Tóm tắt

1) Hai loại ung thư'>ung thư'>ung thư phổi chính là: Ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) (chiếm 80% -85%), các loại phụ chủ yếu của nó là ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào lớn, và ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) (chiếm 10% -15%), có xu hướng phát triển và lây lan nhanh hơn NSCLC. Các loại u phổi khác là: u tế bào ưa bạc của phổi, u biểu mô nang dạng tuyến vảy, các u lympho, các sarcom và các ung thư di căn đến phổi (ung thư vú, tuyến tụy, thận hoặc da).

2) Các dấu ấn sinh học huyết thanh của ung thư phổi gồm: kháng nguyên carcinoembryonic (CEA), cytokeratin-19 (CYFRA21-1), kháng nguyên ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC), enolase đặc hiệu tế bào thần kinh (NSE), peptid giải phóng progesterone (ProGRP) và carbohydrat kháng nguyên 125 (CA125), đã được chấp nhận trong thực hành lâm sàng thường quy.

3) Các dấu ấn sinh học dựa trên mô/tế bào học của ung thư phổi có thể là ứng cử viên cho điều trị đích, phụ thuộc vào loại NSCLC và kết quả của một số xét nghiệm phân tử, có thể gồm các gen: EGFR, ALK, KRAS, ROS1, HER2, tiền gen sinh ung thư RET, tiền gen sinh ung thư MET, tiền gen sinh ung thư BRAF, PIK3CA, NTRK1, FGFR, và DDR2.

4) Các dấu ấn sinh học dựa trên sinh thiết lỏng của ung thư phổi đang phát triển như một công cụ bổ sung quan trọng để sàng lọc, phát hiện sớm, theo dõi và cả tiên lượng ung thư phổi. Các dấu hiệu sinh thiết lỏng đầy hứa hẹn cho ung thư phổi là: DNA khối u lưu hành (rtDNAs), DNA methyl hóa, các tế bào khối u lưu hành (CTCs), các tiểu cầu liên quan đến khối u (TEPs), các exosom và các microRNA không mã hóa.

5) Các phương pháp điều trị ung thư phổi có thể bao gồm: phẫu thuật cắt bỏ một phần thùy hoặc một thùy phổi, phẫu thuật giúp giảm các triệu chứng như tắc nghẽn đường thở, xạ trị, hóa trị liệu, xạ phẫu, điều trị đích và liệu pháp miễn dịch.

The value of biomarkers in diagnosis, monitoring and prognosis of lung cancer Luat Nghiem Nguyen MEDLATEC General Hospital

Abstract

1) Two main types of lung cancer are: non-small cell lung cancer (NSCLC) (80%-85%), the main subtypes of it are adenocarcinoma, squamous cell carcinoma and large cell carcinoma, and small cell lung cancer (SCLC) (10%-15%), it tends to grow and spread faster than NSCLC. Other types of lung tumors are: carcinoid tumors, adenoid cystic carcinomas, lymphomas, sarcomas, and cancers that spread to the lungs (cancers of breast, pancreas, kidney, or skin).

2) Serum based biomarkers of lung cancer including: carcinoembryonic antigen (CEA), cytokeratin-19 fragments (CYFRA21-1), squamous cell carcinoma antigen (SCC), neuron-specific enolase (NSE), progesterone-releasing peptide (ProGRP) and carbohydrate antigen 125 (CA125), have been accepted in routine clinical practice.

3) Tissue/cytologic based biomarkers of lung cancer that may be candidates for targeted therapy, depending on the type of NSCLC and results of some molecular tests, may include genes: EGFR, ALK, KRAS, ROS1, HER2, RET proto-oncogene, MET proto-oncogene, BRAF proto-oncogene, PIK3CA, NTRK1, FGFR, and DDR2.

4) Liquid biopsy based biomarkers of lung cancer are evolving as an important added tool for screening, early detection, monitoring, and even prognostication of lung cancer. The promising liquid biopsy markers for lung cancer are the following: circulating tumor DNAs (ctDNAs), methylated DNA, circulating tumor cells (CTCs), tumor educated platelets (TEPs), exosomes, and non-coding RNAs. 5) Treatments for lung cancer may include: surgery to remove part of a lobe or a lobe of a lung, surgery to help relieve symptoms such as airway blockages, radiation therapy, chemotherapy, radiosurgery, targeted therapy, and immunotherapy. * Theo Globocan - một dự án của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (International Agence on Cancer Research-IACR) trực thuộc Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO) (WHO, Globocan, Colorectal cancer 2020 [11]), trong năm 2020, trên thế giới, tính theo cả hai giới và ở các độ tuổi, ung thư phổi (lung cancer) là loại ung thư phổ biến thứ 2 (11,4%) với 2.206.771 ca mắc mới, sau ung thư vú và đứng thứ nhất về tử vong (18%) với 1.796.144 ca tử vong. Cũng theo Globocan 2020 (WHO, Globocan, Vietnam 2020 [10]), trong năm 2020, ở Việt Nam, tính theo cả hai giới và ở các độ tuổi, ung thư phổi là loại ung thư phổ biến thứ 2 (14,4%) với 26.262 ca mắc mới, sau ung thư gan ở nam (18.685 ca, 18,9%), và sau ung thư vú ở nữ (7.577 ca, 9,1%). Ung thư phổi thật sự đã trở thành mối đe dọa nghiêm trọng đối với sức khỏe con người. Trong thực tế, hơn 50% số người bị ung thư phổi tử vong trong vòng một năm sau khi được chẩn đoán. Khi ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn khu trú (I - II), tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 56%. Tuy nhiên, chỉ có 16% trường hợp ung thư phổi được chẩn đoán ở giai đoạn sớm. Đối với các khối u tiến triển/di căn (giai đoạn IV), tỷ lệ sống sót sau 5 năm chỉ là 5%. Vì vậy, việc tìm ra các phương pháp chẩn đoán sớm ung thư phổi là cấp thiết, giúp điều trị kịp thời và làm giảm chi phí khám chữa bệnh (Revelo AE, 2019 [6]). Bài viết này trình bày những kiến thức cập nhật nhất về giá trị của các dấu ấn sinh học từ huyết thanh, từ sinh thiết mô ung thư và từ sinh thiết lỏng, trong sàng lọc, chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng ung thư phổi.

1. Các loại ung thư phổi Có 2 loại ung thư phổi chính và chúng được điều trị rất khác nhau, đó là:

1.1. Ung thư phổi tế bào không nhỏ (Non-small cell lung cancer: NSCLC) Khoảng 80% đến 85% ung thư phổi là ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC). Các nhóm phụ chính của NSCLC là ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma), ung thư biểu mô tế bào vảy (squamous cell carcinoma) và ung thư biểu mô tế bào lớn (large cell carcinoma).

1.1.1. Ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma): các ung thư biểu mô tuyến thường bắt đầu ở các tế bào tiết ra chất nhầy. Loại ung thư phổi này xảy ra chủ yếu ở những người đang hút thuốc hoặc đã từng hút thuốc, nhưng cũng có thể gặp ở những người không hút thuốc. Nó phổ biến hơn ở nữ giới so với nam giới, và ở người trẻ tuổi hơn so với các ung thư phổi khác. Những người mắc một ung thư biểu mô tuyến được gọi là ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (còn gọi là ung thư biểu mô phế nang) có triển vọng tốt hơn những người mắc các loại ung thư phổi khác.

1.1.2. Ung thư biểu mô tế bào vảy (squamous cell carcinoma): ung thư biểu mô tế bào vảy bắt nguồn ở các tế bào vảy, là những tế bào phẳng nằm lót bên trong đường dẫn khí trong phổi. Chúng thường có liên quan đến tiền sử hút thuốc và có xu hướng được thấy ở phần trung tâm của phổi, gần đường thở chính (phế quản).

1.1.3. Ung thư biểu mô tế bào lớn, không biệt hóa (large cell carcinoma, undifferentiated): ung thư biểu mô tế bào lớn có thể xuất hiện ở bất kỳ phần nào của phổi. Nó có xu hướng phát triển và lây lan nhanh chóng, khó điều trị hơn. Một loại phụ của ung thư biểu mô tế bào lớn, là ung thư biểu mô nội tiết thần kinh tế bào lớn, là một ung thư phát triển nhanh rất giống với ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell lung cancer: SCLC).

1.1.4. Các dạng phụ khác: một số dạng phụ khác của NSCLC, chẳng hạn như ung thư biểu mô tuyến vảy (adenosquamous carcinoma) và ung thư biểu mô dạng sarcom (sarcomatoid carcinoma), ít phổ biến hơn nhiều.

1.2. Ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell lung cancer: SCLC) Chỉ khoảng 10% đến 15% của tất cả các trường hợp ung thư phổi là ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC). SCLC có xu hướng phát triển và lây lan nhanh hơn NSCLC. Khoảng 70% những người bị SCLC sẽ bị ung thư đã di căn vào thời điểm họ được chẩn đoán. Vì ung thư này phát triển nhanh, nó có xu hướng đáp ứng tốt với hóa trị và xạ trị. Điều không may là với hầu hết mọi người, ung thư này sẽ tái phát vào một thời điểm nào đó.

1.3. Các loại khối u phổi khác Ngoài hai loại ung thư phổi chính, các khối u khác cũng có thể xuất hiện ở phổi.

1.3.1. Các khối u tế bào ưa bạc của phổi (lung carcinoid tumors): Các khối u tế bào ưa bạc của phổi chiếm ít hơn 5% các khối u phổi, phát triển chậm.

1.3.2. Các khối u phổi khác: các ung thư phổi khác như các ung thư biểu mô nang dạng tuyến (adenoid cystic carcinomas), các u lympho (lymphomas) và các sarcoma (sarcomas), cũng như các khối u phổi lành tính như u mô thừa của phổi (hamartomas) là rất hiếm.

1.3.3. Các ung thư di căn đến phổi (cancers that spread to the lungs): các ung thư từ các cơ quan khác (vú, tuyến tụy, thận hoặc da) có thể di căn đến phổi, nhưng không đây phải là ung thư phổi.

2. Các dấu ấn sinh học khối u huyết thanh (serum tumor biomarkers) Trong một nghiên cứu trên 1834 ca ung thư phổi và 263 người bị bệnh lành tính ở phổi, Liu L và cộng sự, 2017 [4] thấy rằng nồng độ huyết thanh của 6 dấu ấn khối u cao hơn đáng kể ở các bệnh nhân NSCLC và SCLC, so với những người bị bệnh lành tính. Nồng độ ProGRP và NSE huyết thanh ở bệnh nhân SCLC cao hơn đáng kể so với NSCLC. Nồng độ huyết thanh của CEA, SCC và CYFRA21-1 ở NSCLC cao hơn ở SCLC. Nồng độ CYFRA21-1 huyết thanh cao hơn đáng kể ở ung thư biểu mô vảy so với ung thư biểu mô tuyến hoặc ung thư tế bào lớn. Mức độ huyết thanh của SCC và CYFRA21-1 trong ung thư biểu mô vảy cao hơn so với các loại khác. CEA là một dấu hiệu nhạy trong ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bào lớn. Nồng độ NSE và ProGRP huyết thanh cao hơn cũng được thấy ở ung thư tế bào lớn. Nồng độ huyết thanh của 6 dấu ấn khối u ở 2097 bệnh nhân bị bệnh phổi được thể hiện ở Bảng 1.

Bảng 1. Mức độ các dấu ấn khối u huyết thanh ở 2097 bệnh nhân bị bệnh phổi (Liu L, 2017 [4])

Xác suất ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) là khác nhau phụ thuộc vào các giá trị cắt của nồng độ NSE và ProGRP huyết thanh (Bảng 2). Bảng 2. Xác suất ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC) tính theo các giá trị cắt của nồng độ NSE và ProGRP huyết thanh (Liu L, 2017 [4])

Mối quan hệ giữa các dấu ấn khối u và các loại mô bệnh học có thể hữu ích cho dự đoán mô học của các loại ung thư phổi. Sự phân tích diện tích dưới đường cong ROC (AUC) cho thấy ProGRP tốt hơn NSE và các chất chỉ điểm khối u còn lại trong việc phân biệt giữa SCLC và NSCLC. AUC của ProGRP lớn hơn đáng kể so với các điểm đánh dấu khác. Bảng 3 cho thấy xác suất của SCLC: mức ProGRP và /hoặc NSE càng cao thì xác suất SCLC càng lớn. Sự kết hợp giữa NSE và ProGRP làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán SCLC. SCC tốt hơn các chất chỉ điểm khối u khác trong việc phân biệt giữa ung thư biểu mô vảy và ung thư biểu mô tuyến. Độ chính xác (AUC) của các dấu ấn khối u trong sự phân loại và phân nhóm (subtypes) ung thư phổi được thể hiện ở Bảng 3.

Bảng 3. Độ chính xác (diện tích dưới đường cong AUC) của các dấu ấn khối u trong sự phân loại và phân nhóm (subtypes) ung thư phổi (Liu L, 2017 [4])

3. Các dấu ấn sinh học bộ gen nguồn gốc mô/tế bào trong NSCLC Việc sử dụng các dấu ấn sinh học bộ gen (genomic biomarkers) từ sinh thiết mô khối u (tumor biobsy) để phân loại khối u phổi đã làm thay đổi mô hình chẩn đoán và điều trị ung thư'>trị ung thư'>trị ung thư phổi, đặc biệt là ung thư phổi tế bào không nhỏ (Villalobos P and Wistuba II, 2017 [8]). Các dấu ấn sinh học về gen từ sinh thiết mô khối u trong định hướng điều trị đích có thể gồm các gen:

3.1. EGFR (epidermal growth factor receptor): thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một thành viên của thụ thể tyrosine kinase của họ ERBB. Gen EGFR nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 7 ở vị trí 12. Khi phối tử ngoại bào liên kết với EGFR, nó tạo ra sự đồng nhất hoặc dị hóa của thụ thể, dẫn đến quá trình phosphoryl hóa các vị trí của tyrosin kinase trong tế bào chất và kích hoạt các con đường nội bào khác nhau, dẫn đến sự tăng sinh tế bào, di căn và ngăn ngừa quá trình chết tế bào được lập trình. EGFR biểu hiện quá mức ở 62% NSCLC và sự biểu hiện của nó có liên quan đến tiên lượng xấu. Khoảng 10% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến của phổi ở Hoa Kỳ và 30% đến 50% ở Đông Á có khối u phổi liên quan đến đột biến EGFR. Khoảng 90% đột biến EGFR xảy ra dưới dạng mất đoạn ở exon 19 hoặc đột biến điểm ở exon 21 (tương ứng với 44% và 41% tất cả các đột biến). Tỷ lệ đáp ứng cao (55% -78%) với điều trị bằng thuốc ức chế tyrosin kinase (TKI), như Gefitinib, Erlotinib và Afatinib ở những bệnh nhân có đột biến gen EGFR và tỷ lệ sống sót cao hơn đáng kể đã làm cho TKI trở thành thuốc điều trị đích chuẩn cho những bệnh nhân này. Tuy nhiên, hầu hết những bệnh nhân này đã kháng thuốc và tái phát sau đó một thời gian ngắn do sự xuất hiện của đột biến mới T790M ở exon 20 của miền EGFR kinase (50%), của sự khuếch đại gen gây ung thư MET (21%), hoặc đột biến của PI3KCA. Các đột biến EGFR có thể được xác định bằng giải trình tự gen hoặc phản ứng chuỗi polymerase thời gian thực (RT-PCR).

3.2. ALK (anaplastic lymphoma kinase): kinase của u lympho không biệt hóa U lymphoma kinase không biệt hóa (ALK) là một thành viên thụ thể tyrosin kinase của siêu họ thụ thể insulin. Gen ALK nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 2 ở vị trí 23. Sự sắp xếp lại gen ALK được mô tả ở các khối u NSCLC có sự kết hợp giữa ALK và EML4 liên quan đến vi ống của tế bào gai của da, thúc đẩy sự phát triển và tăng sinh ác tính. Sự dung hợp EML4-ALK đã được phát hiện ở 3,7% đến 7% các NSCLC, thường là ở ung thư biểu mô tuyến và ở bệnh nhân trẻ chưa bao giờ hút thuốc. Sự dung hợp (fusion) ALK xác định một nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi đáp ứng cao (57% -74%) với các thuốc ức chế ALK như Crizotinib. Tuy nhiên, một phần nhỏ bệnh nhân lại kháng Crizotinib do xuất hiện các đột biến thứ cấp ở vùng kinase của sự dung hợp EML4-ALK, gồm các đột biến L1196M, C1156Y và F1174L. Các phương pháp chẩn đoán hiện nay để phát hiện các gen dung hợp ALK gồm lai huỳnh quang tại chỗ (FISH), IHC và PCR phiên mã ngược (RT-PCR). FISH và IHC có độ nhạy và độ đặc hiệu tốt (83% -100%) để phát hiện sự sắp xếp lại ALK. Các nghiên cứu khác cho thấy cần kết hợp cả hai xét nghiệm để tối ưu hóa việc phát hiện.

3.3. KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog): gen tương đồng với gen sinh ung thư của chuột Kirsten KRAS là một gen gây ung thư nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 12 ở vị trí 12.1. Nó là một thành viên của họ RAS gồm các protein G liên kết với màng và mã hóa cho một protein có hoạt tính GTPase, tham gia vào nhiều phản ứng khác nhau của tế bào như tăng sinh, tổ chức lại tế bào và sự tồn tại. KRAS hoạt động theo chiều xuôi của một số thụ thể của các tyrosin kinase, gồm cả EGFR, và có liên quan đến việc kích hoạt các con đường tín hiệu RAS/ RAF/ MAP kinase kinase (MEK)/kinase, điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) và RAS/MAPK. Đột biến KRAS xảy ra ở 25% đến 35% bệnh nhân NSCLC, chủ yếu là ở ung thư biểu mô tuyến, thường thấy ở bệnh nhân da trắng, người đã hoặc đang hút thuốc. Các đột biến đơn được thấy ở các codon 12 và 13 trong khoảng 95% trường hợp. Ở những người chưa từng hút thuốc, các đột biến KRAS phổ biến nhất là G12D và G12V, trong khi đột biến G12C phổ biến liên quan đến hút thuốc. Sự hiện diện của các đột biến KRAS có thể liên quan đến sự đáp ứng kém đối với hóa trị liệu và kháng lại điều trị đích với các thuốc ức chế EGFR-TKI như Gefitinib hoặc Erlotinib ở bệnh nhân NSCLC.

3.4. ROS1 (ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase): tiền gen sinh ung thư ROS1, thụ thể tyrosin kinase Tiền gen sinh ung thư ROS1, thụ thể tyrosin kinase là một thành viên thụ thể tyrosin kinase của họ thụ thể insulin và nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 6 ở vị trí 22. ROS1 có vai trò trong biệt hóa tế bào biểu mô trong quá trình phát triển của nhiều loại mô. Khoảng 1% đến 2% NSCLC có sự sắp xếp lại ROS1, thường xảy ra ở những người trẻ, nữ, không hút thuốc bị ung thư biểu mô tuyến và thường loại trừ lẫn nhau với các yếu tố gây ung thư khác (EGFR, KRAS, ALK). Những bệnh nhân bị NSCLC có sự sắp xếp lại ROS1 có thể được hưởng lợi từ điều trị Crizotinib, với tỷ lệ đáp ứng lên đến 80%. Tất cả bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến có ba dấu ấn EGFR, ALK, và KRAS âm tính nên được xét nghiệm ROS1. Các phương pháp để phát hiện sự sắp xếp lại ROS1 gồm huỳnh quang trong lai tại chỗ (fluorescence in Situ hybridization: FISH), phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược (reverse transcriptase-polymerase chain reaction: RT-PCR) và nhuộm hóa mô miễn dịch (immunohistochemical stain: IHC). FISH là phương pháp duy nhất được FDA chấp thuận để phát hiện sắp xếp lại ALK và được sử dụng làm phương pháp tiêu chuẩn để xác nhận sự sắp xếp lại ROS1. IHC cũng có khả năng phát hiện sự sắp xếp lại ROS1 với độ nhạy cao (100%) và độ đặc hiệu (92% -97%) so với FISH.

3.5. HER2 (human epidermal growth factor receptor 2): thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người 2 Gen HER2 (ERBB2), thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người 2 là gen sinh ung thư tiền liệt tuyến nằm trên nhiễm sắc thể 17 ở vị trí 12. Nó mã hóa cho một thành viên thụ thể tyrosin kinase của họ thụ thể ERBB. HER2 thiếu một phối tử cụ thể. Tuy nhiên, nó có thể được kết hợp với các thụ thể ERBB khác để tạo thành một dimer khác chuỗi (heterodimer). Điều này cho phép kích hoạt các con đường dẫn truyền tín hiệu quan trọng, gồm con đường MAPK và PI3K, liên quan đến sự tăng sinh, biệt hóa và di chuyển của tế bào. Sự biểu hiện hoặc khuếch đại HER2 được thấy trong nhiều ung thư. Sự biểu hiện quá mức của HER2 là 7% đến 34,9% ở các NSCLC có liên quan đến tiên lượng xấu. Các đột biến của HER2 được thấy ở 1,6% đến 4% số ca ung thư phổi. Những đột biến này xảy ra ở 4 exon của tyrosin kinase (exons 18-21) và thường được thấy ở ung thư biểu mô tuyến ở phụ nữ châu Á không hút thuốc. Các nghiên cứu khác nhau cho thấy tầm quan trọng của việc sàng lọc để phát hiện đột biến HER2 ở ung thư biểu mô tuyến phổi để chọn những bệnh nhân có thể hưởng lợi từ điều trị đích HER2 (Afatinib và Trastuzumab) với tỷ lệ đáp ứng khoảng 50%. Các đột biến HER2 thường được đánh giá bằng giải trình tự gen.

3.6. RET (RET proto-oncogene): tiền gen sinh ung thư RET Gen sinh ung thư RET nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 10, ở vị trí 11, 2. Nó mã hóa cho thụ thể tyrosin kinase có nguồn gốc từ dòng tế bào thần kinh đệm và có liên quan đến sự tăng sinh, di chuyển và biệt hóa tế bào. Sự sắp xếp lại gen RET thường xảy ra ở ung thư biểu mô tuyến. Các nghiên cứu cho thấy sự dung hợp RET dẫn đến sự biến đổi gây ung thư, có thể bị ức chế bởi các thuốc ức chế kinase đa mục tiêu phân tử nhỏ như Vandetanib, Sorafenib và Sunitinib. FISH hiện là xét nghiệm chẩn đoán tiêu chuẩn để phát hiện sự sắp xếp lại gen RET, trong khi RT-PCR và IHC có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp. Các phương pháp giải trình tự, gồm cả các NGS, cũng có thể được sử dụng để phát hiện sự sắp xếp lại gen RET.

3.7. MET (MET proto-oncogene): tiền gen sinh ung thư MET Gen MET nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 7 ở vị trí 31. Gen này mã hóa cho một thụ thể tyrosin kinase (thụ thể của yếu tố tăng trưởng tế bào gan), kích hoạt nhiều con đường tín hiệu, đóng vai trò cơ bản trong sự tăng sinh, tồn tại, vận động và xâm nhập của tế bào. Sự hoạt hóa bệnh lý của MET gồm đột biến, khuếch đại gen và biểu hiện quá mức của protein. Các đột biến MET được thấy ở 3% ung thư phổi tế bào vảy và 8% ung thư biểu mô tuyến. Sự khuếch đại MET được thấy ở 4% ung thư biểu mô tuyến phổi và 1% ung thư phổi tế bào vảy và có liên quan đến sự nhạy cảm với thuốc ức chế MET. Trong NSCLC, sự biểu hiện của MET và protein của yếu tố tăng trưởng tế bào gan, cùng với số lượng bản sao gen MET cao, là các yếu tố tiên lượng xấu. Sự kích hoạt các đột biến điểm ảnh hưởng đến các vị trí kết nối của exon 14 của gen MET, xảy ra ở 4% ung thư biểu mô tuyến phổi, có thể được hưởng lợi từ các thuốc ức chế MET như Capmatinib và Crizotinib. Sự thay đổi MET thường được phát hiện bằng phương pháp NGS.

3.8. BRAF (BRAF proto-oncogene, serine/threonine kinase): tiền gen sinh ung thư BRAF, serine/threonine kinase Tiền gen sinh ung thư BRAF nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 7 ở vị trí 34. Nó mã hóa cho serin/threonin kinase, liên quan đến đường dẫn tín hiệu RAS/RAF/MEK/ERK. Khi được kích hoạt bởi các đột biến gây ung thư, BRAF phosphoryl hóa MEK và thúc đẩy sự phát triển, tăng sinh và sự tồn tại của tế bào. Các đột biến BRAF xảy ra ở 1% đến 3% các NSCLC. Khoảng 50% số đột biến BRAF ở NSCLC là đột biến V600E. Các đột biến không phải V600E khác được thấy ở NSCLC gồm G469A (~35%) và D594G (~10%). Các đột biến BRAF hầu là ở ung thư biểu mô tuyến. Bệnh nhân NSCLC có đột biến BRAF V600E có tiên lượng xấu hơn và đáp ứng thấp hơn với hóa trị liệu bạch kim so với bệnh nhân BRAF thể hoang dã. Những bệnh nhân này được hưởng lợi khi điều trị bằng các thuốc ức chế BRAF và MEK. Các thuốc ức chế BRAF, như Vemurafenib và Dabrafenib, có hoạt tính chọn lọc cao chống lại gen BRAF kinase đột biến V600E, với tỷ lệ đáp ứng là từ 33% đến 42%.

3.9. PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha): tiểu đơn vị alpha xúc tác phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase PI3K là các lipid kinase dị phân tử gồm các tiểu đơn vị xúc tác và điều hòa, đồng thời là một phần của một số con đường liên quan đến sự tăng trưởng, biến đổi, kết dính, sự chết được lập trình (apoptosis), tồn tại và vận động của tế bào. Gen PIK3CA nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 3 ở vị trí 26,3. Nó mã hóa cho tiểu đơn vị xúc tác p110 alpha của P13Ks. Sự khuếch đại PKI3CA, sự mất đoạn và các đột biến vô nghĩa của tế bào thân (somatic missense mutations) được thấy ở nhiều khối u, trong đó có ung thư phổi. Trên thực tế, PIK3CA là một trong những tiền gen gây ung thư hay bị đột biến nhất, cùng với KRAS trong ung thư ở người. Các đột biến được thấy ở 1% đến 4% bệnh nhân NSCLC, thường ảnh hưởng đến exon 9 và 20 (80%). Những đột biến này thường được thấy ở ung thư phổi biểu mô tế bào vảy so với ung thư phổi biểu mô tuyến (6,5% so với 1,5%). Các đột biến PIK3CA ở ung thư phổi do đột biến gen EGFR tạo ra khả năng kháng thuốc ức chế EGFR-TKI và là một yếu tố tiên lượng xấu ở những bệnh nhân NSCLC điều trị bằng thuốc ức chế EGFR-TKI. Các thay đổi PI3KCA và các chất hoạt động tiếp theo của chúng, như phosphatase và tensin tương đồng (PTEN), mTOR và AKT, là những đích điều trị tiềm năng cho NSCLC. Những thay đổi ở PI3KCA có thể được phát hiện bằng các phương pháp giải trình tự, chủ yếu là xét nghiệm NGS.

3.10. NTRK1 (neurotrophic receptor tyrosine kinase 1): thụ thể hướng thần kinh tyrosine kinase 1 Tiền gen gây ung thư (proto-oncogene) của thụ thể hướng thần kinh tyrosine kinase 1 (neurotrophic receptor tyrosine kinase 1: NTRK1) nằm trên nhiễm sắc thể 1q21-22 và mã hóa cho thụ thể tyrosin kinase. NTRK1 tham gia vào quá trình điều hòa sự phát triển và biệt hóa tế bào thông qua sự kích hoạt một số con đường dẫn truyền tín hiệu gồm MAPK, PI3K và phospholipase C-gamma. Trong ung thư phổi, khoảng 3% ung thư biểu mô tuyến có sự dung hợp gen NTRK1 với một số chất dung hợp, gồm sự dung hợp gen của protein tương tác với myosin phosphatase RHO (MPRIP)-NTRK1 và CD74-NTRK1. Các dung hợp này có thể dẫn đến ung thư. Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1, các thuốc ức chế NTRK như Entrectinib và LOXO-101 cho kết quả hứa hẹn ở những bệnh nhân có khối u chứa các dung hợp NTRK1.

3.11. FGFR (fibroblast growth factor receptor): thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi Gen thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR) nằm trên nhiễm sắc thể số 8 ở vị trí 12 và mã hóa cho thụ thể tyrosin kinase thuộc họ FGFR. Họ FGFR gồm 4 thụ thể tyrosin kinase (FGFRs 1-4). Khi liên kết thụ thể - phối tử xảy ra, FGFR dimer hóa và phosphoryl hóa chất nền FGFR 2-alpha (FRS2α) dẫn đến sự kích hoạt các con đường khác nhau, gồm các con đường RAS/MAPK và PI3K/AKT/mTOR, thúc đẩy sự tồn tại của tế bào, khả năng vận động, xâm lấn và tăng sinh. Trong NSCLC, tỷ lệ khuếch đại FGFR1 cao hơn đáng kể ở ung thư biểu mô tế bào vảy (20%) so với ung thư biểu mô tuyến (3%) và thường gặp hơn ở những người hút thuốc lá. Các đột biến soma FGFR ở u phổi thường xảy ra ở FGFR2 và FGFR3 và được phát hiện ở 6% ung thư phổi biểu mô tế bào vảy. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 và 2 với các thuốc ức chế FGFR (như Dovitinib, Nintedanib, Ponatinib và AZD4547) đang được thực hiện ở bệnh nhân NSCLC. Số bản sao gen FGFR thường được phát hiện bởi FISH hoặc NGS.

3.12. DDR2 (discoidin domain receptor tyrosine kinase 2): tyrosine kinase 2 của thụ thể vùng discoidin Gen tyrosin kinase 2 của thụ thể vùng discoidin (DDR2) nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 1, ở vị trí 23.3 và mã hóa cho thụ thể tyrosin kinase, được biểu hiện ở các mô trung mô và liên kết với collagen sợi làm phối tử. DDR2 kích hoạt các con đường tín hiệu quan trọng gồm SRC. SRC chứa miền tương đồng SRC (SRC homology domain-containing: SHC), Janus kinase (JAK), ERK1/2 và PI3K, thúc đẩy sự di chuyển, tăng sinh và tồn tại của tế bào. Trong ung thư phổi, đột biến DDR2 xảy ra ở 3% đến 4% ung thư biểu mô tế bào vảy so với 0,5% ung thư biểu mô tuyến và chỉ xuất hiện ở những người hút thuốc. Ít nhất 11 đột biến DDR2 khác nhau phân bố khắp gen, bao gồm vùng discoidin liên kết ngoại bào và vùng kinase ở tế bào chất. Các đột biến DDR2 liên quan đến phản ứng với Dasatinib (thuốc ức chế kinase đa mục tiêu) đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tế bào vảy. Tỷ lệ thay đổi của các gen trong ung thư phổi biểu mô tuyến và ung thư phổi biểu mô tế bào vảy được thể hiện ở Bảng 4. Bảng 4. Tỷ lệ thay đổi của các gen trong ung thư phổi biểu mô tuyến và ung thư phổi biểu mô tế bào vảy (Villalobos P and Wistuba II, 2017 [8])

Ngoài các dấu ấn sinh học nguồn gốc từ sinh thiết mô kể trên, các dấu ấn sinh học của liệu pháp miễn dịch (immunotherapy markers) trong ung thư phổi cũng đang được các nhà lâm sàng quan tâm. Ung thư phổi vốn được xem là không có khả năng sinh miễn dịch vì thất bại với các liệu pháp cytokin và vaccin. Gần đây, liệu pháp miễn dịch đã được quan tâm với sự phát triển của các thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị NSCLC. Các protein điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint proteins) đã được nghiên cứu ở nhiều ung thư, gồm: 1) Kháng nguyên 4 liên kết tế bào lympho T gây độc tế bào (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4: CTLA-4) 2) Thụ thể phối tử 1 của sự chết được lập trình (programmed death-ligand 1 receptor: PD-1), được biểu hiện chủ yếu trên các tế bào T, và phối tử của sự chết tế bào được lập trình 1 (PD-L1), được biểu hiện trên các tế bào khối u và sự thâm nhiễm viêm của khối u gồm đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào T, …(Villalobos P and Wistuba II, 2017 [8]).

4. Các dấu ấn sinh học khối u dựa trên sinh thiết lỏng (liquid biopsies based tumor biomarkers) Các dấu ấn sinh học khối u có nguồn gốc từ sinh thiết lỏng (liquid biopsy), phân tích các dấu ấn sinh học tuần hoàn từ máu ngoại biên (peripheral blood), sử dụng cho sàng lọc, chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng ung thư phổi có thể gồm: DNA khối u lưu hành (circulating tumor DNA: ctDNA), DNA khối u lưu hành bị methyl hóa (methylated ctDNA), các tế bào khối u tuần hoàn (CTCs), các microRNA, các tiểu cầu liên quan đến khối u (tumor educated platelets: TEP), và các exosom (Pérez-Callejo D, 2016 [5], Tang Y, 2017 [7], Revelo AE, 2019 [6]).

4.1. ctDNA (circulating tumor DNA): các DNA khối u lưu thông Các DNA khối u lưu thông (ctDNA) từ các tế bào khối u trực tiếp đi vào máu. ctDNA đại diện cho toàn bộ bộ gen của khối u nguyên phát, có thể giúp đưa ra chẩn đoán và tiên lượng, cho phép lập hồ sơ phân tử cho liệu pháp nhắm đích, có độ nhạy cao, có mức độ tăng tương quan với độ di căn. Vì các ctDNA của khối u có thể không ổn định trong máu tuần hoàn, có thời gian bán hủy rất ngắn, nên cần phải có các phương pháp rất nhạy để có thể phân lập các DNA của khối u tuần hoàn (ctDNA) ra khỏi các DNA tự do tuần hoàn (cfDNA) của các tế bào bình thường (Devarakonda S, 2019 [2]).

4.2. Methylated ctDNA: DNA khối u lưu thông bị methyl hóa Các đoạn DNA được giải phóng từ các tế bào khối u trực tiếp vào máu. Quá trình methyl hóa các vùng khởi động gen nhất định ở DNA của tế bào có tác dụng điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan đến các chất sinh ung thư, đặc biệt là quá trình methyl hóa ở các gen ức chế khối u. Sự methyl hóa DNA trong ung thư làm cho ctDNA ổn định hơn. Việc xác định các vị trí methyl hóa đặc hiệu ung thư có thể cho phép phát hiện ung thư phổi giai đoạn sớm. Sự hiện diện của một số gen methyl hóa nhất định cũng liên quan đến tiên lượng xấu. Cần có các phương pháp rất nhạy như MSP, MSP định lượng thời gian thực, MSP lồng ghép đa kênh hoặc Methyl-BEAMing để có thể tách DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) của khối u phổi ra khỏi các DNA tự do tuần hoàn (cfDNA) của các tế bào bình thường. 4.3. CTCs (circulating tumor cells): các tế bào khối u tuần hoàn Các tế bào khối u lưu hành có nguồn gốc tách ra từ ung thư phổi nguyên phát, đòi hỏi một quá trình phức tạp để tiếp cận dòng máu và xâm nhập các mô khác. Bước làm giàu ban đầu làm tăng nồng độ CTC trong mẫu, với việc phân lập tế bào dựa trên các đặc tính sinh học và vật lý (protein/chất đánh dấu bề mặt, kích thước tế bào). Kỹ thuật CellSearch™ sử dụng các hạt sắt và kháng thể hướng đến các mục tiêu biểu mô (EpCAM). Các CTC có khả năng cung cấp tất cả vật chất tế bào, gồm RNA, DNA và protein, nguồn mô để chẩn đoán và lập hồ sơ ung thư. Số lượng CTC có thể tương quan với mức độ nặng của ung thư (tiến triển và di căn), có thể giúp theo dõi điều trị, phát hiện khối u còn sót lại sau điều trị và có thể liên quan đến sự tái phát sớm. Vì số lượng các tế bào khối u lưu hành (CTCs) rất thấp so với các tế bào tuần hoàn bình thường (1/106-1/107) nên sự phân lập của nó là một thách thức. Kỹ thuật phân lập các CTC hiện nay được FDA chấp thuận là sự phân lập dựa trên kỹ thuật EpCAM.

4.4. TEPs (tumor educated platelets): các tiểu cầu liên quan đến khối u Tiểu cầu không phải là tế bào có nhân, nhưng chúng chứa một lượng lớn vật chất di truyền, bao gồm nhiều loại RNA, gồm miRNA, tiền mRNA, mRNA, RNA vòng (cirRNA), cũng như DNA của ty thể. Khi tương tác với các tế bào khối u, các tiểu cầu trở thành các tiểu cầu “được giáo dục” (tumor educated platelets: TEP), quá trình này được thúc đẩy bởi sự chuyển giao các phân tử sinh học liên quan đến ung thư vào tiểu cầu. TEP có ý nghĩa lâm sàng tiềm ẩn trong ung thư phổi, giúp chẩn đoán và theo dõi điều trị. TEP có thể giúp phân biệt nguồn gốc của khối u nguyên phát với độ chính xác lên đến 71%. Sự hấp thu các dấu ấn sinh học NSCLC ở tiểu cầu đã được ghi nhận, những dấu ấn sinh học này có thể được sử dụng để chẩn đoán NSCLC.

4.5. Các exosom (exosomes) Exosom là các túi nhỏ có nguồn gốc nội bào, được giải phóng bởi nhiều loại tế bào, gồm cả tế bào ung thư. Việc phân lập các exosom được dựa trên các đặc tính vật lý hoặc sinh học của chúng, đó là các kỹ thuật MACS, phân lập qua trung gian miễn dịch, phương pháp gradient đường sucrose, siêu ly tâm. Sau khi các exosom được phân lập, ctDNA, microRNA và các protein bên trong các exosom có thể được tách ra để phân tích đặc tính. Các exosom có thể cung cấp các thông tin cho chẩn đoán sớm, thông tin về đặc điểm sinh học của khối u, tốc độ phát triển, khả năng di căn và khả năng kháng thuốc, cũng có thể dự đoán đáp ứng với điều trị, giúp định hướng lựa chọn phương pháp điều trị đích tối ưu.

4.6. Các RNA không mã hóa (non-coding RNAs) Ứng dụng chủ yếu của sinh thiết lỏng trong những năm gần đây đã tập trung vào việc phát hiện DNA khối u lưu hành (circulating tumour DNA) và các RNA không mã hóa (non-coding RNAs) gồm các microRNA (microRNAs), các RNA vòng (circular RNAs) và các RNA dài không mã hóa (long non-coding RNAs), ở dạng trôi nổi tự do và các dạng protein được đóng gói hoặc được bao bọc trong các exosom. Hầu hết các RNA lưu hành trong máu là các microRNA (miRNAs), cùng với ctDNA, có thể cung cấp một bức tranh toàn diện hơn về các đột biến di truyền cụ thể của khối u. Các miRNA có thể được vận chuyển đến tế bào nhận bằng lipoprotein tỷ trọng cao, các exosom và các tiểu cầu liên quan đến khối u (TEPs). Các miRNA lưu hành có thể được định lượng bằng PCR định lượng (qPCR) gồm TaqMan PCR, NGS hoặc công nghệ lai (HYB). Nhiều miRNA khác nhau có thể được sử dụng để chẩn đoán và tiên lượng NSCLC. Việc sử dụng 4 miRNA (miR-486, miR-1, miR-30d và miR-499) có thể giúp tiên lượng khả năng sống sót của bệnh nhân NSCLC. Việc sử dụng 4 miRNA (miR-126, miR-21, miR-210 và miR-486-5p) có thể phát hiện NSCLC với độ nhạy 86,2% và độ đặc hiệu 96,5%, phát hiện NSCLC ở giai đoạn I với độ nhạy 73,3% và độ đặc hiệu 96,5%. Sự kết hợp 3 miRNA (miR-125A-5p, miR-25, và miR-126) cho diện tích dưới đường cong (AUC) là 0,936, có thể giúp phân biệt các bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn sớm với độ nhạy 87,5% và độ đặc hiệu 87,5% (Wang P, 2015 [9]). Giá trị của các phương pháp xác định các đột biến ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) được thể hiện ở Bảng 5. Bảng 5. Giá trị của các phương pháp xác định các đột biến ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ (Lim M, 2018 [3])

Ghi chú: *PIK3CA, EGFR, BRAF, PTEN, KRAS, TP53; NA: không thể phân tích (not available). Ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), việc phân tích cả CTCs và ctDNA cũng cho thấy có nhiều hứa hẹn trong việc chăm sóc lâm sàng cho bệnh nhân (Church M, 2020 [1]).

5. Điều trị ung thư phổi Phương pháp điều trị ung thư phổi thích hợp phụ thuộc vào loại ung thư, giai đoạn và đặc điểm của ung thư. Các phương pháp điều trị ung thư phổi có thể gồm:

5.1. Phẫu thuật (surgery): cắt bỏ một phần thùy phổi, một thùy phổi hoặc toàn bộ phổi nếu khối u vẫn còn khu trú và ở giai đoạn đầu. Phẫu thuật cũng có thể giúp giảm các triệu chứng như tắc nghẽn đường thở hoặc tích tụ chất lỏng.

5.2. Xạ trị (radiation therapy): đơn lẻ hoặc kết hợp với phẫu thuật.

5.3. Hóa trị liệu (chemotherapy): là liệu pháp đơn lẻ hoặc kết hợp với liệu pháp nhắm mục tiêu hoặc xạ trị'>xạ trị'>xạ trị, cũng có thể được bổ sung cho phẫu thuật. 5.3.1. Hóa trị liệu ở bệnh nhân SCLC: bệnh nhân SCLC thường được hóa trị liệu bằng sự kết hợp các thuốc: Cisplatin và Etoposide, Carboplatin và Etoposide, Cisplatin và Irinotecan, Carboplatin và Irinotecan. 5.3.2. Hóa trị liệu ở bệnh nhân NSCLC: bệnh nhân NSCLC thường được hóa trị liệu bằng các thuốc: Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabine Vinorelbine, …

5.4. Xạ phẫu lập thể (stereotactic radiosurgery: SRS): là phương pháp điều trị bức xạ cường độ cao khu trú vào khối u đơn lẻ của ung thư phổi di căn lên não, không thể phẫu thuật.

5.5. Điều trị đích (targeted therapy): Các thuốc nhắm đích chỉ được sử dụng để điều trị ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) dựa vào những thay đổi phân tử của một số gen là các thuốc phân tử nhỏ có tận cùng bằng “nib”: - Các thuốc nhắm vào sự phát triển mạch máu khối u: Bevacizumab, Ramucirumab, ... - Các thuốc nhắm vào các tế bào có sự thay đổi EGFR: Erlotinib, Afatinib, Osimertinib, … - Các thuốc nhắm vào các tế bào có sự thay đổi ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, … - Các thuốc nhắm vào các tế bào có sự thay đổi ROS1: Crizotinib, Ceritinib, Lorlatinib, … - Các thuốc nhắm vào các tế bào có sự thay đổi BRAF: Dabrafenib và Trametinib. - Các thuốc nhắm vào các tế bào có sự thay đổi RET: Selpercatinib và Pralsetinib. - Các thuốc nhắm vào các tế bào có sự thay đổi MET: Capmatinib và Tepotinib. - Các thuốc nhắm vào các tế bào có sự thay đổi NTRK: Larotrectinib và Entrectinib.

5.6. Liệu pháp miễn dịch (immunotherapy): Liệu pháp miễn dịch là sự sử dụng các thuốc kích thích hệ thống miễn dịch của một người nhận ra và tiêu diệt các tế bào ung thư hiệu quả hơn. 5.6.1. Liệu pháp miễn dịch đối với ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC): các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors) đều có tận cùng bằng “mab”: - Pembrolizumab nhắm đích vào PD-1 (programmed death 1). - Atezolizumab và Durvalumab nhắm đích vào PD-L1 (programmed death-ligand L1). Sự kết hợp liệu pháp miễn dịch PD-L1 với hóa trị liệu có thể giúp bệnh nhân SCLC sống lâu hơn. 5.6.2. Liệu pháp miễn dịch đối với ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC): các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors) đều có tận cùng bằng “mab”: - Các thuốc ức chế PD-1/PD-L1: Nivolumab, Pembrolizumab và Cemiplimab nhắm đích vào PD-1, Atezolizumab nhắm đích vào PD-L1, … - Thuốc ức chế CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 inhibitor): Ipilimumab, thuốc này có thể được sử dụng cùng với một thuốc ức chế PD-1 là Nivolumab. Tóm lại, ung thư phổi có 2 loại chính là ung thư phổi tế bào không nhỏ (ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào lớn) và ung thư phổi tế bào nhỏ. Các loại u phổi khác gồm u carcinoid, carcinom tuyến adenoid, u lympho, sarcom và các ung thư di căn đến phổi. Các dấu ấn sinh học dựa trên huyết thanh của ung thư phổi gồm CEA, CYFRA21-1, SCC, NSE), ProGRP) và CA125. Các dấu ấn sinh học dựa trên mô/tế bào học của ung thư phổi có thể gồm EGFR, ALK, KRAS, ROS1, HER2, RET proto-oncogene, MET proto-oncogene, BRAF, PIK3CA, NTRK1, FGFR, và DDR2. Các dấu hiệu sinh thiết lỏng hứa hẹn cho ung thư phổi gồm các ctDNA, DNA methyl hóa, các CTC, các TET, các exosom và các RNA không mã hóa. Các phương pháp điều trị ung thư phổi có thể gồm: phẫu thuật cắt bỏ một phần thùy hoặc một thùy phổi, phẫu thuật cũng giúp giảm tắc nghẽn đường thở, xạ trị, hóa trị liệu, xạ phẫu, điều trị đích và liệu pháp miễn dịch.

Tài liệu tham khảo

1. Church M, Carter L, Blackhall F. Liquid Biopsy in Small Cell Lung Cancer-A Route to Improved Clinical Care? Cells 2020 Dec 3; 9(12): 2586. 2. Devarakonda S, Sankararaman S, Herzog BH, et al. Circulating Tumor DNA Profiling in Small-Cell Lung Cancer Identifies Potentially Targetable Alterations. Clin Cancer Res 2019 Oct 15; 25(20): 6119-6126. 3. Lim M, Kim CJ, Sunkara V, Kim MH, and Cho YK. Liquid Biopsy in Lung Cancer: Clinical Applications of Circulating Biomarkers (CTCs and ctDNA). Micromachines (Basel) 2018 Mar; 9(3): 100. 4. Liu L, Teng J, Zhang L, et al. The Combination of the Tumor Markers Suggests the Histological Diagnosis of Lung Cancer. Biomed Res Int 2017; 2017: 2013989. 5. Pérez-Callejo D, Romero A, Provencio M, and Torrente M. Liquid biopsy based biomarkers in non-small cell lung cancer for diagnosis and treatment monitoring. Transl Lung Cancer Res 2016 Oct; 5(5): 455-465. 6. Revelo AE, Martin A, Velasquez R, et al. Liquid biopsy for lung cancers: an update on recent developments. Ann Transl Med 2019 Aug; 7(15): 349. 7. Tang Y, Qiao G, Xu E, Xuan Y, Liao M, and Yin G. Biomarkers for early diagnosis, prognosis, prediction, and recurrence monitoring of non-small cell lung cancer. Onco Targets Ther 2017; 10: 4527-4534. 8. Villalobos P and Wistuba II. Lung Cancer Biomarkers. Hematol Oncol Clin North Am 2017 Feb; 31(1): 13-29. 9. Wang P, Yang D, Zhang H, et al. Early Detection of Lung Cancer in Serum by a Panel of MicroRNA Biomarkers. Clin Lung Cancer 2015 Jul; 16(4): 313-319. 10. WHO, Globocan, Vietnam. Number of new cases in 2020, both sexes, all ages. IARC 2020 Dec: 1-2. 11. WHO, Globocan. Colorectal cancer. Number of new cases in 2020, both sexes, all ages; Number of deaths in 2020, both sexes, all ages. IARC 2020 Dec: 1-2. 12. Ying L, Du L, Zou R, et al. Development of a serum miRNA panel for detection of early stage non-small cell lung cancer. PNAS October 6, 2020; 117(40): 25036-25042.