Leucovorin

Leucovorin được chỉ định trong các trường hợp sau:

• Liệu pháp giải cứu (rescue therapy) sau khi dùng methotrexat liều cao trong điều trị một số bệnh ung thư, nhằm giảm độc tính lên tủy xương và niêm mạc tiêu hóa.
• Dự phòng và điều trị ngộ độc do vô tình dùng quá liều các chất đối kháng acid folic (như methotrexat, trimethoprim, pyrimethamin) hoặc do methotrexat bị đào thải chậm bất thường.
• Phối hợp với fluorouracil trong điều trị giảm nhẹ ung thư đại - trực tràng giai đoạn tiến triển, giúp kéo dài thời gian sống của người bệnh.
• Điều trị thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ (megaloblastic anemia) do thiếu hụt folate, đặc biệt khi không thể dùng đường uống thông thường hoặc thiếu máu xảy ra trong quá trình dùng các thuốc như pyrimethamin, trimethoprim, sulfasalazin.
• Điều trị thiếu hụt vận chuyển folate ở não (cerebral folate transport deficiency - FOLR1-CFTD) ở người bệnh có xác nhận biến thể gen thụ thể folate 1, đây là chỉ định dành riêng cho dạng viên nén.

Ngoài các chỉ định chính thức trên, một số nghiên cứu đã khảo sát việc dùng leucovorin ngoài nhãn (off-label) để hỗ trợ cải thiện triệu chứng ở trẻ có rối loạn phổ tự kỷ kèm thiếu hụt folate não, tuy nhiên đây không phải là chỉ định được phê duyệt chính thức và cần có chỉ định chuyên khoa.

Liều leucovorin thay đổi tùy theo mục đích điều trị, và mỗi chỉ định có cách tính liều riêng (liều cố định, liều theo diện tích da hoặc theo cân nặng).

Liều giải cứu sau methotrexat liều cao

Liều khởi đầu khuyến cáo tương đương 15 mg acid folinic (khoảng 6-12 mg/m² da), dùng trong vòng 12-24 giờ (thường là 24 giờ) sau khi bắt đầu truyền methotrexat. Sau đó, tiêm liều tương tự mỗi 6 giờ trong khoảng 72 giờ, có thể chuyển sang đường uống sau vài liều tiêm nếu người bệnh dung nạp tốt. Nồng độ methotrexat còn lại trong máu cần được đo ở thời điểm 48 giờ sau khi bắt đầu truyền để điều chỉnh liều và thời gian điều trị leucovorin cho phù hợp.

Liều dự phòng/điều trị ngộ độc chất đối kháng acid folic

Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch với liều tương đương lượng chất đối kháng đã dùng, thực hiện càng sớm càng tốt, tốt nhất trong giờ đầu sau khi phát hiện quá liều.

Liều cho thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folate

Khoảng 5-15 mg uống một lần mỗi ngày khi không thể điều trị bằng đường uống folate thông thường.

Liều cho FOLR1-CFTD (thiếu hụt vận chuyển folate não)

• Người bệnh dưới 40 kg: 1-2 mg/kg/ngày, đường uống, không vượt quá 8,5 mg/kg/ngày.
• Người bệnh từ 40 kg trở lên: 1-2 mg/kg/ngày, không vượt quá 330 mg/ngày.
• Tổng liều trong ngày có thể dùng một lần hoặc chia làm nhiều lần (tối đa 6 lần/ngày). Ưu tiên các liều đơn lẻ từ 25 mg trở xuống, không dùng quá 75 mg cho một lần uống, vì khả năng hấp thu của leucovorin qua đường uống bị bão hòa ở liều cao.

Đường dùng và cách dùng

Leucovorin có thể dùng đường uống, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, tùy dạng bào chế và tình trạng người bệnh. Có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn. Nên ưu tiên đường tiêm thay vì đường uống khi người bệnh có nguy cơ nôn, buồn nôn hoặc giảm hấp thu qua đường tiêu hóa, hoặc khi liều dùng vượt quá 25 mg cho một lần (vì hấp thu qua ruột đã bão hòa). Do dung dịch tiêm có chứa calci, không được tiêm tĩnh mạch quá 160 mg leucovorin mỗi phút. Tuyệt đối không được tiêm vào khoang tủy sống (đường tiêm trong tủy sống - intrathecal), vì có thể gây độc thần kinh nghiêm trọng, thậm chí tử vong.

Khi dung dịch pha tiêm có chứa cồn benzylic làm chất bảo quản, nếu dùng liều trên 10 mg/m², cần pha thuốc bằng nước cất pha tiêm vô khuẩn (không chứa chất bảo quản) và sử dụng ngay sau khi pha.

Quên liều và quá liều

Với các phác đồ dùng theo lịch cố định (như giải cứu sau methotrexat), nếu quên liều cần thông báo ngay cho bác sĩ hoặc điều dưỡng phụ trách để được bổ sung kịp thời, vì việc trì hoãn có thể ảnh hưởng đến hiệu quả giải độc. Về quá liều, cho đến nay chưa ghi nhận trường hợp ngộ độc leucovorin nào đáng kể, kể cả khi dùng liều cao; phần thuốc dư thừa mà cơ thể không sử dụng sẽ được đào thải qua nước tiểu. Tuy nhiên, dùng leucovorin với liều quá lớn có thể làm giảm hiệu quả điều trị của các thuốc đối kháng acid folic đang phối hợp, do đó liều lượng cần được bác sĩ tính toán và theo dõi chặt chẽ, đặc biệt trong các phác đồ hóa trị.

Lưu ý: Toàn bộ thông tin liều dùng ở mục này được trình bày theo Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022, vì đây là nguồn thống nhất và phù hợp nhất với thực hành lâm sàng tại Việt Nam. Ở một số điểm chi tiết (như liều cho FOLR1-CFTD), thông tin được bổ sung từ nhãn thuốc gốc do đây là chỉ định mới, chưa được đề cập đầy đủ trong dược thư.

• Người có tiền sử phản ứng quá mẫn nghiêm trọng với leucovorin, levoleucovorin, acid folic hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.
• Người bệnh thiếu máu ác tính (pernicious anemia) hoặc các thể thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ khác do thiếu vitamin B12 - vì leucovorin có thể cải thiện tạm thời chỉ số huyết học nhưng không ngăn được các biểu hiện thần kinh do thiếu B12 tiếp tục tiến triển.
• Không được tiêm leucovorin vào khoang tủy sống (đường tiêm trong tủy sống) trong bất kỳ trường hợp nào.
• Không phối hợp leucovorin với 5-fluorouracil ở người bệnh đang có triệu chứng độc tính đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy) ở bất kỳ mức độ nào, cho đến khi các triệu chứng này hồi phục hoàn toàn.

Khi dùng leucovorin đơn độc

• Phản ứng dị ứng, mày đay.
• Rất hiếm gặp: phản ứng phản vệ (anaphylaxis).

Khi phối hợp với fluorouracil (thường gặp trong hóa trị ung thư đại - trực tràng)

• Rất thường gặp (từ 10% trở lên): viêm miệng, buồn nôn, tiêu chảy, nôn, mất nước, giảm bạch cầu.
• Thường gặp (1-10%): táo bón, giảm tiểu cầu.
• Hiếm gặp: rối loạn tiêu hóa nặng sau liều cao.
• Đáng chú ý, khi phối hợp với 5-FU, tình trạng tiêu chảy và mất nước có thể nghiêm trọng đến mức phải nhập viện, thậm chí đã có báo cáo tử vong liên quan.

Các tác dụng phụ khác đã ghi nhận

• Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
• Trên da: phát ban, ngứa, ban đỏ, mày đay.
• Huyết học: giảm bạch cầu, rụng tóc (khi phối hợp hóa trị).
• Hạ calci máu đã được ghi nhận ở một số người bệnh dùng leucovorin.
• Rất hiếm: rối loạn thần kinh trung ương và/hoặc tiêu hóa, phản ứng phản vệ.

Nếu xuất hiện các dấu hiệu của phản ứng dị ứng nghiêm trọng như phát ban lan rộng, sưng mặt/môi/lưỡi/họng, khó thở, chóng mặt nặng, người bệnh cần được xử trí y tế ngay lập tức.

• Phụ nữ mang thai: chỉ nên sử dụng khi lợi ích điều trị được đánh giá là lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra, và cần có chỉ định của bác sĩ chuyên khoa.
• Phụ nữ cho con bú: hiện chưa rõ leucovorin có bài tiết qua sữa mẹ hay không, vì vậy khuyến cáo thận trọng, một số nguồn khuyến cáo không cho con bú trong thời gian dùng thuốc; cần trao đổi với bác sĩ trước khi quyết định.
• Người bệnh động kinh: cần theo dõi lâm sàng chặt chẽ kèm nồng độ thuốc chống động kinh trong huyết tương, vì folate liều cao có thể làm giảm tác dụng chống co giật của một số thuốc, có thể cần điều chỉnh liều thuốc chống động kinh trong và sau khi dùng leucovorin.
• Người bệnh đang hóa trị phối hợp fluorouracil: cần theo dõi nồng độ calci máu, đặc biệt bổ sung calci nếu mức calci trong máu xuống thấp.
• Người suy thận: ở người có chức năng thận suy giảm, việc đào thải methotrexat có thể chậm hơn bình thường, do đó có thể cần liều leucovorin cao hơn hoặc kéo dài thời gian điều trị hơn để đảm bảo hiệu quả giải cứu.
• Người cao tuổi: hiện chưa có dữ liệu riêng biệt cho thấy cần giới hạn hay hạn chế sử dụng leucovorin ở nhóm tuổi này.
• Leucovorin đối kháng tác dụng của methotrexat, vì vậy không dùng đồng thời hai thuốc này ngoài mục đích giải độc/giải cứu theo phác đồ đã được bác sĩ chỉ định.

Hiện tại, các nguồn tham khảo dùng để biên soạn bài viết này chưa ghi nhận tương tác đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng giữa leucovorin với rượu, bia hay các loại thực phẩm thông thường. Người bệnh vẫn nên hỏi ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ nếu có ý định sử dụng đồ uống có cồn trong thời gian hóa trị, vì bản thân các phác đồ hóa trị phối hợp có thể có tương tác riêng với rượu bia.

Leucovorin dạng viên nén và dạng bột/dung dịch pha tiêm nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, khoảng 20-25°C, tránh ẩm, tránh ánh sáng trực tiếp. Với một số chế phẩm tiêm, có thể chấp nhận dao động nhiệt độ trong khoảng 15-30°C khi vận chuyển. Dung dịch sau khi pha cần được sử dụng ngay, không nên lưu trữ lâu, đặc biệt khi pha với nước cất không chứa chất bảo quản.

Về giá bán, leucovorin tại Việt Nam được lưu hành dưới nhiều biệt dược và hàm lượng khác nhau (viên 5 mg, 15 mg, 25 mg; lọ bột pha tiêm 15-350 mg), giá dao động khá lớn tùy nhà sản xuất, nhà thuốc và khu vực phân phối. Ví dụ, một hộp LederFoline 15 mg (Pfizer) 30 viên được niêm yết tham khảo khoảng 2.500.000 VNĐ/hộp tại một số nhà thuốc trực tuyến. Dạng dung dịch/bột pha tiêm thường chỉ được cung cấp và sử dụng trong bệnh viện theo phác đồ hóa trị, ít khi bán lẻ công khai với mức giá cố định. Người bệnh nên liên hệ trực tiếp nhà thuốc hoặc bệnh viện điều trị để được báo giá chính xác theo biệt dược và thời điểm mua.

Leucovorin có phải là thuốc hóa trị không?

Không. Leucovorin bản thân không có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư. Đây là một dạng folate được dùng để bảo vệ tế bào lành khỏi độc tính của các thuốc hóa trị đối kháng acid folic như methotrexat, hoặc để tăng cường hiệu quả của fluorouracil khi phối hợp trong phác đồ hóa trị ung thư đại - trực tràng. Vai trò chính của leucovorin là hỗ trợ và giải độc, không phải là hoạt chất gây độc tế bào ung thư trực tiếp.

Leucovorin và acid folic (vitamin B9 thông thường) có giống nhau không?

Không hoàn toàn giống nhau, dù cả hai đều liên quan đến folate. Acid folic là dạng tiền chất, cần được cơ thể chuyển hóa qua nhiều bước mới thành dạng có hoạt tính, trong khi leucovorin là dạng đã được khử sẵn, có hoạt tính sinh học ngay, tác dụng nhanh hơn và được dùng trong các tình huống cần giải độc khẩn cấp. Vì leucovorin là thuốc kê đơn với mục đích lâm sàng đặc thù, người bệnh không nên tự ý dùng acid folic để thay thế nếu đã được bác sĩ chỉ định leucovorin, và ngược lại cũng không nên bổ sung thêm acid folic khi đang dùng leucovorin trừ khi có hướng dẫn cụ thể.

Vì sao khi phối hợp leucovorin với fluorouracil lại cần theo dõi sát hơn bình thường?

Leucovorin làm tăng cường hoạt tính của fluorouracil lên tế bào ung thư, nhưng đồng thời cũng làm tăng độc tính của thuốc này lên các mô lành, đặc biệt là niêm mạc đường tiêu hóa. Vì vậy các biểu hiện như viêm miệng, tiêu chảy, buồn nôn khi dùng phối hợp hai thuốc thường xuất hiện phổ biến hơn, có thể nặng và kéo dài hơn so với khi dùng fluorouracil đơn độc. Đây là lý do phác đồ phối hợp đòi hỏi bác sĩ phải theo dõi sát và có thể phải giảm liều fluorouracil so với khi điều trị đơn độc.

Có cần xét nghiệm gì trong quá trình dùng leucovorin để giải cứu sau methotrexat liều cao không?

Có. Việc theo dõi nồng độ methotrexat còn lại trong huyết thanh là bắt buộc để bác sĩ xác định liều lượng và thời gian dùng leucovorin phù hợp. Thông thường, nồng độ methotrexat sẽ được đo ở thời điểm 48 giờ sau khi bắt đầu truyền methotrexat để quyết định có cần tiếp tục hay điều chỉnh liều leucovorin hay không, đặc biệt ở người có nguy cơ đào thải methotrexat chậm như suy thận, tích dịch khoang thứ ba (cổ trướng, tràn dịch màng phổi) hoặc hydrat hóa không đầy đủ.