Bệnh thận giai đoạn cuối (End-stage renal disease: ESRD), còn gọi là bệnh thận mạn (chronic kidney disease: CKD) giai đoạn 5, là trạng thái mất vĩnh viễn chức năng thận khi độ lọc cầu thận (glomerular filtration rate: GFR) được tính toán <15 mL/phút/1,73 m² diện tích cơ thể.

Trên thế giới, số bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối được đánh giá cuối năm 2012 là khoảng 3.010.000 người và đang tăng với tốc độ khoảng 7% mỗi năm do số người già và tỷ lệ các bệnh mạn tính, đặc biệt là các bệnh đái tháo đường và tăng huyết áp tăng. Trong đó, số bệnh nhân đang phải sống nhờ chạy thận nhân tạo (haemodialysis) hoặc thẩm phân phúc mạc (peritoneal dialysis) là khoảng 2.358.000 người và số bệnh nhân đang sống nhờ ghép thận là khoảng 652.000 người.

Trong nhiều năm qua, creatinine huyết thanh thường được sử dụng để đánh giá chức năng thận trong chẩn đoán và quản lý bệnh suy thận mạn. Tuy nhiên, xét nghiệm creatinine bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như khối lượng cơ, chế độ ăn, tuổi, giới, chủng tộc, …, nên có thể không chính xác trong suy thận giai đoạn sớm, đặc biệt ở bệnh nhân có khối lượng cơ thấp. 

Hiện nay, cystatin C là một protein ức chế protease ít bị ảnh hưởng bởi khối lượng cơ, chế độ ăn, giới, chủng tộc, không được bài tiết ở ống thận, …, nên cũng đang được sử dụng như một dấu ấn sinh học của chức năng thận và có một số lợi thế hơn creatinine.

Việc sử dụng kết hợp cystatin C và creatinine trong việc đánh giá độ lọc cầu thận (GFR) có thể làm tăng khả năng phát hiện sớm rối loạn chức năng thận, theo dõi tiến trình bệnh, đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh thận mạn tính.

Một siêu họ (superfamily) của cystatin gồm các protein chứa nhiều chuỗi giống cystatin, trong đó một số có hoạt tính ức chế ​​ protease và một số khác không có hoạt tính này. Ba họ chất ức chế protease trong siêu họ này là cystatin type 1, cystatin type 2 và kininogen. Gen CST3 là một thành viên của họ gen cystatin, khu trú trên nhiễm sắc thể thứ 20, mã hóa cho cystatin C là các protein ức chế protease ngoại bào có số lượng lớn nhất trong số các cysteine protease. 

Cystatin C là một proten kiềm, gồm 120 gốc acid amin, không glycosyl hóa, có điểm đẳng điện ở pH 9,3, được tìm thấy ở hầu như tất cả các mô và dịch cơ thể. Cấu trúc của cystatin C gồm một chuỗi xoắn alpha ngắn và một chuỗi xoắn alpha dài nằm trên một bản beta chứa năm sợi lớn đối song song (xin xem hình 1)

Hình 1. Cấu trúc phân tử cystatin C: chuỗi xoắn alpha ngắn chuỗi xoắn alpha dài (màu xanh) và 5 sợi beta đối song song (màu đỏ).

Cystatin C là một protein ức chế các proteinase của lysosome và là một trong các chất ức chế ngoại bào quan trọng nhất trong số các cystein protease, có tác dụng ức chế sự thủy phân các protein ngoại bào. Cysteatin C được sản xuất với mức độ hằng định bới các tế bào có nhân và được giai phóng vào máu với thời gian bán hủy là 2 giờ. Nồng độ của cystatin C phụ thuộc vào độ lọc cầu thận GFR.

2. Chỉ định: xét nghiệm cystatin C được chỉ định trong các trường hợp:

- Cystatin C có thể được chỉ định khi một người nghi bị các bệnh có thể ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc khi bác sĩ chưa hài lòng với kết quả creatinine, để phát hiện các rối loạn chức năng thận sớm, theo dõi suy thận theo thời gian, hoặc đáp ứng điều trị suy thận cấp, mạn tính.

- Cystatin C cũng được chỉ định kết hợp với creatinin huyết thanh và độ lọc cầu thận (GFR) để phát hiện sớm biến chứng thận do rối loạn chức năng tim mạch, suy tim và nguy cơ tử vong. 

- Cystatin C còn được chỉ định để phát hiện sớm biến chứng thận ở bệnh nhân đái tháo đường type 1 hoặc type 2.

- Bệnh nhân bị ghi ngờ có rối loạn chức năng hệ thần kinh như bệnh Alzheimer hoặc sa sút trí tuệ não mạch.

- Nghi ngờ bệnh nhân bị vữa xơ động mạch và các tổn thương phình mạch của động mạch chủ.

- Không chỉ định cystatin C hoặc creatinine để đánh giá chức năng thận khi có rối loạn chức năng tuyến giáp vì mức độ cystatin C tăng trong cường giáp và giảm trong suy giáp. Vì vậy, chỉ sử dụng cystatin C sau khi đã điều trị cho chức năng tuyến giáp trở lại mức độ bình thường.

- Không chỉ định cystatin C hoặc creatinine để đánh giá chức năng thận trong quá trình chạy thận nhân tạo vì khối lượng phân tử của cystatin C (13 kDa) và creatinine (0,113 kDa) là quá nhỏ sơ với đường kính lỗ màng lọc thận nhân tạo, sẽ bị lọc ra ngoài khi lọc máu. Trong trường hợp này cần định lượng beta-trace protein (BTP) huyết thanh (khối lượng phân tử 23-25 kDa), để thay thế.

- Không chỉ định cystatin C để đánh giá chức năng thận ở các bệnh nhân ghép tạng đang sử dụng các corticosteroid vì các thuốc này làm tăng mức độ cystatin C, trường hợp này cũng cần sử dụng beta-trace protein (BTP) để thay thế.

Bình thường, mức độ cystatin C huyết thanh ở trẻ sinh cao, giảm dần cho đến 1 tuổi rồi tương đối ổn định ở tuổi trưởng thành, sau đó tăng trở lại khi ngoài 50 tuổi. 

Mức độ cystatin C trong huyết thanh ở người khỏe mạnh lứa tuổi trưởng thành là 0,52 - 0,98 mg/ L, ở phụ nữ là 0,52-0,90 mg / L và ở nam giới là 0,56-0,98 mg/ L, ở người dưới 50 tuổi là 0,53- 0,92 mg/ L và ở người trên 50 tuổi là 0,58-1,02 mg/ L (Finney H, 2000 [3]). 

Khác với creatinin, cystatin C được tái hấp thu sau khi được lọc qua cầu thận nhưng lại được chuyển hóa hết thành các acid amin ở ống thận nên nó không có trong nước tiểu người bình thường. 

Độ lọc cầu thận được đánh giá (Estimated Glomerular Filtration Rate: eGFR): Bệnh thận mạn giai đoạn cuối được xác định khi có sự giảm dai dẳng trên 3 tháng của GFR (GFR <60 mL/phút/1,73 m² và/ hoặc có albumin niệu (>30 mg/g creatinine nước tiểu) bất kể GFR thế nào (Bảng 1).

Bảng 1. Bảng đánh giá tiên lượng bệnh thận mạn bằng GFR và Albumin niệu (KDIGO CKD Work Group, 2013 [5]).

*mg albumin/ g hoặc mmol creatinine niệu.

Độ lọc cầu thận (GFR) là một dấu ấn tốt để đánh giá chức năng của  thận nhưng ít được sử dụng vì cách đo phức tạp, đắt tiền, tốn thời gian và đôi khi gây tác dụng phụ. Còn creatinine huyết thanh thường được sử dụng để đánh giá chức năng thận nhưng ít chính xác khi mới suy thận, khối lượng cơ của cơ thể thấp và bị phụ thuộc vào lượng protein chế độ ăn. 

Trong khi đó, cystatin C là một protein có khối lượng phân tử thấp (13,3 kDa), được tách khỏi máu nhờ sự lọc của cầu thận. Mức độ cystatin C ít bị ảnh hưởng bởi tuổi, giới, khối lượng cơ của cơ thể và vào lượng protein của chế độ ăn. Nếu chức năng thận và độ lọc cầu thận giảm, mức độ cystatin C trong máu sẽ tăng. Vì vậy, mức độ cystatin C là một xét nghiệm chính xác hơn cho chức năng thận so với mức độ creatinine huyết thanh.

Bảng 2. Mức độ và sự tương quan giữa creatinine và Cystatine C huyết thanh ở bệnh nhân tổn thương thận cấp và ở ngưới bình thường (Murty, 2013 [7])

Nghiên cứu của (Murty, 2013 [7]) cũng cho thấy, 56,2% số bệnh nhân trong nhóm tổn thương thận cấp có mức độ creatinin huyết thanh bình thường trong giai đoạn sớm, trong khi tất cả (100%) các bệnh nhân tổn thương thận cấp đều có mức độ cystatin C tăng ở thời điểm này (Hình ).

Độ lọc cầu thận dựa trên cystatin C giảm phản ánh tình trạng xấu đi của tổn thương thận cấp tốt hơn so với độ lọc cầu thận dựa trên creatinine.

Mức độ cystatin huyết thanh là một dấu ấn sinh học của chức năng thận ở giai đoạn sớm của tổn thương thận cấp tốt hơn so với mức độ creatinine huyết thanh và ít bị ảnh hưởng bởi tuổi, giới, chủng tộc, khối lượng cơ và chế độ ăn uống protein.

Mức độ cystatin C huyết thanh có thể cho phép dự đoán nguy cơ phát triển bệnh thận mạn, do đó có vai trò báo hiệu một rối loạn chức năng thận ở giai đoạn tiền lâm sàng. Mức độ cystatin C huyết thanh còn có thể  là một dấu hiệu của chức năng thận giúp điều chỉnh liều lượng thuốc.

Hình 3. Mức độ Cystatin C ở các giai đoạn của bệnh thận mạn (Dsa J, 2017 [2]). *P<0,01.

Nghiên cứu của Dsa J và cộng sự, 2017 [2] đã chỉ ra rằng cả mức độ creatinine và cystatin C huyết thanh tăng một cách rõ rệt ở các mức độ suy thận mạn (P<0,001) Ở các đối tượng suy thận mạn có eGFR ≥ 60 mL/phút/1,73 m2, khi giá trị trung vị (median) của creatinine huyết thanh (1,01 mg/dL) vẫn còn nằm trong giới hạn bình thường thì giá trị trung vị của cystatine huyết thanh (1,34 ng/mL) đã tăng quá giới hạn tham chiếu trên (1,09 ng/mL), mặc dù vẫn có sự tương quan dương giữa mức độ creatinine và cystatin C huyết thanh và có sự tương quan nghịch giữa creatinin và cystatin C với eGFR. Như vậy, cystatin C rất có ích trong việc phát hiện những người bị suy thận mạn có eGFR giảm nhẹ so với creatinine và có thể sử dụng để sàng lọc các bệnh nhân đái tháo đường kém kiểm soát hoặc bệnh nhân tăng huyết áp có mức độ creatinine tăng không rõ ràng (Bảng 3).

     Bảng 3. Sự thay đổi mức độ creatinine, cystatin C và eGFR ở các mức độ suy thận khác nhau (Dsa J, 2017 [2].

         Ghi chú:  ***P<0,001.

Cystatin C huyết thanh cũng có thể sử dụng để đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn. Trong một nghiên cứu kéo dài 7 năm trên các bệnh nhân suy thận có nguy cơ đột quỵ, Peralta CA và cộng sự, 2011 [8] thấy rằng sự kết hợp 3 dấu ấn cystatin C, creatinin và tỷ lệ albumin/creatinin có giá trị xác định nguy cơ bệnh thận mạn cao hơn chỉ sử dụng một dấu ấn một mình (Bảng 4).

Bảng 4. Sự kết hợp các dấu ấn sinh học trong đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân suy thận mạn (eGFR<60 mL/phút/1,73 m²) (Peralta CA, 2011 [8]).

4.2. Cystatin C huyết thanh được sử dụng để đánh giá bệnh tim mạch và nguy cơ tử vong

Rối loạn chức năng thận có thể làm tăng nguy cơ tử vong và bệnh tim mạch. Một số nghiên cứu cho thấy mức độ tăng của cystatin C có liên quan đến nguy cơ tử vong, đến một số loại bệnh tim mạch như nhồi máu cơ tim, đột quỵ, suy tim, bệnh động mạch ngoại biên, hội chứng chuyển hóa và sự lão hóa. Một số nghiên cứu cũng cho thấy việc sử dụng mức lọc cầu thận bằng cystatin C (eGFRcys) để đánh giá chức năng thận trong trong các bệnh này tốt hơn so với creatinine huyết thanh hoặc mức lọc cầu thận bằng creatinine nội sinh (eGFRcr). 

Zang Z và cộng sự, 2017 [10] trong một nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ cystatin C có thể phản ánh mức độ nặng của tổn thương cơ tim ở những bệnh nhân có hội chứng mạch vành (acute coronary syndrome: ACS).

Bảng 5. So sánh mức độ creatinine, cystatinC và eGFR ở các mức độ tổn thương mạch vành khác nhau (Zang Z, 2017 [10]).

Kervella D và cộng sự, 2017 [6], trong một nghiên cứu trên 66 bệnh nhân suy tim mạn có khả năng dẫn đến suy thận mạn, với độ lọc cầu thận đo bằng độ thanh thải inulin (mGFR), độ lọc cầu thận được đánh giá bằng creatinine (eGFRcr), bằng cystatin C (eGFRcys) và bằng creatinine và cystatin C huyết thanh (eGFRcr-cys), đã thấy rằng mức độ eGFR đánh giá bằng creatinine (eGFRcr) ở các bệnh nhân suy tim cao hơn (41) do mất khối lượng cơ so với eGFR được đánh giá bằng cystein C (30) hoặc bằng creatinine và cystein C (34). Như vậy, trong trường hợp này, eGFR được đánh giá bằng cystein C có giá trị gần với GFR “thật” được đo bằng inulin (mGFR), điều này có nghĩa là  (eGFRcys) tốt hơn việc đánh giá bằng creatinine (eGFRcr) (Bảng 6).

Bảng 6. Giá trị của cystatin C, creatinine huyết thanh, độ lọc cầu thận GFR được đánh giá bằng inulin, creatinine, cystatin C hoặc bằng sự kết hợp creatinine và cystatin C ở bệnh nhân suy thận mạn do suy tim (Kervella D, 2017 [6]).

4.3. Cystatin C huyết thanh được sử dụng để phát hiện sớm biến chứng thận trong đái tháo đường type 1 và 2

Cystatin C là một dấu ấn sinh học quan trọng trong phát hiện sớm rối loạn chức năng thận trong cả đái tháo đường type 1 và 2.

Đối với đái tháo đường type 1:  Domingueti CP và cộng sự, 2016 [1] nghiên cứu trên 140 bệnh nhân đái tháo đường type 1, đã thấy rằng mặc dù độ lọc cầu thận được đánh giá dựa trên creatinine hoặc /và cystatin C huyết thanh đều cho phép phân biệt mức độ tổn thương thận ở các mức độ khác nhau theo albumin niệu, nhưng phương trình dựa trên cystatin C là chính xác nhất để phát hiện tổn thương thận (có macroalbumin niệu) và có thể được sử dụng thường quy để phát hiện sớm bệnh thận mạn ở bệnh nhân đái tháo đường type 1 (Bảng 7).

Bảng 7. Sự thay đổi một số thông số sinh học về chức năng thận và độ lọc cầu thận ở các mức độ tổn thương thận ở những bệnh nhân đái tháo đường type 1 (Domingueti CP, 2016 [1]).

Đối với đái tháo đường type 2: Theo Jeon IK và cộng sự (2011) [4], cystatin C có giá trị trong phát hiện biến chứng thận sớm do đái tháo đường, ngay cả trước khi có xuất hiện microalbumin niệu, điều này cho phép theo dõi cystatin C theo thời gian để quản lý bệnh thận do đái tháo đường (Bảng 8).

Bảng 8. Sự thay đổi một số thông số sinh học về chức năng thận và độ lọc cầu thận ở các mức độ tổn thương thận ở những bệnh nhân đái tháo đường type 2 (Jeon IK, 2011 [4]).

Jeon IK, 2011 [4] cũng thấy có sự khác biệt về các thông số Hóa sinh của chức năng thận: không có sự khác nhau có ý nghĩa về glucose huyết thanh lúc đói và HbA1C nhưng cystatin C và creatinine huyết thanh tăng, còn độ lọc cầu thận giảm rất rõ rệt giữa nhóm có độ lọc cầu thận ≥ 60 và nhóm có độ lọc cầu thận ≤ 60 mL/ phút/ 1,73 m² (Bảng 9).

Bảng 9. Sự thay đổi một số thông số Hóa sinh về chức năng thận khi chưa có tổn thương thận ở những bệnh nhân đái tháo đường type 2 (Jeon IK, 2011 [4]).

Cystatin C cũng là một yếu tố dự đoán quan trọng của bệnh tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường. Các nghiên cứu gần đây cũng xác định có sự liên quan giữa cystatin C và đái tháo đường type 2, đặc biệt là ở các bệnh nhân béo phì.

Wang R và cộng sự, 2017 [9] thấy rằng mức độ cystatin C huyết thanh trong bệnh Alzheimer (AD) và sa sút trí tuệ não mạch (VaD) tăng một cách rất rõ rệt (P<0,001), còn mức độ HDL-C giảm một cách có ý nghĩa trong bệnh Alzheimer (P<0,05) và giảm một cách rất rõ rệt trong sa sút trí tuệ não mạch (P<0,001); trong khi đó, mức độ creatinine không thay đổi trong hai bệnh lý này (Bảng 10). 

Bảng 10. So sánh cystatin C, creatinine, HDL-C, Nitơ Ure máu (BUN) và acid uric ở bệnh nhân Alzheimer (AD), sa sút trí tuệ não mạch (VaD) và người đối chứng bình thường (Wang R, 2017 [9]).

NS=no significant: không có sự khác biệt có ý nghĩa.

Như vậy, sự kết hợp của cystatin C và HDL-C có thể giúp chẩn đoán phân biệt những bệnh nhân bị bệnh Alzheimer và sa sút trí tuệ não mạch với người bình thường.

Mức độ cystatin C huyết thanh giảm trong vữa xơ động mạch và các tổn thương phình mạch của động mạch chủ. Sự phá vỡ các phần của thành mạch trong các bệnh này được cho là kết quả của sự mất cân bằng giữa proteinases: các cysteine metalloproteinase của chất nền (matrix) tăng và chất ức chế của chúng như cystatin C giảm. 

Ngoài ra, mức độ cystatin C huyết thanh tăng phụ thuộc tuổi ở các bệnh nhân cao tuổi bị ung thư phổi thể hiện sự suy giảm chức năng thận, điều này liên quan trực tiếp với những biến chứng do sử dụng thuốc trong điều trị ung thư.

Kết luận

1. Cystatin C huyết thanh là một dấu ấn sinh học bổ sung cho creatinine và độ lọc cầu thận (GFR) để đánh giá chức năng thận.

2. Cystatin C được tổng hợp bởi tất cả các tế bào có nhân, nên ít bị ảnh hưởng bởi  khối lượng cơ, chế độ ăn, tuổi, giới và chủng tộc so với creatinine có nguồn gốc từ cơ.

3. Cystatin C huyết thanh có thể được chỉ định khi nghi ngờ bệnh nhân bị suy thận cấp hoặc mạn, biến chứng thận của bệnh tim mạch, đái tháo đường type 1 và 2, rối loạn chức năng thần kinh và theo dõi tiến trình bệnh, đáp ứng điều trị và tiện lượng bệnh thận mạn tính.

4. Cystatin C huyết thanh có thể được sử dụng để để đánh giá chức năng thận trong suy thận cấp hoặc mạn, phát hiện sớm biến chứng thận của bệnh tim mạch, đái tháo đường type 1 và 2, rối loạn chức năng thần kinh, để theo dõi tiến trình bệnh, đáp ứng điều trị và tiên lượng bệnh thận mạn tính.

5. Để đánh giá chính xác chức năng thận, ngoài mức độ creatinine, cystatin C huyết thanh, cần sử dụng độ lọc cầu thận được tính từ creatinine (eGFRcr), từ cystatin C (eGFRcys) hoặc từ cả sự kết hợp creatinine và cystatin C (eGFRcr-cys), điều chỉnh theo tuổi, giới, chủng tộc và diện tích cơ thể tính theo chiều cao và cân nặng.

Tài liệu tham khảo

1. Domingueti CP, Foscolo RB, Simoes e Silva AC, et al. Evaluation of creatinine-based and cystatin C-based equations for estimation of glomerular filtration rate in type 1 diabetic patients. Arch Endocrinol Metab 2016 Feb; 60(2): 108-116.
2. Dsa J, Shetty S, Bhandary RR, Rao AV. Association Between Serum Cystatin C and Creatinine in Chronic Kidney Disease Subjects Attending a Tertiary Health Care Centre. J Clin Diagn Res 2017 Apr; 11(4): BC09-BC12.
3. Finney H, Newman DJ, Price CP. Adult reference ranges for serum cystatin C, creatinine and predicted creatinine clearance. Ann Clin Biochem 2000; 37(1): 49-59.
4. Jeon IK, Kim MR, Huh JE, et al. Cystatin C as an earrly biomarker of nephropathy in patients with type 2 diabetes. J Korean Med Sci 2011; 26: 258-263.
5. KDIGO CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1-150.
6. Kervella D, Lemoine S, Sens F, et al. Cystatin C versus Creatinine for GFR estimation in CKD due to Heart Failure. Am J Kidney Dis 2017; 69(2): 320-323.
7. Murty MSN, Sharma UK, Pandey VB, and Kankare SB. Serum cystatin C as a marker of renal function in detection of early acute kidney injury. Indian J Nephrol 2013 May-Jun; 23(3): 180-183.
8. Peralta CA, Shlipak MG, Judd S, et al.  Detection of Chronic Kidney Disease With Creatinine, Cystatin C, and Urine Albumin-to-Creatinine Ratio and Association With Progression to End-Stage Renal Disease and Mortality. JAMA 2011 Apr; 305(15): 1545-1552.
9. Wang R, Chen Z, Fu Y, et al. Plasma cystatin c and high-density Lipoprotein are important biomarkers of Alzheimer’s disease and vascular dementia: a cross-sectional study. Front Aging Neurosci 2017; 9 (26): 1-10.
10. Zhang J, Wu X, Gao P, and Yan P. Correlations of serum cystatin C and glomerular filtration rate with vascular lesions and severity in acute coronary syndrome. BMC Cardiovasc Disord 2017; 17: 47-55.