Điều trị đích: vai trò của việc phát hiện các đột biến gen nhờ kỹ thuật pyrosequencing | Medlatec

Điều trị đích: vai trò của việc phát hiện các đột biến gen nhờ kỹ thuật pyrosequencing

Ngày 16/06/2014 PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật - Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC

PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật - Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC



Ung thư là một trong các nguyên nhân gây tử vong nhiều nhất, hàng năm cướp đi mạng sống của khoảng 8 triệu người trên thế giới. Điều trị đích (targeted therapy) là phương pháp điều trị mới sử dụng các kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies) hoặc các chất ức chế phân tử nhỏ (small molecule inhibitors) để tác dụng đặc hiệu vào các tế bào ung thư nhưng ít gây hại cho các tế bào của mô bình thường. Các loại thuốc này hiện đang được sử dụng để điều trị nhiều loại ung thư phổ biến như ung thư vú, đại trực tràng, phổi, tụy, thận, não, u lympho (lymphoma), bệnh bạch cầu và đa u tủy. Cơ chế tác dụng và độc tính của phương pháp điều trị đích có khác với hóa trị liệu gây độc tế bào truyền thống.

 

1. Các loại thuốc điều trị đích


Hiện nay nhiều phương pháp điều trị đích đã được sử dụng trong lâm sàng để điều trị ung thư một cách đặc hiệu, đạt hiệu quả cao và giảm tác dụng phụ. Các phương pháp điều trị đích này gồm: trị liệu hormone (hormone therapies), các thuốc ức chế sự truyền tín hiệu (signal transduction inhibitors), kìm hãm gen (gene expression), cảm ứng sự chết theo chương trình (apoptosis inducer), ức chế sự tạo mạch máu (angiogenesis inhibitor), trị liệu miễn dịch (immunotherapies).


Các thuốc điều trị đích ung thư được chia thành hai loại chính là các kháng thể đơn dòng và các chất ức chế phân tử nhỏ. Tên gọi của các thuốc điều trị đích phụ thuộc vào kiểu thuốc và đích tế bào của chúng. Thuốc điều trị đích là các kháng thể đơn dòng thường có đuôi là “-mab” (do bắt nguồn từ chữ kháng thể đơn dòng: “monoclonal antibody”), còn thuốc điều trị đích loại các phân tử nhỏ thường có đuôi là “-ib” (do có bản chất là các chất ức chế protein: protein inhibitor).


Trong số các thuốc điều trị đích loại kháng thể đơn dòng, Rutiximab được Cục Quản lý Thực phẩm và Thuốc Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị đích U lympho Non-Hodgkin tế bào B độ thấp năm 1997, sau đó là Trastuzumab (1998) để điều trị ung thư vú di căn, Gemtuzumap để điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp, … (Bảng 1).


Bảng 1. Một số thuốc điều trị đích được FDA phê duyệt [7]

TT

Các kháng thể đơn dòng

Đích

Chỉ định

Năm

1

Rutiximab

CD20

U lympho Non-Hodgkin tế bào B độ thấp

1997

2

Trastuzumab

HER2/neu

Ung thư vú di căn

1998

3

Gemtuzumap

CD33

Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp

2000

4

Alemtuzumab

CD52

Bệnh bạch cầu lympho mạn

2001

5

Ibritumomab

CD20

U lympho Non-Hodgkin

2002

6

Tositumomab

CD20

U lympho Non-Hodgkin

2003

7

Cetuximab

EGFR

K đại trực tràng; K tế bào vảy vùng đầu cổ

2004

8

Bevacizumab

VEGF

K đại trực tràng; K phổi tế bào không nhỏ

2004


Một số thuốc điều trị đích loại phân tử nhỏ có thể kể đến Imitanib (2001) là một thuốc loại ức chế chọn lọc tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor), được sử dụng để điều trị đích bệnh bạch cầu dòng tủy mạn, các u tế bào đệm đường tiêu hóa, sarcom xơ da; Gefitinib (2003) trong điều trị đích ung thư phổi tế bào không nhỏ và ung thư đại trực tràng [5], Erlotinib (2013) trong điều trị đích ung thư tụy và ung thư phổi tế bào không nhỏ [6], ...

 

2. Sự khác nhau về cơ chế tác dụng của thuốc hóa trị liệu và của thuốc điều trị đích

 

2.1. Cơ chế tác dụng của các thuốc hóa trị liệu

Cơ chế tác dụng của các thuốc hóa trị liệu truyền thống là gây độc tế bào bằng cách ức chế sự phân chia tế bào (Hình 1a). Các loại thuốc này tác động một cách không đặc hiệu trên các tế bào đang phân chia mạnh bao gồm cả các tế bào ung thư và cả các tế bào mô bình thường (ví dụ như các tế bào tóc, tế bào biểu mô đường tiêu hóa, tủy xương). Cơ chế tác dụng của các thuốc hóa trị liệu có thể là gây nên sự alkyl hóa nucleotide, cản trở cho sự ghép cặp base của DNA, dẫn đến phá vỡ chuỗi DNA và làm dừng sự sao chép DNA. Các chất ức chế enzym topoisomerase ngăn chặn sự xoắn chuỗi DNA. Taxanes và các alkaloid vinca gây cản trở chức năng của các vi ống cần thiết cho sự phân bào. Các chất chống chuyển hóa (antimetabolites) ngăn chặn sự hình thành và sử dụng các nucleotide cần thiết cho sự sao chép DNA.

 

2.2. Cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị đích

Cơ chế tác dụng của thuốc điều trị đích là ngăn chặn (blocks) sự sinh sôi tế bào ung thư bằng cách gây cản trở các phân tử đặc hiệu cần thiết cho sự phát triển và tăng trưởng của khối u (Hình 1b). Một số các phân tử này có thể có mặt trong các mô bình thường nhưng chúng thường bị đột biến hoặc biểu hiện quá mức trong các khối u.


Cơ chế tác dụng của thuốc điều trị đích đối với các tế bào ung thư máu (Hình 1b, phía trên): các thuốc điều trị đích sớm nhất được sử dụng là các kháng thể trực tiếp chống lại một nhóm các dấu ấn bề mặt tế bào như CD20, CD33 và CD52 có mặt trên các tế bào u lympho (lymphoma) và các tế bào bệnh bạch cầu (leukemia) [1]. Do CD20 cũng có mặt trên các tế bào lympho bình thường nên chức năng miễn dịch của các tế bào này cũng có thể bị ảnh hưởng trong quá tình điều trị đích. Phát hiện này đã dẫn đến việc sử dụng kháng thể đơn dòng chống CD20 là Rituximab để điều trị các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp và u lympho Non-Hodgkin.


(1a)        


             

(1b)

Hình 1. So sánh cơ chế tác động của hóa trị liệu và điều trị đích đối với ung thư. (1a) Cơ chế tác động của các thuốc hóa trị liệu truyền thống là gây độc tế bào một cách không đặc hiệu bằng cách ức chế sự phân chia tế bào. (1b) Cơ chế tác động của điều trị đích là tác dụng ức chế đặc hiệu các tế bào ung thư bằng cách gắn vào một số các receptor chỉ có trên bề mặt các tế bào ung thư máu hoặc các tế bào khối u rắn (solid tumors).


Cơ chế tác động của điều trị đích các khối u rắn (hình 1b, phía dưới): những con đường phân tử thường được nhắm tới trong điều trị đích các khối u rắn (ví dụ như ung thư vú, phổi, đại trực tràng, …) là của các thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì EGFR (epidermal growth factor receptor, còn được gọi là HER1), yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu VEGF (vascular endothelial growth factor) và HER2 /neu. Các con đường này có thể bị ức chế bằng nhiều cách ở các mức độ khác nhau: bằng cách liên kết và trung hòa các phối tử (ligands: là các phân tử gắn vào các vị trí thụ thể đặc hiệu trên các tế bào), bằng cách chiếm các vị trí gắn thụ thể do đó ngăn cản sự gắn ligand, hoặc bằng cách ngăn chặn tín hiệu của thụ thể ở tế bào ung thư hoặc bằng cách gây cản trở dòng các phân tử trong tế bào [1]. Các kháng thể đơn dòng thường là các phân tử tan trong nước và lớn (khối lượng phân tử khoảng 150.000 Da), nhắm đích vào các thành phần bên ngoài tế bào của những con đường dẫn đến ung thư như các phối tử và các vùng gắn thụ thể. Trái lại, các chất ức chế phân tử nhỏ (khối lượng phân tử điển hình là khoảng 500 Da) có thể đi vào các tế bào, do đó ngăn chặn tín hiệu thụ thể và gây cản trở sự di chuyển của các phân tử trong tế bào.

 

3. Vai trò của việc phát hiện các đột biến gen trong hướng dẫn điều trị đích

Việc sử dụng phương pháp điều trị đích đã làm thay đổi rõ rệt hiệu quả điều trị một số bệnh. Ví dụ: Imatinib đã cải thiện rất lớn bệnh bạch cầu dòng tủy mạn, còn rituximab, sunitinib và trastuzumab đã cách mạng hóa việc điều trị ung thư hạch Non-Hodgkin, ung thư biểu mô tế bào thận và ung thư vú.

Có nhiều con đường dẫn đến ung thư (cancer pathways) với sự tham gia của nhiều loại gen gen (tương ứng với nhiều loại protein) khác nhau như: con đường tín hiệu AKT, con đường EGF, con đường p53, …  Do cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị đích là nhắm đích vào các tế bào ung thư nên vấn đề đặt ra là phải làm thế nào để thuốc chỉ gắn vào đúng tế bào ung thư và ngăn chặn sự sinh sôi (proliferation), sự tăng sinh mạch máu (angiogenesis), sự di cư (migration) và sự sống sót (survival) của các tế bào ung thư. Tế bào ung thư có một số các thụ thể (receptors) đặc hiệu nên thuốc điều trị đích được thiết kế để có thể gắn vào các tế bào này và phát huy tác dụng. Tuy nhiên, trong ung thư, một số gen có thể bị đột biến điểm, đột biến đoạn (xóa, cài, thay thế) hoặc dịch khung, dẫn đến con đường tín hiệu thay đổi, làm cho thuốc điều trị đích trở nên giảm hoặc mất tác dụng. Vì vậy, việc điều trị đích cần phải được thực hiện dưới sự hướng dẫn của việc phát hiện các đột biến của các gen gây ung thư. Ví dụ: đối với con đường tín hiệu của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor signal pathway), hiệu quả điều trị đích có thể thay đổi hoặc mất khi một số gen tổng hợp các protein sinh ung thư (oncogen) bị đột biến [3] (Hình 2).



Hình 2. Con đường tín hiệu EGFR và tác dụng của điều trị đích chống EGFR. (2a) Bình thường, con đường tín hiệu hoạt động, ligand gắn vào EGFR làm tăng sự sinh sôi tế bào, tăng sinh mạch máu, làm tế bào ung thư di chuyển và sống sót qua trung gian của con đường ERK/MAPK. (2b) Kháng thể đơn dòng khóa sự hoạt động của EGFR, làm gián đoạn dòng tín hiệu, các quá trình của tế bào ung thư dừng lại. (2c) Dù EGFR bị khóa bởi kháng thể đơn dòng nhưng do KRAS bị đột biến vẫn hoạt động nên con đường tín hiệu vẫn thông, điều trị đích mất tác dụng và tế bào ung thư vẫn sinh sôi. (2d) Các đột biến của các phân tử tín hiệu khác cũng có tác dụng tương tự như các đột biến của KRAS [3].


Điều cần chú ý là trong ung thư có thể có rất nhiều gen đột biến và loại đột biến khác nhau, tuy  nhiên, không phải bất kỳ đột biến nào ở các gen có liên quan đến ung thư cũng ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị đích. Vì vậy, việc xác định các đột biến trên các gen có liên quan đến ung thư là yếu tố quyết định cho điều trị đích thành công [3, 4]. Hiện nay, các kỹ thuật sinh học phân tử, đặc biệt là kỹ thuật sequencing có thể giúp phát hiện các đột biến ở nhiều loại ung thư một cách nhanh chóng, chính xác và với giá cả hợp lý.

      
TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Gerber DE. Targeted therapy: a new generation of cancer treatment. Am Fam Physician 2008 Feb; 77(3): 311-319.

2. Li efvre A, Bachet JB, Le Corre D, et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006 Apr; 66(8): 3992-3995.

3. Monzon FA, Ogino S, Hammond EH, et al. The role of KRAS mutation testing in the management of patients with metastatic colorectal cancer. Arch Path Lab Med 2009 Oct; 133: 1600-1606.

4. O’Brien C, Wallin JJ, Sampath D. Predictive biomarkers of sensitivity to the phosphatidylinositol 3' kinase inhibitor GDC-0941 in breast cancer preclinical models. Clin Cancer Res 2010 Jul; 16(14): 3670-3683.

5. Ogino S, Meyerhardt JA, Cantor M, et al. Molecular alterations in tumors and response to combination chemotherapy with gefitinib for advanced colorectal cancer.Clin Cancer Res 2005; 11: 6650-6656.

6. Pao W, Wang TY, Riely GJ, et al. KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2005; 2: e17.

7. Wu HC, Chang DK, and Huang CT. Targeted therapy for cancer. J Cancer Molecules 2006; 2(2): 57-66.

Chương trình miễn phí tổng phân tích máu và men gan

Đăng ký khám, tư vấn

Tại sao nên chọn bệnh viện đa khoa MEDLATEC

Bệnh viện đa khoa nhiều năm kinh nghiệm.
Đội ngũ giáo sư, bác sĩ đầu ngành
Đội ngũ giáo sư, bác sĩ đầu ngành
Cơ sở vật chất hiện đại
Áp dụng thanh toán bảo hiểm y tế lên tới 100%
Quy trình khám chữa bệnh nhanh chóng
Chi phí khám chữa bệnh hợp lý.

Tin cùng chuyên mục

Có nên khám phụ khoa trẻ em không cần lưu ý những gì khi khám

Có nên khám phụ khoa trẻ em không cần lưu ý những gì khi khám

Nhiều chị em nghĩ rằng, chỉ phụ nữ đã có gia đình, phụ nữ đã trưởng thành hoặc đã quan hệ tình dục mới mắc bệnh phụ khoa, cần đi khám. Thế nhưng, nếu không chăm sóc tốt, trẻ em cũng có thể mắc bệnh phụ khoa. Vậy khám phụ khoa trẻ em cần lưu ý gì?
Ngày 21/09/2019
Thời gian khám sức khỏe tổng quát bao lâu có kết quả

Thời gian khám sức khỏe tổng quát bao lâu có kết quả

Khám sức khỏe tổng quát là việc làm cần thiết để phát hiện bệnh sớm và kịp thời phát hiện các bệnh mạn tính, thậm chí cả các bệnh ung thư giai đoạn sớm, từ đó có những biện pháp theo dõi, điều trị hiệu quả, cũng như tăng tỷ lệ sống thêm với những trường hợp phát hiện ung thư. Bên cạnh thắc mắc về chi phí, quy trình,... thì khám sức khỏe tổng quát bao lâu có kết quả cũng là điều được nhiều người quan tâm.
Ngày 21/09/2019
Khám sức khỏe cần giấy tờ gì - bạn đã biết hay chưa?

Khám sức khỏe cần giấy tờ gì - bạn đã biết hay chưa?

Giấy khám sức khỏe là một phần bắt buộc trong hầu hết mọi loại hồ sơ. Việc đi khám sức khỏe tương đối nhanh chóng và đơn giản. Tuy vậy, không phải ai cũng biết khám sức khỏe cần giấy tờ gì và thủ tục ra sao. Bài viết dưới đây sẽ gửi đến bạn những thông hữu ích xoay quanh việc đi khám sức khỏe. Cùng tìm hiểu nhé!
Ngày 20/09/2019
Khám sức khỏe ở đâu tốt và những thông tin không thể bỏ qua

Khám sức khỏe ở đâu tốt và những thông tin không thể bỏ qua

Sức khỏe là điều quan trọng nhất trong cuộc sống, có sức khỏe ta mới làm được mọi điều ta muốn. Vì vậy khám sức khỏe là điều rất quan trọng và cần được quan tâm hàng đầu. Nhưng khám sức khỏe ở đâu tốt? Đâu là nơi khám sức khỏe chất lượng, uy tín và đặc biệt giá cả phù hợp? Hãy đọc tiếp nội dung bài viết sau để MEDLATEC mách cho bạn nhé!
Ngày 19/09/2019
hotline 1900 5656561900 565656