Everolimus

Everolimus được chỉ định trong ba nhóm bệnh lý chính:

Nhóm điều trị ung thư:

• Phối hợp với exemestan để điều trị ung thư vú tiến triển ở phụ nữ đã mãn kinh, có thụ thể nội tiết dương tính và HER-2 âm tính, sau khi thất bại điều trị với letrozol hoặc anastrozol.
• U thần kinh nội tiết nguồn gốc tụy, biệt hóa tốt hoặc trung bình, không phẫu thuật được, tiến triển tại chỗ hoặc di căn.
• U thần kinh nội tiết không chức năng nguồn gốc dạ dày - ruột hoặc phổi, tiến triển, không phẫu thuật được, biệt hóa tốt.
• Ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển ở người lớn, sau khi thất bại điều trị với sunitinib hoặc sorafenib.

Nhóm liên quan đến u xơ cứng củ (Tuberous Sclerosis Complex - TSC):

• Người lớn bị u cơ mỡ mạch thận liên quan đến u xơ cứng củ, chưa cần can thiệp phẫu thuật ngay.
• Người lớn và trẻ em trên 1 tuổi có u sao bào khổng lồ dưới màng nội tủy (SEGA) liên quan đến TSC, cần điều trị nhưng không thể phẫu thuật triệt căn.
• Điều trị bổ sung cho người lớn và trẻ em trên 2 tuổi có cơn động kinh khởi phát từng phần liên quan đến u xơ cứng củ.

Nhóm dự phòng thải ghép tạng:

• Phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương và corticoid để dự phòng thải ghép ở bệnh nhân ghép thận hoặc ghép tim có nguy cơ miễn dịch từ thấp đến trung bình.
• Phối hợp với tacrolimus và corticoid để dự phòng thải ghép ở bệnh nhân ghép gan trưởng thành.

Cách dùng

• Với viên nén thông thường: nuốt nguyên viên với một cốc nước lọc, không nghiền hoặc bẻ viên. Nên uống Everolimus vào một thời điểm cố định mỗi ngày, có thể dùng cùng hoặc không cùng bữa ăn nhưng cần giữ nguyên cách dùng đó trong suốt quá trình điều trị.
• Khi dùng để dự phòng thải ghép, Everolimus được uống 2 lần mỗi ngày, cách nhau khoảng 12 giờ, cùng thời điểm với liều tacrolimus hoặc ciclosporin.
• Với viên nén phân tán (dạng pha hỗn dịch), người chuẩn bị thuốc nên đeo găng tay để tránh tiếp xúc trực tiếp. Viên thuốc được phân tán trong khoảng 25 ml nước lọc, chờ khoảng 3 phút cho tan hoàn toàn, khuấy nhẹ và uống hết, sau đó tráng lại cốc bằng nước để đảm bảo dùng đủ liều. Không nghiền hay bẻ viên phân tán trước khi hòa tan.

Liều dùng ở người lớn

• Điều trị ung thư (ung thư vú, u thần kinh nội tiết, ung thư biểu mô tế bào thận) và u cơ mỡ mạch thận liên quan TSC: liều khuyến cáo là 10 mg, uống 1 lần mỗi ngày, duy trì đến khi đạt hiệu quả lâm sàng hoặc không dung nạp được do độc tính.
• Dự phòng thải ghép thận, tim: liều khởi đầu 0,75 mg/lần, uống 2 lần/ngày, bắt đầu sớm nhất có thể sau ghép.
• Dự phòng thải ghép gan: liều khởi đầu 1 mg/lần, uống 2 lần/ngày, bắt đầu sau phẫu thuật ghép gan ít nhất 30 ngày.
• Với chỉ định ghép tạng, liều tiếp theo cần điều chỉnh dựa trên nồng độ đáy Everolimus trong máu, mục tiêu thường ở khoảng 3-8 ng/ml.

Liều dùng ở trẻ em (liên quan TSC)

• SEGA liên quan TSC: liều khởi đầu khuyến cáo 4,5 mg/m² diện tích da, uống 1 lần/ngày.
• Cơn động kinh khởi phát từng phần liên quan TSC: liều khởi đầu khuyến cáo 5 mg/m² diện tích da, uống 1 lần/ngày.
• Với hai chỉ định này, liều tiếp theo được điều chỉnh dựa trên nồng độ đáy Everolimus trong máu, mục tiêu 5-15 ng/ml, theo công thức: liều mới = liều hiện tại × (nồng độ đích/nồng độ hiện tại), mỗi lần chỉnh không vượt quá 5 mg.

Chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan

Bệnh nhân suy gan cần giảm liều Everolimus vì nồng độ thuốc trong máu tăng lên đáng kể. Với nhóm điều trị ung thư và TSC: suy gan nhẹ (Child-Pugh A) dùng khoảng 7,5 mg/ngày; suy gan trung bình (Child-Pugh B) dùng 5 mg/ngày; suy gan nặng (Child-Pugh C) chỉ dùng khi lợi ích vượt trội nguy cơ, liều không vượt quá 2,5 mg/ngày.

Quên liều và quá liều

Nếu quên một liều Everolimus, người bệnh nên uống ngay khi nhớ ra, nhưng nếu đã gần đến giờ uống liều kế tiếp thì bỏ qua liều đã quên, không uống gấp đôi liều để bù. Về quá liều, dữ liệu trên người còn hạn chế; các liều đơn lên đến 70 mg đã từng được dùng và được dung nạp ở mức tạm ổn. Khi nghi ngờ quá liều, cần áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ chung và liên hệ ngay với cơ sở y tế gần nhất.

• Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn (dị ứng) với Everolimus.
• Bệnh nhân quá mẫn với các dẫn xuất khác của rapamycin như sirolimus, temsirolimus.
• Bệnh nhân quá mẫn với bất kỳ thành phần tá dược nào có trong viên thuốc.
• Người mắc các rối loạn di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng Everolimus liều cao (do tá dược có chứa lactose).

Dữ liệu về tác dụng không mong muốn (ADR) của Everolimus được ghi nhận chủ yếu từ các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân ung thư và bệnh nhân ghép tạng, và có sự khác biệt nhất định giữa hai nhóm đối tượng này.

Rất thường gặp:

• Nhiễm khuẩn ở các cơ quan khác nhau.
• Thiếu máu; ở bệnh nhân ghép tạng còn có giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
• Chán ăn, tăng đường huyết, tăng cholesterol máu.
• Rối loạn vị giác, đau đầu.
• Viêm mô phổi, chảy máu cam.
• Viêm miệng, tiêu chảy, buồn nôn.
• Nổi ban, ngứa da.
• Mệt mỏi, suy nhược, phù ngoại biên, sụt cân.

Thường gặp:

• Giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm lympho bào.
• Tăng triglycerid máu, hạ phosphat huyết, đái tháo đường mới mắc, hạ kali huyết, mất nước.
• Mất ngủ.
• Xuất huyết, tăng huyết áp.
• Ho, khó thở.
• Nôn, khô miệng, đau bụng, khó tiêu, khó nuốt.
• Đau khớp.
• Protein niệu, suy thận.
• Kinh nguyệt không đều, sốt, viêm niêm mạc.
• Tăng men gan (AST, ALT), tăng creatinin huyết.

Ít gặp:

• Giảm toàn bộ tế bào máu, phản ứng quá mẫn.
• Mất vị giác, suy tim sung huyết, huyết khối tĩnh mạch sâu.
• Ho ra máu, thuyên tắc mạch phổi.
• Tiểu nhiều về ban ngày, suy thận cấp, mất kinh.

Hiếm gặp:

• Bất sản hồng cầu đơn thuần.
• Hội chứng suy hô hấp cấp, phù mạch.
• Chậm lành vết thương.

• Phụ nữ mang thai: chưa có đủ dữ liệu trên người, nhưng các nghiên cứu trên động vật cho thấy Everolimus có độc tính trên phôi và thai. Vì vậy không nên dùng Everolimus cho phụ nữ mang thai, trừ khi lợi ích điều trị được đánh giá vượt trội hơn nguy cơ. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần dùng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và ít nhất 8 tuần sau liều cuối; nam giới có bạn đời trong độ tuổi sinh sản cũng nên áp dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi dùng thuốc và 4 tuần sau liều cuối.
• Phụ nữ cho con bú: chưa rõ Everolimus có được bài tiết vào sữa mẹ ở người, nhưng nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc đi vào sữa. Do đó không nên cho con bú trong khi điều trị và trong khoảng 2 tuần sau liều cuối.
• Người suy gan: cần giảm liều tùy theo mức độ Child-Pugh như đã trình bày ở mục Liều dùng, vì nồng độ Everolimus trong máu tăng đáng kể ở người suy gan.
• Người suy thận: suy thận sau ghép tạng không ảnh hưởng nhiều đến dược động học của Everolimus nên thường không cần chỉnh liều đặc biệt, tuy vậy vẫn cần theo dõi chức năng thận định kỳ vì thuốc có thể gây suy thận mới.
• Người cao tuổi (trên 65 tuổi): nguy cơ gặp tác dụng không mong muốn nặng và tử vong có thể cao hơn 2-3 lần so với người dưới 65 tuổi, cần theo dõi sát trong quá trình điều trị.
• Người có nguy cơ nhiễm trùng: Everolimus có tính ức chế miễn dịch nên làm tăng khả năng nhiễm khuẩn, nấm, virus (bao gồm nguy cơ tái hoạt hepatitis B ở người có tiền sử nhiễm). Cần điều trị dứt điểm các nhiễm trùng đang có trước khi bắt đầu dùng thuốc.
• Tiêm chủng: nên tránh tiêm vắc xin sống trong thời gian dùng Everolimus vì đáp ứng miễn dịch với vắc xin có thể bị suy giảm.
• Người có kế hoạch phẫu thuật: Everolimus có thể làm chậm lành vết thương, nên cần thông báo cho bác sĩ nếu có kế hoạch phẫu thuật trong thời gian điều trị.

Everolimus là cơ chất của CYP3A4 và là cơ chất, đồng thời là chất ức chế trung bình của P-glycoprotein (P-gp). Vì vậy nồng độ Everolimus trong máu bị ảnh hưởng mạnh bởi các thuốc tác động lên hai con đường chuyển hóa và vận chuyển này.

Ngoài ra, khi Everolimus được dùng cùng midazolam (một cơ chất CYP3A4), nồng độ midazolam trong máu có thể tăng nhẹ, tuy nhiên thường không cần chỉnh liều midazolam trong trường hợp này.

Everolimus (biệt dược phổ biến Afinitor, Afinitor Disperz, Certican) nên được bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C, giữ trong bao bì gốc, tránh ánh sáng trực tiếp và tránh ẩm. Không sử dụng thuốc đã quá hạn ghi trên bao bì, và cần để xa tầm tay trẻ em.

Về giá bán, Everolimus là thuốc điều trị đích thuộc nhóm giá thành cao do đặc thù thuốc chuyên khoa ung thư và ghép tạng. Tham khảo tại một số nhà thuốc trực tuyến, thuốc Afinitor 10mg (hộp 3 vỉ x 10 viên) hiện có giá khoảng 40.000.000 - 41.000.000 đồng/hộp; các hàm lượng thấp hơn như Afinitor 2,5 mg và 5 mg thường có giá thấp hơn tương ứng nhưng biến động tùy nhà cung cấp và thời điểm. Do đây là thuốc kê đơn, giá cụ thể có thể thay đổi theo từng đợt nhập hàng và chính sách của từng nhà thuốc, người bệnh nên liên hệ trực tiếp nhà thuốc hoặc bệnh viện để có thông tin giá chính xác nhất tại thời điểm mua.

Everolimus có phải là thuốc hóa trị không?

Everolimus không phải thuốc hóa trị theo nghĩa kinh điển (không phải cytotoxic diệt tế bào trực tiếp như các phác đồ hóa chất truyền thống). Đây là thuốc điều trị đích thuộc nhóm ức chế kinase, tác động lên con đường mTOR để làm chậm sự phát triển và tăng sinh mạch của tế bào ung thư, đồng thời cũng được dùng như thuốc ức chế miễn dịch trong ghép tạng. Cơ chế này khác với hóa trị thông thường nhưng vẫn có thể gây nhiều tác dụng không mong muốn đáng kể, nên vẫn cần theo dõi y tế chặt chẽ trong suốt quá trình dùng thuốc.

Vì sao phải tránh ăn bưởi khi đang dùng Everolimus?

Bưởi và nước ép bưởi có chứa các hợp chất ảnh hưởng đến hoạt động của enzym CYP3A4 và P-glycoprotein - hai con đường chính chuyển hóa và vận chuyển Everolimus trong cơ thể. Khi CYP3A4 bị ức chế, Everolimus không được chuyển hóa kịp thời, dẫn đến nồng độ thuốc trong máu tăng cao ngoài dự kiến, làm tăng nguy cơ gặp các tác dụng phụ nặng. Vì vậy bưởi, nước ép bưởi cùng một số loại quả có cơ chế tương tự như khế, cam Seville đều nên tránh trong suốt thời gian điều trị với Everolimus.

Đang dùng Everolimus có cần xét nghiệm máu thường xuyên không?

Có. Vì Everolimus có thể ảnh hưởng đến nhiều chỉ số sinh hóa và huyết học, bác sĩ thường yêu cầu xét nghiệm công thức máu, đường huyết, mỡ máu (cholesterol, triglycerid) và chức năng gan, thận trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ trong suốt quá trình dùng thuốc. Với các chỉ định liên quan đến u xơ cứng củ và ghép tạng, người bệnh còn cần đo nồng độ Everolimus trong máu để bác sĩ điều chỉnh liều phù hợp, đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ độc tính.

Có thể tự ý ngừng thuốc khi thấy tác dụng phụ không?

Không nên tự ý ngừng thuốc mà không có hướng dẫn của bác sĩ. Nhiều tác dụng phụ của Everolimus như viêm miệng, viêm phổi không do nhiễm trùng, rối loạn chuyển hóa đều có phác đồ xử trí cụ thể theo mức độ nặng, có thể chỉ cần tạm ngưng và giảm liều tạm thời chứ không nhất thiết phải ngừng thuốc hoàn toàn. Việc tự ngừng thuốc đột ngột có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị bệnh lý nền, đặc biệt ở người đang dùng thuốc để chống thải ghép tạng. Khi gặp bất kỳ dấu hiệu bất thường nào, người bệnh nên liên hệ ngay với bác sĩ hoặc dược sĩ để được tư vấn xử trí phù hợp.