Mặc dù bệnh được mô tả năm 1817 nhưng đến nay nguyên nhân của bệnh Parkinson chưa được biết rõ, nó được cho là liên quan đến cả yếu tố di truyền và môi trường.
Vai trò yếu tố môi trường trong bệnh Parkinson
Các tác nhân nhiễm khuẩn: Cho đến nay chưa có nghiên cứu nào chứng minh tác nhân nhiễm khuẩn hoặc nhiễm virus có thể gây bệnh Parkinson.
Vai trò của chấn thương: chưa có cơ sở rõ ràng để nói rằng chấn thương sọ não có thể gây ra bệnh parkinson. Tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy tiền sử chấn thương sọ não làm tăng nguy cơ mắc bệnh parkinson hơn nhóm khác.
Các tác nhân nhiễm độc: Người ta nói đến vai trò của 1-methyl-4 phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MTTP: thành phần hóa chất trong thuốc diệt cỏ dại) trong bệnh Parkinson, quá trình tiếp xúc với MPTP cần phải có thời gian mới xuất hiện triệu chứng. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy tỷ lệ hiện mắc bệnh parkinson tăng cao ở các trung tâm công nghiệp lớn (sử dụng nhiều hóa chất) và các vùng nông thôn có sử dụng nhiều thuốc trừ sâu, diệt côn trùng có hóa chất MPTP hoặc hóa chất có cấu trúc giống MPTP.

Nguyên nhân gây ra bệnh parkingson đến từ nhiều phía
Yếu tố di truyền:
Yếu tố di truyền đóng vai trò rất quan trọng trong bệnh parkinson. Tác giả Burn (năm 1992) đã thấy số cặp sinh đôi cùng trứng (giống nhau 100% về yếu tố di truyền) cùng mắc bệnh Parkinson chiếm đến 45% trong khi các cặp sinh đôi khác trứng (giống nhu 50 % về các yếu tố di truyền) chỉ chiếm 29%. Năm 1997, Leroy đã phân lập được một gen nằm trên nhiễm sắc thể số bốn, người mang gen nà biểu hiện lâm sàng giống bệnh Parkinson . Có một số nghiên cứu tìm thấy đột biến gen Parkins ở nhiễm sắc thể số 6 và biểu hiện lâm sàng giống bệnh Parkinson. Do vậy yếu tố di truyền có thể tham gia cơ chế bệnh sinh parkinson .
Cho đến nay, mối quan tâm nhiều nhất tập trung vào các đột biến trong các gen SNCA, LRRK2, PRKN, PINK1 và GBA trong bệnh parkinson. Các đặc điểm chung của tất cả các đột biến là tuổi khởi phát bệnh sớm hơn, các dấu hiệu vận động tiến triển nhanh hơn và sự suy giảm nhận thức tiến triển nhanh hơn.
Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh của pa đến nay còn tiếp tục được nhiên cứu, nhưng gần đây nhiều nghiên cứu đã cho thấy hiện tượng chết các neuron thuộc hệ tiết dopamine có vai trò quan trọng trong cơ chế gây ra bệnh Parkinson. Trong bênh parkinson sự giảm số lượng tế bào sắc tố ở phần đặc của liềm đen dẫn đến giảm sản xuất dopamine
Dopamine có chức năng vừa là hormone vừa là chất dẫn truyền thần kinh và đóng vai trò quan trọng trong não và cơ thể. Ở bệnh Parkinson, do lượng dopamine giảm gây mất cân bằng sự hưng phấn và ức chế trong hệ thống nhân xám, làm giảm hoạt hoá vỏ não, gây rối loạn vận động
Điều hòa hoạt động bình thường của hệ thống nhân xám cần đến cả Dopamin và Acetylcholine (Dopamine ức chế hoạt tính còn acetylcholin thì kích thích hoạt tính của nhân xám, vai trò của hai chất này trong hoạt động nhân xám bình thường là cân bằng nhau). Do vậy, sự giảm nồng độ dopamine trong não trong khi nồng độ Acetylcholine (ACh) trong não bình thường, mặt khác acetylcholin là một chất dẫn truyền kiểu kích thích sẽ gây nên các triệu chứng căng cứng trong bệnh Parkinson.
Ngoài dopamine, trong bệnh Parkinson còn có thể thấy rối loạn của nhiều chất dẫn truyền thần kinh khác: serotonin, cholecystokinin, chất P, enkephalin,…