. Các xét nghiệm
Các xét nghiệm huyết thanh sau đây có thể sử dụng để chẩn đoán đồng nhiễm HDV và HBV:

• Kết quả dương tính với kháng nguyên HDVAg là khoảng 20%
• Kết quả dương tính với HDV-RNA là khoảng 90% các trường hợp nhiễm HDV: phản ứng chuỗi polymerase sao chép ngược RT-PCR (reverse transcriptase polymerase chain reaction) hiện là xét nghiệm nhạy nhất để phát hiện HDV trong máu.
• Kháng thể Anti-HDV immunoglobulin M (IgM) thường dương tính ở giai đoạn cấp và sau đó dương tính với anti-HDV immunoglobulin G (IgG) ở giai đoạn nhiễm HDV mạn; sự phát hiện các kháng thể chống các kháng nguyên A của HDV hầu như chỉ liên quan đến nhiễm HDV mạn.
• Kháng thể lõi của HBV (Anti-HBc IgM) thường dương tính, trừ trường hợp bội nhiễm, trong đó Anti-HBc IgM vắng mặt.
• Các men gan alanine aminotransferase (ALT) và mức aspartate aminotransferase (AST) có thể lớn hơn 500 IU/ L.
• Đối với các dấu ấn chức năng tổng hợp của gan, một tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế INR (international normalized rate) > 1,5 hoặc một thời gian prothrombin PT (prothrobin time) > 17 giây có thể là bằng chứng đầu tiên của suy gan tối cấp.
• Kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B (HBsAg) cần thiết cho sự nhân lên của HDV nhưng cũng có thể bị kìm hãm đến mức độ không thể phát hiện được khi sự nhân bản HDV hoạt động.

5. Điều trị HDV
Pegylated interferon alpha có hiệu quả trong việc làm giảm tải lượng virus và các tác động của bệnh này trong thời gian thuốc được sử dụng và tác dụng dừng lại khi thuốc không được sử dụng (Abbas Z, 2011 [1]). Tuy nhiên, hiệu quả của điều trị pegylated interferon thường không vượt quá 20% (Pascarella S, 2011 [5]).

Myrcludex B, một thuốc có tác dụng ức chế sự xâm nhập virus vào tế bào gan, hiện đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng.

6. Phòng ngừa nhiễm HDV
Hiện chưa có vaccin đặc hiệu cho HDV. Tuy nhiên, vaccin chủng ngừa viêm gan B cũng có tác dụng bảo vệ chống lại virus viêm gan D bởi vì HDV phải phụ thuộc vào sự có mặt của virus viêm gan B để sao chép và nhân lên.

KẾT LUẬN

• HDV là một loại virus có bộ gen là một sợi đơn RNA vòng gồm 1679 nucleotide, sự tồn tại của nó dựa vào lớp vỏ HBVAg của virus viêm gan B (HBV).
• Trong số 350 triệu người mang HBV, số lượng người bị đồng nhiễm HDV là khoảng 18 triệu người.
• Đường lây truyền của HDV cũng tương tự như HBV, nghĩa là truyền theo đường máu.
• Triệu chứng nhiễm HDV thường không có hoặc không điển hình. Việc chẩn đoán cần dự vào các xét nghiệm HDAg, HDV RNA, HDVAb-IgM, HDVAb-IgG và HBcAb-IgM.
• Nhiễm HDV có thể điều trị bằng Pegylated interferon alpha với hiệu quả < 20%.
• Hiện chưa có vaccin đặc hiệu cho HDV, vaccin ngừa HBV cũng có tác dụng chống lại HDV.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• Abbas Z, Khan MA, Salih, M, Jafri W. Abbas, Zaigham, ed. Interferon alpha for chronic hepatitis D. Cochrane Database Syst Rev 2011; (12): CD006002.
• Fattovich G, Giustina G, Christensen E, et al. Inflience of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. Gut 2000 Mar; 46 (3): 420-426.
• Fauquet CM, Mayo MA, Maniloff J, Desselberger U, Ball LA. Deltavirus. Eight Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses 2005; London: 735-738.
• Greco-Stewart VS, Schissel E, Pelchat M. The hepatitis delta virus RNA genome interacts with the human RNA polymerases I and III. Virology 2009; 386 (1): 12-15. 
• Pascarella S, Negro F, Negro. Hepatitis D virus: an update. Liver Int 2011 Jan; 31 (1): 7-21.
• Saldanha JA, Thomas HC, Monjardino JP, Thomas M. Cloning and sequencing of RNA of hepatitis delta virus isolated from human serum. J Gen  Virol 1990 July; 71 (7): 1603-1606. 
• Taylor JM. Hepatitis delta virus. Virology 2006 Jan; 344 (1): 71-76.