Hiện nay, trên thế giới có khoảng trên 2 tỷ người bị nhiễm virus viêm gan B (HBV), trong đó có 350 triệu người mang virus viêm gan B mạn. Nhiễm virus viêm gan B có thể dẫn đến các bệnh viêm gan hoại tử (necroinflammatory) cấp hoặc mạn, xơ gan và đặc biệt là ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma: HCC), làm cho khoảng 0,5 đến 1,2 triệu bệnh nhân tử vong mỗi năm. Virus viêm gan B là một thành viên của gia đình hepadnavirus, chứa một bộ gen DNA vòng, xoắn kép một phần, có khối lượng phân tử 3,2 kb, gồm 4 gene: C, P, S và X.

Hiện có ba nhóm thuốc kháng HBV (antiviral drugs) dạng uống đang được sử dụng phổ biến để điều trị viêm gan virus B mạn [2] là: (1) nhóm L-Nucleoside gồm Lamivudine (LMV), Telbivudine (LdT), Emtricitabine (FTC) và Clevudine (L-FMAU); (2) nhóm Acyclic Phosphonate gồm Adefovir dipivoxil (ADV) và Tenofovir (ADV); (3) nhóm vòng Cyclopantane/ Pentene gồm Entecavir (ETV), Abacavir/ Cabovir (ABC). Các thuốc này có tác dụng ức chế enzyme reverse polymerase-enzyme xúc tác cho sự sao chép ngược từ mRNA thành DNA của HBV, do đó làm giảm sự nhân lên của HBV, từ đó làm giảm một cách có ý nghĩa biến chứng xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan và nguy cơ tử vong của bệnh nhân. Tuy nhiên, việc điều trị trong một thời gian dài với các thuốc này có thể làm xuất hiện các đột biến kháng thuốc (HBV antiviral drug resistance mutations) trên gen P của HBV, làm mất tác dụng của thuốc, dẫn đến điều trị thất bại và làm bệnh gan tiếp tục tiến triển [4].

Cho đến nay, nhiều loại đột biến kháng thuốc của HBV đã được các nhà khoa học phát hiện và tất cả các đột biến này đều nằm trên vùng sao chép ngược của gene P. Gene P được chia thành 7 vùng (domains), được sắp xếp từ A đến G. Các đột biến kháng thuốc cơ bản trên gene P của HBV, dẫn đến sự thay đổi các bộ ba mật mã (codons), nghĩa là làm thay đổi các acid amin trong chuỗi polypeptide của enzyme reverse polymerase (rt). Sự thay đổi các acid amin trong các đột biến kháng thuốc thường gặp là: rtL80I/V (trên vùng A), rtI169T, rtV173L, rtL180M, rtA181T/V/S, rtT184A/S/G/C (trên vùng B), rtA194T, rtS202C /G/I , rtM204V/I (trên vùng C), rtN236T (trên vùng D), và rtM250V (trên vùng E). Các thay đổi acid amin này có thể riêng lẻ hoặc kết hợp, tạo nên mức độ kháng thuốc khác nhau của các chủng HBV kháng thuốc này.

Các đột biến kháng thuốc trong quá trình điều trị một thuốc duy nhất (monotherapy) [1, 3, 5] là: 

1. Các đột biến kháng Lamivudine gồm: rtL180M + rtM204V/I/S, rtM204I, rt80VI + rtM204I,  rtV173L + rtL180M + rtM204V, rtI169T + rtV173L + rtL180M + rtM204V/, rtA181T, rtT184S + rtL180M + rtM204V hoặc rtQ215S + rtL180M + rtM204V.

2. Các đột biến kháng Adefovir gồm: rtN236T, rtA181V/T, rtV84M/ rtS85A/ rtL80V/I hoặc rtV214A/ rtQ215S.

3. Các đột biến kháng Entercavir: rtI169T + ntV173L + rtL180M + rtT184G + rtM204V, rtI169T + ntV173L + rtL180M + rtM204V + rtM250V hoặc có sự kết hợp các đột biến ở các codon 184, 202 và 250. 
 

4. Các đột biến kháng Telbivudine gồm: rtM204I hoặc có các đột biến liên quan đến kháng Lamivudine.

5. Các đột biến kháng Tenofovir gồm: rtL180M + rtA194T + rtM204V, rtV204A, rtQ215S hoặc rtA181V + rtM204I.

Các đột biến kháng đa thuốc khi điều trị phối hợp (combination therapy) từ hai thuốc [1, 3, 5] trở lên gồm các nhóm: 

Nhóm 1 : Các đột biến kháng đa thuốc Lamivudine + Adefovir gồm:

                 rtM204I + rtL180M

                 rtM204V + rtL180M

                 rtM204I + rtM204V + rtL180M

Nhóm 2: Các đột biến kháng đa thuốc Lamivudine + Entecavir gồm:

                rtM204V + rtL189M + rtT184L

               rtM204V + rtL189M + rtS202G

               rtM204V + rtS202G.

Nhóm 3: Các đột biến kháng đa thuốc Lamivudine + Adefovir + Entecavir gồm:

             rtA181T + rtM204V + rtS202G

              rtA181T + rtM204V + rtL180M + rtT184L.

Nhóm 4: Các đột biến kháng đa thuốc Lamivudine + Tenofovir gồm:

             rtV214A, rtQ215S, ±rtL180M + rtM204V

             rtL180M + rtA194T + rtM204V

Nhóm 5: Các đột biến kháng đa thuốc Lamivudine + Adefovir + Tenofovir gồm:

            rtA181V + rtM204I.

Việc xác định các đột biến kháng thuốc trên gene reverse transcriptase ở những bệnh nhân viêm gan mạn có biểu hiện kháng thuốc trong quá trình điều trị là việc làm rất cần thiết để người thầy thuốc quyết định thay thuốc mới hoặc kết hợp thuốc một cách hợp lý, giúp điều trị hiệu quả nhất.


Hiện nay, các đột biến kháng thuốc trên gene P được xác định hàng ngày tại Bệnh viên Đa khoa MEDLATEC bằng những kỹ thuật tiên tiến, được chẩn đoán kết hợp với Ngân hàng gen thế giới (GenBank) trong cả quá trình phân tích đột biến ở mức độ gene và cả ở mức độ dịch mã, phân tích các vị trí thay đổi acid amin tương ứng của enzyme reverse polymerase, cho kết quả chính xác. Bệnh viện cũng có một đội ngũ giáo sư, bác sĩ am hiểu một cách sâu sắc về các đột biến kháng thuốc của HBV để có thế tư vấn và điều trị với những thuốc thích hợp hoặc sự kết hợp thuốc hiệu quả, giúp bệnh nhân ngăn chặn các biến chứng xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan ở mức độ tối ưu nhất.

     TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Horvat RT. Diagnostic and clinical relevance of HBV mutations. Lab Med 2011; 42(8): 488-496.

2. Fung J, Lai C L, Seto W K, et al. Nucleoside/nucleotide analogues in the treatment of chronic hepatitis B. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 2715-2725.

3. Kim SS, Cho SW, Kim SO, Hong SP, and Cheong JY. Multidrug-resistance hepatitis B virus resulting from sequential monotherapy with lamivudine, adefovir, and entecavir: clonal evolution during lamivudine plus adefovir therapy. J Med Vir 2013; 85: 55-64.

4. Qin B, Pei RJ, He TT, Huang ZH, Pan GS, Tu CY, Lu MJ and Chen XW. Polymerase mutations rtN238R, rtT240Y and rtN248H of hepatitis B virus decrease susceptibility to adefovir. Chinese Science Bulletin 2013 May; 58(15): 1760-1766.

5. Xu XH, Li GL, Qin Y, Li Q, He FQ, Li JY, Pan QR and Deng JY. Entecavir plus adefovir therapy for chronic hepatitis B patients after multiple treatment failures in real-life practice. Vir J 2013; 10: 162-166.