Tóm tắt

1) HBcrAg gồm ba loại protein liên quan có chung một chuỗi 149 axit amin: kháng nguyên lõi viêm gan B (HBcAg), kháng nguyên e viêm gan B (HBeAg) và protein trước lõi 22-kDa bị cắt ngắn (p22Cr). HBeAg, HBcAg và p22cr đều là các sản phẩm của gen precore/core.

2) Sử dụng: HBcrAg có thể được sử dụng để dự đoán khả năng chuyển đổi huyết thanh của HBeAg và HBsAg, đánh giá đáp ứng điều trị với PEG-IFN hoặc các thuốc tương tự nucleot(s)ide (NA), đánh giá nguy cơ tiến triển hoặc tái phát HCC, đánh giá khả năng tái hoạt động HBV, đánh giá tái nhiễm sau ghép gan.

3) Chỉ định: HBcrAg có thể được chỉ định để dự đoán khả năng chuyển đổi huyết thanh của HBeAg và HBsAg, đánh giá đáp ứng điều trị với PEG-IFN hoặc các thuốc tương tự nucleot(s)ide, đánh giá nguy cơ tiến triển hoặc tái phát HBV, đánh giá khả năng tái hoạt động HBV, đánh giá tái nhiễm HBV sau ghép gan.

4) HBcrAg huyết thanh được đo bằng xét nghiệm miễn dịch enzym hóa phát quang với giới hạn phát hiện <2.0 log U/mL và giới hạn xác định dao động từ 3,0 log U/mL đến 7,0 log U/mL.

5) Ý nghĩa lâm sàng của HBcrAg:

• Để dự đoán lịch sử tự nhiên của viêm gan B mạn (CHB), HBcrAg ≤3 log U/mL cộng với HBV DNA ≤2000 IU/mL có độ chính xác cao để xác định người mang virus không hoạt động. Để dự đoán sự chuyển đổi huyết thanh của HBeAg, nồng độ HBcrAg là <4,92 log U/mL. Đối với những bệnh nhân có sự chuyển đổi huyết thanh tự phát của HBsAg, 79% nồng độ HBcrAg không phát hiện được và 21% có mức HBcrAg trung bình là 2,7 log U/mL.

• Đối với những bệnh nhân được điều trị bằng PEG-IFN cộng với NA, nồng độ HBcrAg cao >4,5 log U/mL khi bắt đầu điều trị dự đoán không có đáp ứng và không chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở 24 tháng sau khi kết thúc điều trị. Sau 8 năm điều trị với NA, chỉ có 21,3% bệnh nhân đạt được nồng độ HBcrAg huyết thanh <3,0 log10 U/mL.

• Mức HBcrAg huyết thanh >4,8 log U/mL tại thời điểm chẩn đoán HCC có thể là một chỉ số hữu ích để phát hiện bệnh nhân CHB có nguy cơ tái phát HCC cao trong vòng 2 năm.

• Ở những bệnh nhân đang điều trị ức chế miễn dịch có nguy cơ cao, bệnh nhân dương tính với HBcrAg (HBcrAg ≥3.0 log U/mL) có tỷ lệ tái hoạt động HBV trong vong hai năm cao hơn đáng kể so với bệnh nhân âm tính với HBcrAg.

• Nồng độ HBcrAg trong huyết thanh >4,0 log U/mL trước ghép gan có thể có giá trị trong dự đoán tái nhiễm HBV sau ghép gan.

*

Value of hepatitis B core-related antigen (HBcrAg) in diagnosis, monitoring, and prognosis of patients with chronic hepatitis B

Luat Nghiem Nguyen

MEDLATEC General Hospital

Tóm tắt

1) HBcrAg consists of three species of related proteins sharing an identical 149 amino acid sequence: hepatitis B core antigen (HBcAg), hepatitis B e antigen (HBeAg), and a truncated 22-kDa precore protein (p22Cr). HBeAg, HBcAg, and p22cr are all products of the precore/core gene.

2) Uses: HBcrAg can be used to predict CHB natural history, the seroconversion ability of HBeAg and HBsAg, assess the response to treatment of PEG-IFN or nucleos(t)ide analogues (NA), assess the risk of progression or recurrence of HCC, assess reactivation of HBV, and assess reinfection after liver transplantation.

3) Indications: HBcrAg may be indicated to predict CHB natural history, the seroconversion of HBeAg and HBsAg, assess the response to treatment of PEG-IFN or nucleos(t)ide analogues, to assess the risk of developing or recurring HCC, to assess reactivation of HBV, to evaluate for HBV reinfection after liver transplantation.

4) Serum HBcrAg was measured by chemiluminescent enzyme immunoassay with a lower detection limit of 2.0 log U/ml and a dynamic range of 3.0 log U/mL to 7.0 log U/mL.

5) Clinical significance of HBcrAg:

• To predict CHB natural history, a HBcrAg ≤3 log U/mL plus HBV DNA ≤ 2000 IU/mL was highly accurate in identifying inactive carriers. For HBeAg seroconversion, the HBcrAg levels were <4.92 log U/mL. For patients with spontaneous HBsAg seroclearance, 79% had the HBcrAg levels were undetectable and 21% had the median HBcrAg level was 2.7 log U/mL.

• For patients treated with therapy of PEG-IFN plus NA, a high HBcrAg level >4.5 log U/mL at the beginning of therapy predicted no response and no HBeAg seroconversion at 24 months after finishing treatment. At 8 years of NA treatment, only 21.3% of patients achieved a serum HBcrAg level of <3.0 log10 U/mL.

• The serum HBcrAg level >4.8 log U/mL at the time of HCC diagnosis might be a probable indicator to find CHB patients with a high risk of HCC recurrence within 2 years.

• In patients undergoing high-risk immunosuppressive therapy, HBcrAg-positive patients (HBcrAg ≥3.0 log U/mL) had a significantly higher two-year HBV reactivation rate than HBcrAg-negative patients.

• Serum HBcrAg levels >4,0 log U/mL before liver transplantation may be valuable in predicting HBV reinfection after liver transplantation.

*

Viêm gan B mạn (chronic hepatitis B: CHB) hiện đang ảnh hưởng đến khoảng 260 triệu người trên thế giới, với khoảng 15-40% phát triển thành xơ gan (cirrhosis) hoặc ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma: HCC). Mặc dù việc tiêm vaccin viêm gan B có hiệu quả nhưng CHB vẫn còn là một vấn đề sức khỏe quan trọng trên toàn thế giới với nguy cơ tử vong cao. Ở bệnh nhân bị viêm gan B mạn, HBV không thể dễ dàng được loại bỏ khỏi gan, bởi vì DNA vòng hở (relaxed circular DNA: rcDNA) được chuyển đổi liên tục thành dạng DNA vòng đồng hóa trị (covalently closed circular DNA: cccDNA) trong tế bào gan và dạng HBV DNA tích hợp (HBV DNA integration) gắn vào bộ gen của tế bào gan (Tu T, 2017 [11]). Mục tiêu việc kiểm soát HBV là đạt được mức độ ức chế virus cao, dẫn đến thuyên giảm về Hóa sinh, cải thiện Mô học và giảm nguy cơ của các biến chứng. Mặc dù sinh thiết gan là kỹ thuật chính xác nhất để định lượng DNA cccDNA và HBV DNA toàn phần (HBV total DNA: HBV tDNA) trong gan, nhưng những kỹ thuật xâm lấn này ít được sử dụng. Vì vậy, các dấu ấn sinh học huyết thanh thường được sử dụng như những dấu ấn thay thế để đánh giá hoạt động sao chép của HBV trong gan. Gần đây, kháng nguyên liên quan đến lõi của viêm gan B (hepatitis B core-related antigen: HBcrAg), một dấu ấn sinh học mới (a novel biomarker), đã được sử dụng như một dấu ấn thay thế HBV cccDNA trong gan để theo dõi tiến trình của bệnh, đánh giá hiệu quả điều trị và liên lượng bệnh ở bệnh nhân viêm gan B mạn.

1. Sinh học của HBcrAg

1.2. HBcrAg là gì?

HBcrAg gồm ba protein được mã hóa bởi gen vùng trước lõi và lõi (precore/core region) gồm kháng nguyên vỏ của virus viêm gan B (HBeAg), kháng nguyên lõi của virus viêm gan B (HBcAg), là thành phần chủ yếu trong hạt Dane (Dane particle) và protein trước lõi có khối lượng phân tử 22 kDa (22-kDa precore protein: p22cr), là một hạt rỗng không có DNA của HBV (an HBV DNA-negative empty particle). Bằng xét nghiệm huyết thanh học, nồng độ HBcrAg huyết thanh đo được là tổng của các dấu ấn HBeAg, HBcAg và p22cr.

1.3. Sự tạo thành HBcrAg

HBV dưới dạng các hạt Dane xâm nhập vào tế bào gan bằng cách gắn vào vỏ virion nhờ một số yếu tố đặc hiệu trên bề mặt tế bào gan. Màng HBV hòa màng với màng tế bào gan để xâm nhập vào tế bào gan. Vào tế bào gan, HBV trút bỏ lớp vỏ và vào nhân dưới dạng DNA vòng hở (relaxed circular DNA: rcDNA). rcDNA được chuyển đổi thành DNA dạng vòng, khép kín, đồng hóa trị (cccDNA) nhờ enzym DNA polymerase của virus. CccDNA sao chép ra các mRNA (3,5 kb pgRNA, 2,4 kb RNA, 2,1 kb RNA, 0,7 kb RNA), các mRNA này ra bào tương của tế bào. RNA tiền gen (pgRNA) tham gia vào quá trình tổng hợp các protein lõi (HBeAg, HbcAg, …). HBcrAg gồm ba sản phẩm protein của pgRNA và RNA trước lõi (preC RNA), là HBcAg, HBeAg và protein p22cr (Hình 1).

Hình 1. Sự sinh tổng hợp HBcrAg từ các RNA 3,5 Kb, sản phẩm của sự sao chép của HBV cccDNA trong tế bào gan bị nhiễm HBV (Testoni B, 2019 [10])

2. Sử dụng HBcrAg

Trong diễn biến tự nhiên của nhiễm virus viêm gan B mạn, HBcrAg có thể được sử dụng để dự đoán khả năng chuyển đổi huyết thanh (seroconversion) của HBeAg thành anti-HBe hoặc của HBsAg thành anti-HBs. HBcrAg có thể được sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị đối với peg-interferon (PEG-IFN) hoặc các thuốc kháng virus tương tự nucleot(s)ide (nucleos(t)ide analogues: NA). HBcrAg còn có thể được sử dụng để đánh giá sự nguy cơ tiến triển (progression) hoặc tái phát (recurrence) ung thư biểu mô tế bào gan, đánh giá sự tái hoạt động của HBV (reactivation), hoặc đánh giá sự sự tái nhiễm HBV (reinfection) sau ghép gan.

3. Chỉ định

Trong diễn biến tự nhiên của nhiễm virus viêm gan B mạn, HBcrAg có thể được chỉ định khi cần dự đoán khả năng chuyển đổi huyết thanh của HBeAg hoặc của HBsAg. HBcrAg cũng có thể được chỉ định để đánh giá đáp ứng điều trị đối với PEG-IFN hoặc các thuốc kháng virus NA, đánh giá sự nguy cơ tiến triển hoặc tái phát ung thư biểu mô tế bào gan, đánh giá sự tái hoạt động của HBV, hoặc đánh giá sự sự tái nhiễm HBV sau ghép gan,

4. Xét nghiệm định lượng HBcrAg huyết tương

Xét nghiệm HBcrAg đầu tiên đã được báo cáo vào năm 2002. Vì HBcAg, HBeAg và p22cr đều có chung một chuỗi 149 axit amin giống nhau nên các kháng thể đơn dòng tương tự có thể được sử dụng để phát hiện cả 3 protein này. Mẫu xét nghiệm có HBcrAg được trộn với các hạt được phủ kháng thể đơn dòng cho phép hình thành các phức hợp kháng nguyên - kháng thể. Các kháng thể chống HBcrAg gắn với alkalaine phosphatase (ALP) có khả năng liên kết đặc hiệu với HBcrAg của các phức hợp miễn dịch (immunocomplexes) trên các hạt. Sự phát quang được tạo ra và tín hiệu phát quang phản ánh lượng HBcrAg trong mẫu thử. Xét nghiệm này sử dụng máy phân tích Lumipulse G1200 CLEIA, với giới hạn phát hiện =2,0 log U/mL, phạm vi tuyến tính từ 3,0 log U/mL đến 7,0 log U/mL (1 kU/mL bằng 3 log U/mL) (Mak LY, 2018 [6]). Nồng độ HBcrAg huyết thanh ≥3 log U/mL được xem là dương tính. Khi mẫu có nồng độ HBcrAg >7 log U/mL có thể được pha loãng và kết quả HBcrAg sẽ được nhân với độ pha loãng.

5. Ý nghĩa lâm sàng của HBcrAg

5.1. Giá trị của HBcrAg trong đánh giá lịch sử tự nhiên của nhiễm HBV mạn

5.1.1. HBcrAg giúp đánh giá giai đoạn nhiễm HBV mạn

Nồng độ HBcrAg thay đổi đáng kể liên quan đến các giai đoạn bệnh của CHB, được mô tả trong hai báo cáo của bệnh nhân CHB chưa từng điều trị từ Châu Á (n = 404) và Châu Âu (n = 249) (Maasoumy B, 2015 [5]). Bệnh nhân có HBeAg dương tính thường có mức độ HBcrAg cao hơn so với bệnh nhân có HBeAg âm tính. Ở các bệnh nhân CHB có HBeAg dương tính, giai đoạn dung nạp miễn dịch và giai đoạn thanh thải miễn dịch có nồng độ HBcrAg tương ứng là 8,54 và 7,92 log U/mL (P <0,001) (Seto WK, 2014 [8]). Giá trị HBcrAg 2,5 log U/mL là giá trị cắt tối ưu cần thiết để xác định người mang virus không hoạt động lâm sàng, với độ chính xác chẩn đoán tương đương với nồng độ HBsAg huyết thanh. Sự tương quan giữa HBcrAg với HBV DNA và HBsAg trong diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn được thể hiện ở Bảng 1.

5.1.2. HBcrAg giúp dự đoán chuyển đổi HBeAg huyết thanh

Nồng độ HBcrAg huyết thanh cao hơn đáng kể ở bệnh nhân với HBeAg dương tính so với bệnh nhân với HBeAg âm tính khi chưa điều trị bằng thuốc kháng virus và có sự tương quan với DNA HBV huyết thanh, DNA HBV trong gan, pgRNA và cccDNA. Bệnh nhân âm tính với HBcrAg (<3 log U/mL) có lượng cccDNA trong gan thấp hơn và hoạt động của cccDNA thấp hơn so với bệnh nhân dương tính với HBcrAg. Ở những bệnh nhân có HBeAg âm tính, nồng độ HBcrAg thấp hơn rõ rệt pha mang virus không hoạt động so với pha hoạt động (tương ứng với 2,60 log U/mL so với 4,92 log U/mL; p <0,001).

5.1.3. Dự đoán sự chuyển đổi HBsAg huyết thanh

Trong một nghiên cứu, người ta thấy rằng trong số 160 bệnh nhân âm tính với HBeAg, nồng độ HBcrAg cao hơn đáng kể ở 85 bệnh nhân viêm gan B mạn so với 75 người mang virus không hoạt động. Ở những bệnh nhân có sự chuyển đổi HBsAg huyết thanh tự phát, 79% không phát hiện được nồng độ HBcrAg huyết thanh, trong số 21% bệnh nhân còn lại, nồng độ HBcrAg huyết thanh trung bình có thể phát hiện được là 2,7 log U/mL.

5.2. Đánh giá đáp ứng điều trị

5.2.1. Đánh giá đáp ứng điều trị đối với peggylated interferon (PEG-IFN)

Sự thay đổi HBcrAg và các thông số sinh học ở bệnh nhân CHB âm tính với HBeAg đáp ứng và không đáp ứng với PEG-IFN sau 96 tuần điều trị được thể hiện ở Bảng 2.

Sự tương quan của các thông số của virus trước và sau điều trị với Pegylated Interferon: trước điều trị, HBcrAg không tương quan với HBsAg (r=0,070, P=0,446), trong khi có tương quan với cccDNA (r=0,393, P=0,001); Sau điều trị, HBcrAg có tương quan với HBsAg (r=0,295, P=0,001), đồng thời cũng tương quan với cccDNA (r=0,397, P=0,001) (Hình 2).

Hình 2. Sự tương quan của HBcrAg với HBsAg và cccDNA trước điều trị (a, b) và sau điều trị với Pegylated Interferon (c, d) (Chuaypen N, 2018 [ ]).

5.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị đối với các thuốc kháng virus tương tự nucleot(s)ide (NA)

Sự thay đổi của HBcrAg và các thông số HBV ở bệnh nhân viêm gan B mạn có HBeAg dương tính trước và sau 96 tuần điều trị với thuốc uống NA được thể hiện ở Bảng 3.

Trước điều trị với NA, nồng độ HBcrAg huyết thanh tương quan rất rõ rệt với HBV DNA toàn phần trong gan (HBVtDNA) (r=0,384, P=0,001), tương quan rõ rệt với HBVcccDNA trong gan (r=0,323, P<0,004; nồng độ HBcrAg huyết thanh tương quan rõ rệt với mức độ HBVcccDNA trong gan ở những bệnh nhân có tải lượng HBV DNA huyết thanh <7 log U/mL (r=0,656, P=0,003), nhưng không tương quan với với HBVcccDNA trong gan ở những bệnh nhân có tải lượng HBV DNA huyết thanh >7 log U/mL (r= -0,02, P=0,866) (Hình 3). Trước điều trị với NA, nồng độ HBcrAg huyết thanh có sự tương quan nghịch rõ rệt với mức độ viêm hoại tử gan (r = -0,245, P = 0,037) và giai đoạn xơ hóa gan (r = -0,360, P = 0,002).

Hình 3. Sự tương quan giữa HBcrAg với HBV DNA toàn phần (HBVtDNA) huyết tương (A), với HBVcccDNA trong gan (B), với HBV cccDNA trong gan (sau khi loại bỏ ba trường hợp ngoại lệ) (C), với DNA HBV toàn phần (sau khi loại bỏ ba trường hợp ngoại lệ) (D), với HBV DNA của 7 log U/mL) (E), với HBV cccDNA trong gan (với HBV DNA là 7 log U/mL) (F) (Wang L, 2019 [12]).

Sau 96 tuần điều trị với NA, sự giảm của HBcrAg huyết thanh có sự tương quan rõ rệt với sự giảm của HBV cccDNA trong gan (r = 0,282, P = 0,043), RNA HBV (r = 0,765, P <0,001), HBV DNA (r = 0,545, P <0,001), HBeAg (r = 0,877, P <0,001) và HBsAg huyết thanh (r = 0,159, P = 0,001), nhưng không tương quan với HBV tDNA trong gan (r = 0,260, P = 0,063) và cũng không tương quan có ý nghĩa với sự cải thiện tình trạng viêm hoại tử và sự xơ hóa gan (Wang L, 2019 [12]).

5.3. Giá trị của HBcrAg trong theo dõi sự xuất hiện hoặc tái phát HCC

5.3.1. Giá trị của HBcrAg trong theo dõi sự xuất hiện HCC

Trong một nghiên cứu trên 1031 bệnh nhân viêm gan B mạn (CHB) không được điều trị bằng thuốc tương tự nucleot(s)ide, Tada T và cộng sự, 2016 [9] đã phát hiện 78 bệnh nhân phát triển ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) trong suốt thời gian theo dõi trung bình là 10,7 năm. Kết quả cho thấy, HBcrAg >2,9 logU/mL có tỷ lệ nguy cơ (HR)=5,05 (95%CI=2,40-10,63) và genotype C/genotype khác C (xác định bằng các đột biến BCP) có tỷ lệ nguy cơ HR=28,85 (95%CI=4,00-208,20) có liên quan độc lập với tỷ lệ mắc HCC. Sự phân tích ROC phụ thuộc thời gian cho thấy HBcrAg vượt trội so với tải lượng HBV DNA <4 log copies/mL và ≥ log copies/mL về khả năng dự đoán sự phát triển HCC trong suốt thời gian theo dõi, trong khi HBsAg <3 log U/mL và ≥3 log U/mL cho tỷ lệ nguy cơ HCC không có ý nghĩa.

Trong một nghiên cứu khác trên 89 bệnh nhân HCC, Chen S và cộng sự, 2018 [2] thấy có sự tương quan có ý nghĩa rõ rệt về tải lượng HBV DNA huyết thanh và cccDNA trong gan giữa các nhóm bệnh nhân có một hoặc nhiều khối u. Sự tương quan tương tự giữa tải lượng HBV DNA huyết thanh và cccDNA trong gan cũng được thấy ở những bệnh nhân không có hoặc có các hạch di căn ngoại biên, giữa nồng độ HBcrAg huyết thanh và nồng độ cccDNA trong gan ở những bệnh nhân có một khối u đơn lẻ hoặc không có hạch ngoại biên. Không có tương quan giữa HBcrAg và cccDNA ở những bệnh nhân có nhiều khối u và có nhiều hạch ngoại biên. Ngoài ra, khi bệnh nhân được phân loại theo hệ thống phân loại khối u, hạch và di căn (tumor, node, metastasis: TNM), chỉ ở giai đoạn I có sự tương quan giữa nồng độ HBcrAg huyết thanh và nồng độ cccDNA trong gan với r = 0,424 và p <0,01 (Bảng 4).

Ghi chú: **P<0,01

5.3.2. Giá trị của HbcrAg trong đánh giá sự tái phát HCC sau phẫu thuật

Tỷ lệ tái phát ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) sau phẫu thuật vẫn ở mức cao bất kể sử dụng loại thuốc tương tự nucleot(s)id (NAs) nào, với tỷ lệ tái phát có thể lên tới 41,8% trong vòng hai năm. Gần đây, các nghiên cứu đã xác nhận giá trị của HBcrAg trong dự đoán tái phát HCC sau phẫu thuật gan. Trong một nghiên cứu trên 55 bệnh nhân, nồng độ HBcrAg huyết thanh >4,8 log U/mL tại thời điểm chẩn đoán HCC có chỉ số nguy cơ HR=8,96 cho tái phát HCC trong hai năm tiếp theo. Trong một báo cáo khác, trong số 21 bệnh nhân HCC ghép gan, 5 bệnh nhân (23,81%) bị tái phát HCC sau ghép gan (trong đó 2/14 bệnh nhân dương tính với HBcrAg và 3/7 bệnh nhân âm tính với HBcrAg). Sự dương tính đối với HBcrAg huyết thanh sau ghép gan không có sựu tương quan đáng kể với nguy cơ tái phát HCC. Như vậy, nồng độ HBcrAg huyết thanh trước phẫu thuật có thể là một dấu ấn để phân tầng nguy cơ tái phát HCC. Những bệnh nhân HCC có nồng độ HBcrAg huyết thanh và cccDNA trong gan cao hơn có tỷ lệ sống không tái phát HCC thấp hơn rõ rệt so với những bệnh nhân có nồng độ HBcrAg huyết thanh và cccDNA trong gan thấp hơn (tương ứng với P = 0,035, P = 0,003) (Chen S, 2018 [2]).

5.4. Giá trị của HBcrAg trong theo dõi sự tái hoạt động của HBV sau trị liệu ức chế miễn dịch

Sự liên quan giữa HBcrAg và sự tái hoạt động của HBV ở 124 bệnh nhân có HBsAg âm tính và anti-HBc dương tính được trị liệu ức chế miễn dịch (với rituximab, n=62; ghép tế bào gốc tạo máu dị ghép (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation) đã được Seto WK và cộng sự, 2016 [8] nghiên cứu. Kết quả cho thấy, sự tái hoạt động của HBV sau điều trị xảy ra ở 31 bệnh nhân với tỷ lệ kích hoạt lại tích lũy trong hai năm là 40,4%. Nồng độ HBcrAg huyết thanh dương tính được phát hiện ở 43 bệnh nhân (34,7%). Nồng độ HBcrAg huyết thanh ban đầu có liên quan đáng kể đến sự tái hoạt động của HBV (p = 0,004). Bệnh nhân HBcrAg huyết thanh dương tính (≥ 3 log U/mL) có tỷ lệ HBV tái hoạt động trong vòng hai năm cao hơn đáng kể so với bệnh nhân có HBcrAg huyết thanh âm tính (71,8% so với 31%, p = 0,002). Do đó, sự dương tính của HBcrAg huyết thanh có thể đóng một vai trò nhất định trong việc xác định bệnh nhân cần được điều trị bằng NA để dự phòng sự tái hoạt động của HBV.

5.5. Giá trị của HBcrAg trong đánh giá sự tái nhiễm HBV sau ghép gan

Nồng độ HBcrAg huyết cao >4 log10 IU/mL và tải lượng HBV DNA huyết thanh cao >3 copies log10/mL trước ghép gan có liên quan đến nồng độ cccDNA trong gan cao, nghĩa là có nguy cơ tái nhiễm (reinfection) cao sau ghép gan. Vì vậy, bệnh nhân có tải lượng HBV DNA và nồng độ HBcrAg huyết thanh cao trước khi ghép gan nên được theo dõi về nguy cơ tái nhiễm HBV. Nồng độ HBcrAg huyết thanh có sự tương quan rõ rệt với cccDNA trong gan (r = 0,616, P<0,001), do đó, HBcrAg là một dấu ấn thích hợp của sự sao chép HBV để đánh giá nguy cơ tái nhiễm sau ghép gan. Sự tái nhiễm HBV sau ghép gan có thể được ức chế gần như hoàn toàn bằng cách điều trị NA hoặc globulin miễn dịch viêm gan B (Chen S, 2018 [2]).

Những ứng dụng lâm sàng của mức độ HBcrAg huyết thanh được tóm tắt ở Bảng 5.

Ghi chú: NA (nucleos(t)ide analogues): các thuốc tương tự nucleos(t)ide; LAM: lamivudine; ETV: entecavir; HCC (hepatocellular carcinoma): ung thư biểu mô tế bào gan.

Tài liệu tham khảo

1. Baudi I, Inoue T, and Tanaka Y. Novel Biomarkers of Hepatitis B and Hepatocellular Carcinoma: Clinical Significance of HBcrAg and M2BPGi. Int J Mol Sci 2020; 21(949): 1-19.

2. Chen S, Jia JA, Gao YZ, et al. Clinical evaluation of hepatitis B core-related antigen in chronic hepatitis B and hepatocellular carcinoma patients. Clinica Chimica Acta 2018 Nov; 486: 237-244.

3. Chuaypen N, Posuwan N, Chittmittraprap S, et al. Predictive role of serum HBsAg and HBcrAg kinetics in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B receiving pegylated interferone based therapy. Clin Microbiol Infect 2018; 24: 306.e7-306.e13.

4. Inoue T and Tanaka Y. The Role of Hepatitis B Core-Related Antigen. Genes (Basel.) 2019 May; 10(5): 357.

5. Maasoumy B, Wiegand SB, Jaroszewicz J, et al. Hepatitis B core-related antigen (HBcrAg) levels in the natural history of hepatitis B virus infection in a large European cohort predominantly infected with genotypes A and D. Clin Microbiol Infect 2015; 21: e601-e610.

6. Mak LY, Wong DK, Cheung KS, Seto WK, Lai CL, Yuen MF. Review article: hepatitis B core-related antigen (HBcrAg): an emerging marker for chronic hepatitis B virus infection. Aliment Pharmacol Ther 2018 Jan; 47(10): 43-54.

7. Seto WK, Wong DK, Fung J, et al. Linearized hepatitis B surface antigen and hepatitis B core-related antigen in the natural history of chronic hepatitis B. Clin Microbiol Infect 2014; 20: 1173-1180.

8. Seto WK, Wong DK, Chan TS, et al. Association of Hepatitis B Core-Related Antigen with Hepatitis B Virus Reactivation in Occult Viral Carriers Undergoing High-Risk Immunosuppressive Therapy. Am J Gastroenterol 2016; 111: 1788-1795.

9. Tada T, Kumada T, Toyoda H, et al. HBcrAg predicts hepatocellular carcinoma development: An analysis using time-dependent receiver operating characteristics. J Hepatol 2016 Jul; 65(1): 48-56.

10. Testoni B, Lebossé, Scholtes C, et al. Serum hepatitis B core-related antigen (HBcrAg) correlates with covalently closed circular DNA transcriptional activity in chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2019 Apr; 70(4): 615-625.

11. Tu T, Budzinska MA, Shackel NA, and Urban S. HBV DNA Integration: Molecular Mechanisms and Clinical Implications. Viruses 2017 Apr; 9(4): 75.

12. Wang L, Cao X, Wang Z, et al. Correlation of HBcrAg with Intrahepatic Hepatitis B Virus Total DNA and Covalently Closed Circular DNA in HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients. J Clin Microbiol 2019; 57(1): e01303-01318.