Các dữ liệu di truyền và hóa sinh cho thấy sự hoạt hóa con đường tín hiệu PI3K/AKT có thể tham gia vào sự phát triển và bệnh sinh (tumorigenesis) của ung thư vú (Hình 1). Đột biến PIK3CA ở các khối u vú có liên quan đến di căn hạch, sự thể hiện của các thụ thể ER, PR và sự thể hiện quá mức của thụ thể HER2 (Stemke-Hale và cộng sự 2008 [11]). Sự hoạt động quá mức của PI3K làm giảm khả năng chống HER2 và các liệu pháp chống estrogen.

Hiện nay, nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy các thuốc ức chế con đường PI3K/AKT có khả năng ức chế các khối u có đột biến PIK3CA. Các thuốc đang được nghiên cứu gồm các thuốc ức chế PI3K, ức chế AKT, ức chế mTOR và ức chế PI3K/mTOR.

Hình 1. Sơ đồ con đường tín hiệu PI3K/AKT. Yếu tố sinh trưởng gắn vào thụ thể của các tyrosine kinase làm hoạt hóa con đường tín hiệu PI3K (PI3K-AKT-mTOR), từ đó làm tế bào trưởng thành (growth), sinh sôi (proliferation) và chết theo chương trình (apoptosis).

1. Sự bất thường của một số gen trong ung thư vú

Cho đến nay, nhiều bất thường về gen có liên quan đến ung thư vú đã được phát hiện ở 12 gen, gồm sự đột biến (mutations) của gen AKT1, sự thể hiện (expression) của thụ thể AR, sự thể hiện của thụ thể ER, các đột biến ở gen ESR1, sự khuếch đại (amplification) của gen EGFR1, sự khuếch đại của HER1, sự khuếch đại của HER2 (ERBB2), sự thể hiện quá mức (overexpression) của thụ thể HER2, các đột biến của gen HER2, các đột biến của gen PIK3CA, sự thể hiện của thụ thể PR và các đột biến của gen PTEN (Bảng 1). Một số các bất thường của các gen này, được nghiên cứu kỹ ở mức độ gen (trình tự các nucleotide) và ở mức độ protein (trình tự các acid amin), qua các thử nghiệm lâm sàng, thể hiện tác dụng làm tăng độ nhạy và một số hiện còn chưa thể hiện rõ ý đáp ứng với thuốc điều trị đích.

Bảng 1. Một số bất thường về gen được sử dụng trong điều trị đích ung thư vú

Ghi chú: AR: androgen receptor, ER: estrogen receptor, PR: progesterone receptor, * stop codon

2.Điều trị đích ung thư vú dựa trên sự phát hiện các bất thường của một số gen

Các bất thường của một số gen có vai trò định hướng điều trị ung thư vú gồm:

2.1. Sự thể hiện của thụ thể AR:

Sự thể hiện của thụ thể androgen (AR expression: androgen receptor expression) có thể có ý nghĩa tiên lượng trong ung thư vú. Sự biểu hiện của AR đóng vai trò tiên lượng khác nhau giữa thể ung thư vú di căn có ER dương tính và ER âm tính.

Ở thể ung thư vú di căn có ER dương tính, sự biểu hiện AR xảy ra ở 67-88% các trường hợp (Loibl và cộng sự 2011 [5]) và có liên quan với tỷ lệ tử vong giảm (Hu và cộng sự 2011 [3]).

Ở thể ung thư vú di căn có ER âm tính, sự biểu hiện AR được phát hiện ở 12-50% các trường hợp và có liên quan với tỷ lệ sống sót thấp (Park và cộng sự 2011 [7]).

Sự biểu hiện của thụ thể AR làm tăng nhạy với các thuốc điều biến thụ thể androgen (androgen receptor modulators) và các thuốc đối kháng androgen (androgen antagonists).

2.2. Sự thể hiện của thụ thể ER :

Sự biểu của thụ thể estrogen (ER expression: estrogen receptor expression) hay còn gọi là có ER dương tính xảy ra ở đa số (70-80%) bệnh ung thư vú và là một yếu tố tiên lượng quan trọng (Allred và cộng sự 2009 [1]). Biểu ER đã được chứng minh là đáp ứng tốt với tamoxifen và có thể điều trị lâu dài cho các bệnh nhân ung thư vú có ER dương tính. Đối với bệnh nhân ung thư vú di căn có ER dương tính, liệu pháp nội tiết tiêu chuẩn bao gồm các thuốc điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERMs), các thuốc chủ vận/ đối kháng estrogen và các thuốc  ức chế aromatase.

Tamoxifen là một thuốc điều biến thụ thể estrogen chọn lọc đã được FDA phê duyệt (1977) để điều trị ung thư vú có ER dương tính.

Toremifene là một thuốc chủ vận /đối kháng estrogen đã được FDA phê duyệt (1997) để điều trị ung thư vú có ER dương tính. Fulvestrant là một chất đối kháng thụ thể estrogen đã được FDA phê duyệt (2002) để điều trị ung thư vú di căn có ER dương tính ở phụ nữ sau mãn kinh có sự tiến triển của bệnh sau điều trị antiestrogen.

Anastrozole và Letrozole là các thuốc ức chế aromatase được chấp thuận cho điều trị ung thư vú ở phụ nữ mãn kinh có thụ thể ER dương tính (FDA 1995, 1997). Exemestane là một thuốc ức chế aromatase được chấp thuận để điều trị ung thư vú ở phụ nữ mãn kinh có ER dương tính (FDA 2005).

2.3. Sự khuếch đại của gen HER2:

HER2 là yếu tố tăng trưởng 2 của thụ thể biểu bì người (human epidermal receptor growth factor 2), là thụ thể của enzyme vận chuyển qua màng tyrosine kinase (transmembrane tyrosine kinase receptor) và là một thành viên của gia đình protein ErbB hay còn gọi là gia đình thụ thể của yếu tố sinh trưởng biểu mô EGFR (epidermal growth factor receptor). Sự hoạt hóa các thụ thể loại này của tế bào làm tăng hoạt động của các con đường phân tử có liên quan đến sự sinh trưởng và tiến triển của ung thư.

Sự khuếch đại gen của HER2 (HER2 amplification: human epidermal receptor growth factor 2 amplification) là cơ chế chủ yếu của sự biểu hiện quá mức của protein thụ thể HER2 và xảy ra ở 18-20% ung thư vú (Owens và cộng sự 2004 [6]).

Kỹ thuật để xác định sự khuếch đại của gen HER2 là kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ FISH (fluorescence in situ hybridization), còn kỹ thuật để đánh giá sự thể hiện quá mức của protein thụ thể HER2 là kỹ thuật xác định hóa mô miến dịch IHC (immunohistochemistry assay).

Đầu tiên, mô ung thư vú được sử dụng làm xét nghiệm hóa mô miễn dịch để đánh giá sự thể hiện của protein HER2. Sự thể hiện của protein HER2 được sắp xếp thành 3 mức độ sau:.

3+: sự thể hiện HER2 (+) tính: có hình ảnh nhuộm đồng nhất trên 30% các tế bào ung thư xâm lấn.

2+: sự thể hiện HER2 không xác định: có hình ảnh của ít nhất 10% tế bào ung thư.

0-1+: sự thể hiện HER2 (-) tính.

Nếu kết quả hóa mô miễn dịch là không chắc chắn, cần làm xét nghiệm lai huỳnh quang tại chỗ FISH kết hợp với phản ứng chuỗi polymerase sao chép ngược (RT-PCR) để khẳng định về sự khuếch đại của gen HER2. Kết quả xét nghiệm FISH (tỷ lệ HER2/CEP17 và số lượng bản sao gen) được thể hiện như sau (Wolff và cộng sự 2007 [9]):

- Sự khuếch đại HER2 (+) tính: tỷ lệ HER2/CEP17 >2,2 hoặc số bản copy của gen HER2  >6.

- Không xác định: tỷ lệ HER2/CEP17 = 1,8-2,2 hoặc số bản copy của gen HER2 = 4-6.

- Sự khuếch đại HER2 (-) tính: tỷ lệ HER2/CEP17 <1,8 hoặc số bản copy của gen HER2 <4.

Sự khuếch đại gen HER2 là một yếu tố dự đoán cho kết quả điều trị đích với các thuốc nhắm đích HER2 (Wolff et al. 2007 [9]). Một số thuốc điều trị đích đã được FDA phê duyệt để điều trị ung thư vú có HER2 dương tính là:

Trastuzumab là một kháng thể đơn dòng nhắm đích HER2 đã được FDA phê duyệt 1998 để điều trị ung thư vú có sự thể hiện quá mức của HER2.

Ado-trastuzumab emtansine là một kháng thể đơn dòng nhắm đích HER2 kết hợp với ức chế vi ống đã được phê duyệt để điều trị ung thư vú di căn có biểu hiện HER2 quá mức sau khi điều trị bằng trastuzumab và taxan (FDA 2013).

Pertuzumab là một thuốc đối kháng thụ thể HER2 đã được phê duyệt trong kết hợp với trastuzumab và docetaxel để điều trị ung thư vú có biểu hiện HER2 quá mức (FDA 2012).

Lapatinib là một thuốc ức chế EGFR/HER2 phân tử nhỏ đã được phê duyệt trong sự kết hợp với capecitabine hoặc letrozole để điều trị ung thư vú có sự biểu hiện HER2 quá mức (FDA 2007).

Trong một thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn II, số bệnh nhân ung thư vú có HER2 dương tính được điều trị bằng neratinib có tỷ lệ đáp ứng là 56% và thời gian sống sót trung bình là 39,6 tháng (Burstein et al. 2010 [2]).
 

2.4. Sự thể hiện quá mức của protein HER2:

Sự thể hiện quá mức của thụ thể HER2 (HER2 overexpression) và các thuốc điều trị đích cũng được thể hiện tương tự như sự khuếch đại của gen HER2 (HER2 amplification) và các thuốc điều trị nhắm đích HER2 như đã được trình bày ở phần trên.                                                          

KẾT LUẬN

1.Để điều trị đích ung thư vú có hiệu quả, cần phải dựa vào các bất thường của một số gen, đó là: sự thể hiện của thụ thể AR, sự thể hiện của thụ thể ER, sự khuếch đại của gen HER2 và sự thể hiện quá mức của protein thụ thể  HER2. 

2. Các đột biến ở các gen AKT1, ESR1, HER2, PIK3CA và PTEN, cũng như sự khuếch đại của gen FGFR1, sự khuếch đại của gen FGFR2 và sự thể hiện của thụ thể PR hiện còn chưa rõ về khả năng sử dụng để điều trị đích vú, đang được tiếp tục nghiên cứu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.Allred DC, Carlson RW, Berry DA, et al. NCCN Task Force Report: Estrogen Receptor and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer by Immunohistochemistry. J Natl Compr Canc Netw 2009 Sep; 7 Suppl 6: S1-S21.

2.Burstein HJ, Sun Y, Dirix LY, et al. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2010 Mar 10; 28(8): 1301-1307.

3.Hu R, Dawood S, Holmes MD, et al. Androgen receptor expression and breast cancer survival in postmenopausal women. Clin Cancer Res 2011 Apr 1; 17(7): 1867-1874.

4.Jernal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011 Mar-Apr; 61(2): 69-90.

5.Loibl S, Muller BM, von Minckwitz, et al. Androgen receptor expression in primary breast cancer and its predictive and prognostic value in patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2011 Nov; 130(2): 477-487.

6.Owens MA, Horten BC, Da Silva MM, et al. HER2 amplification ratios by fluorescence in situ hybridization and correlation with immunohistochemistry in a cohort of 6556 breast cancer tissues. Clin Breast Cancer 2004 Apr; 5(11): 63-69.

7.Park S, Koo JS, Kim MS, et al. Androgen receptor expression is significantly associated with better outcomes in estrogen receptor-positive breast cancers. Ann Oncol 2011 Aug; 22(8): 1755-1762.

8.Stremke-Hale K, Gonzalez-Angulo AM, Lluch A, et al. An integrative genomic and proteomic analysis of PIK3CA, PTEN, and AKT mutations in breast cancer. Cancer Res 2008 Aug 1; 68(15): 6084-6091.

9.Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 2007 Jan 1; 25(1): 118-145.