Vừa ra đời đã... “ba chìm bảy nổi”

Từ xưa, người ta đã sử dụng dược liệu từ cây liễu làm thuốc hạ sốt, mà sau này đã chiết xuất được aspirin. Thế kỷ 19, cây canh ki na và chất chiết xuất từ nó là Quinin được sử dụng để làm hạ sốt trong bệnh sốt rét.

Khi cây canh ki na dần khan hiếm vào những năm 1880, người ta bắt đầu đi tìm các thuốc thay thế. Khi đó, 2 thuốc hạ sốt đã được tìm ra là acetanilide năm 1886 và phenacetin năm 1887. Năm 1878, Harmon Northrop Morse đầu tiên đã tổng hợp được paracetamol, tuy nhiên, paracetamol đã không được dùng làm thuốc điều trị trong suốt 15 năm sau đó. Năm 1893, paracetamol đã được tìm thấy trong nước tiểu của người uống phenacetin và đã được cô đặc thành một chất kết tinh màu trắng có vị đắng. Năm 1899, paracetamol được khám phá là một chất chuyển hóa của acetanilide, nhưng một lần nữa, khám phá này cũng bị lãng quên vào thời gian đó.

Năm 1946, Viện Nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau (the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài trợ cho Sở Y tế New York để nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau. Bernard Brodie và Julius Axelrod được chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc non-aspirin lại liên quan đến tình trạng gây met-hemoglobin, (tình trạng làm giảm lượng ôxy được mang trong hồng cầu và có thể gây tử vong). Năm 1948, Brodie và Axelrod kết nối việc sử dụng acetanilide với met-hemoglobin và xác định được rằng, tác dụng giảm đau của acetanilide là do paracetamol - chất chuyển hóa của nó gây ra. Họ chủ trương sử dụng paracetamol trong điều trị và từ đó đã không xuất hiện các độc tính như của acetanilide nữa. Sản phẩm paracetamol đầu tiên đã được McNeil Laboratories đưa ra thị trường năm 1955 như một thuốc giảm đau hạ sốt cho trẻ em với tên Tylenol Children’s Elixir. Sau này, paracetamol đã trở thành thuốc giảm đau hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất với rất nhiều tên biệt dược được lưu hành.

Hạ nhiệt, giảm đau...

Cơ chế tác của paracetamol đang còn được tranh cãi, do thực tế là nó cũng có tác dụng ức chế men cyclooxygenase (COX) làm giảm tổng hợp prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên, paracetamol lại không có tác dụng chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của paracetamol đã chỉ ra hai con đường:

Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa arachidonic acid thành prostaglandinH2, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa thành nhiều loại chất trung gian viêm khác. Các thuốc chống viêm kinh điển như NSAIDs tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó dưới dạng ôxy hóa đặc trưng, tyrosine 385 sẽ bị ôxy hóa thành một gốc. Người ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng ôxy hóa của men này từ đó ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm.

Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ cannabinoid nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành AM404, một chất có các hoạt tính riêng biệt; quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thu của cannabinoid nội sinh bởi các neuron. Sự hấp thu này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thương của cơ thể. Hơn nữa, AM404 còn ức chế kênh natri giống như các thuốc tê lidocaine và procaine.

... Gây ngộ độc gan khi quá liều

Với liều điều trị, sau uống khoảng 1 giờ thuốc được hấp thu hoàn toàn. Khi dùng quá liều, thuốc được hấp thu hết sau 4 giờ, ngoại trừ khi bệnh nhân uống đồng thời các thuốc làm chậm quá trình rỗng dạ dày và khi thuốc ở dạng giải phóng chậm thì thời gian hấp thu lâu hơn.

Thuốc được chuyển hóa ở gan với một tốc độ đều đặn. Quá trình chuyển hóa thuốc là căn nguyên dẫn đến ngộ độc. Paracetamol là một trường hợp hiếm hoi về tình trạng nhiễm độc thuốc ở gan (ngược hẳn với hoạt động khử độc bình thường của gan). 90% thuốc được chuyển hóa theo con đường sunphat hóa và glucuronit hóa, phần còn lại được hệ enzym cytochrome P-450 chuyển hóa nốt (hệ này chủ yếu ở gan). Hoạt động chuyển hóa phụ thuộc theo tuổi, tuổi càng nhỏ thì chuyển hóa theo con đường sunphat càng nhiều, đến 12 tuổi thì chuyển hóa paracetamol ở trẻ em giống người lớn. Một chất chuyển hóa do hệ enzym cytochrome P-450 giải phóng là N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) gắn với màng tế bào gan và nếu không bị trung hòa bởi các chất chống ôxy hóa thì sẽ gây tổn thương lớp màng lipid kép của tế bào. Glutathione của gan là chất chống ôxy hóa chủ yếu, chất này gắn và trung hòa NAPQI. Khi quá liều paracetamol thì kho dự trữ glutathione bị cạn kiệt dần và nếu thiếu hụt mất trên 70% số lượng bình thường thì NAPQI không bị trung hòa và sẽ gây tổn thương cho tế bào gan.