Viêm gan C virus (HCV) là một virus loại RNA chuỗi đơn, thuộc chi Hepacivirus của họ Flaviviridae. Bộ gen của HCV có kích thước khoảng 9,6 kb, mã hóa một khung đọc mở duy nhất dịch mã cho một polyprotein khoảng 3.000 acid amin, protein này có thể được thủy phân bởi các enzyme tín hiệu tế bào (cellular signalases) và các protease của virus để tạo ra ít nhất 10 protein virus, như các protein lõi (core), vỏ (envelope) 1 (E1 ) và E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A và NS5B (Lemon và cộng sự, 2007 [8]). Virus viêm gan C là nguyên nhân chính của bệnh viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma: HCC). Nhiễm HCV dai dẳng gây ra không chỉ gây ra các bệnh gan mà còn có thể gây nên các biểu hiện ngoài gan. Chẳng hạn, HCV có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa glucose, dẫn đến hội chứng chuyển hóa, kháng insulin, tiền đái tháo đường và đái tháo đường type 2 (White DL và cộng sự, 2008 [18]).

1. HCV có thể làm tăng hội chứng chuyển hóa, kháng insulin, tiền đái tháo đường và đái tháo đường

Một số dữ liệu về dịch tễ học, lâm sàng và thực nghiệm cho thấy rằng sự nhiễm HCV có thể tác động như một yếu tố nguy cơ bổ sung đối với sự phát triển của đái tháo đường type 2 (Negro F và cộng sự, 2011 [11]). Những thay đổi chuyển hoá glucose, sự kháng insulin và đái tháo đường có thể dẫn đến những hậu quả lâm sàng có ý nghĩa, chẳng hạn như làm tăng tốc độ xơ gan, tăng tỷ lệ mắc ung thư biểu mô gan và làm giảm đáp ứng của virus đối với điều trị bằng interferon-α (IFN-α) (Negro F và cộng sự, 2011 [11]). 1.1. HCV làm tăng hội chứng chuyển hóa Oliverira LPM và cộng sự 2012 [12] trong một nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 125 bệnh nhân bị nhiễm HCV với genotype 1 nhưng không bị béo phì hoặc đái tháo đường type 2 đã thấy rằng tỷ lệ người có hội chứng chuyển hóa lên đến 21,6%. Hội chứng chuyển hóa liên quan một cách có ý nghĩa với tăng huyết áp, kháng insulin, béo bụng và thừa cân. Các tác giả cũng đưa ra khuyến nghị rằng việc theo dõi kháng insulin và cân nặng ở những bệnh nhân nhiễm HCV mạn là cần thiết để có thể sớm đưa ra những biện pháp về thay đổi cách sống và điều trị hội chứng chuyển hóa nhằm cải thiện đáp ứng đối với điều trị kháng virus ở những bệnh nhân này. 1.2. HCV làm tăng kháng insulin Imazeki F và cộng sự, 2008 [6] trong một nghiên cứu trên 544 bệnh nhân nhiễm HCV mạn đã thấy rằng tỷ lệ kháng insuling tăng đến 54,3%. 1.3. HCV làm tăng tỷ lệ tiền đái tháo đường Desouky DE và cộng sự, 2015 [4] đã nghiên cứu so sánh tỷ lệ tiền đái tháo đường ở 188 bệnh nhân nhiễm HCV mạn và ở 70 người khỏe mạnh không nhiễm HCV. Các thông số nghiên cứu gồm: chỉ số khối cơ thể (Body mass index: BMI), glucose và insulin huyết thanh lúc đói, đánh giá sự kháng insulin bằng chỉ số HOMA-IR (Homeostasis Model for Assessment for Insulin Resistance). Các giá trị HOMA-IR >2,0 được xem như kháng insulin và các giá trị HOMA-IR >4,0 được xem như tiền đái tháo đường. Các kết quả cho thấy tỷ lệ tiền đái tháo đường ở những bệnh nhân nhiễm HCV mạn cao hơn một cách có ý nghĩa so với ở những người đối chứng khỏe mạnh. Mức độ glucose, mức độ insulin lúc đói và mức độ HOMA-IR ở những bệnh nhân tiền đái tháo đường bị nhiễm HCV mạn cũng cao hơn một cách có ý nghĩa so với những người ở cả nhóm nhiễm HCV không bị tiền đái tháo đường và đối chứng không nhiễm HCV. Các tác giả đã đưa ra khuyến cáo rằng các bệnh nhân nhiễm HCV mạn cần được đánh giá sự kháng insulin (HOMA-IR) và tiền đái tháo đường để sớm được điều trị, tránh phải chịu gánh nặng kép cả nhiễm HCV và cả đái tháo đường. 1.4. HCV làm tăng tỷ lệ đái tháo đường type 2 Imazeki F và cộng sự, 2008 [6] trong một nghiên cứu trên 544 bệnh nhân nhiễm HCV mạn đã thấy rằng tỷ lệ đái tháo đường type 2 là 13,6%. Nadeem M và cộng sự, 2013 [10] trong một nghiên cứu trên 268 bệnh nhân nhiễm HCV mạn đã thấy rằng tỷ lệ đái tháo đường type 2 cũng lên đến 19,4%.

2. Kháng insulin làm giảm tỷ lệ đáp ứng bền vững trong điều trị HCV bằng peginterferon + ribavirin

Romero-Gómez M và cộng sự, 2005 [14] trong một nghiên cứu trên 113 bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn genotype 1 được điều trị với peginterferon và ribavirin đã thấy rằng ở bệnh nhân không bị kháng insulin (HOMA-IR ≤2), tỷ lệ đạt được đáp ứng virus bền vững đối với điều trị là 60,5%, trong khi ở bệnh nhân bị kháng insulin (HOMA-IR >2), tỷ lệ đáp ứng virus bền vững đối với điều trị giảm xuóng còn là 32,8% (p=0,007). Như vậy, ngoài xơ gan và genotype, sự kháng insulin cũng còn là một yếu tố dự đoán độc lập đối với điều trị kháng virus với peginterferon và ribavirin ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn.

3. Việc điều trị khỏi HCV làm giảm tỷ lệ kháng insulin và đái tháo đường type 2

Kawaguchi T và cộng sự, 2007 [7] trong một nghiên cứu trên 89 bệnh nhân viêm gan C mạn được điều trị với interferon hoặc interrferon cộng với ribavirin trong 6 tháng đã thấy rằng ở những bệnh nhân không đáp ứng (nonresponders) và những bệnh nhân tái phát (relapsers) không có sự thay đổi có ý nghĩa về sự kháng insulin (HOMA-IR) sau khi kết thúc điều trị. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân đáp ứng virus bền vững (sustained viral responders: SVR), giá trị HOMA-IR giảm một cách có ý nghĩa từ 3,1 ± 1,1 xuống 1,7 ± 0,8 (P<0,05). Imazeki F và cộng sự, 2008 [6] trong một nghiên cứu trên 544 bệnh nhân nhiễm HCV mạn đã thấy rằng tỷ lệ đái tháo đường type 2 là 13,6%, trong khi ở 122 bệnh nhân nhiễm HCV mạn được điều trị sạch virus với interrferon, tỷ lệ đái tháo đường type 2 chỉ là 9,0%.

4. Cơ chế phân tử của hội chứng chuyển hóa, kháng insulin, tiền đái tháo đường và đái tháo đường type 2 gây nên bởi HCV

4.1. Cơ chế HCV gây hội chứng chuyển hóa Hai thành phần chủ yếu của hội chứng chuyển hóa là glucose và triglyceride được sản xuất quá mức ở bệnh nhân bị gan nhiễm mỡ. Sự liên kết chặt chẽ của HCV và gan nhiễm mỡ đã được sáng tỏ từ các nghiên cứu chứng minh rằng HCV chiếm đoạt bộ máy sản xuất lipid của các tế bào gan để phục vụ cho hoạt động của chúng (Lim TR và cộng sự, 2014 [9]). Các protein lõi của HCV đã được nghiên cứu ở các tế bào nuôi cấy và ở cả các con chuột biến đổi gen (Shintani và cộng sự, 2004 [16]). Sự tích tụ lipid trong tế bào có thể xảy ra khi protein lõi của HCV được thể hiện quá mức. Protein lõi của HCV khu trú ở bề mặt của các giọt lipid trong bào tương của các tế bào bị gây nhiễm với HCV và tương tác với bộ máy tế bào tham gia chuyển hóa lipid như apolipoprotein A1 và A2, là những protein có liên quan đến sự tích lũy triglyceride trong các tế bào gan. Protein lõi của HCV cũng điều hòa tăng đối với protein gắn yếu tố điều hòa sterol 1c (SREBP-1c) - một yếu tố sao chép làm trung gian một số gen sinh lipid (lipogenic genes), cũng như liên kết với vùng gắn DNA của thụ thể alpha X retinoid (RXRa) - một thụ thể của nhân có vai trò điều hòa một số gen liên quan đến sự tổng hợp lipid trong tế bào, từ đó thúc đẩy sự tổng hợp mới lipid (de novo lipogenesis). Hơn nữa, protein lõi cũng ức chế hoạt động của protein vận chuyển triglyceride của microsome (MTP). Vì protein này là một enzyme đóng vai trò quan trọng trong việc lắp ráp các lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) nên sự bất hoạt của nó dẫn đến sự tích tụ các triglyceride, không bài xuất được, làm cho gan bị nhiễm mỡ. Sự tích lũy protein lõi trong ty thể cũng làm cản trở sự vận chuyển điện tử (electron) và do đó làm tăng sự sản sinh các dạng oxy hoạt động (ROS). Stress oxy hóa dẫn đến sự peroxy lipid và các protein cấu trúc, làm rối loạn bộ máy dẫn truyền của tế bào và sự bài tiết VLDL. Sự thể hiện của thụ thể được họat hóa bởi yếu tố phân bào của peroxisome alpha (PPARα) cũng bị giảm do sự cảm ứng bởi protein lõi của HCV. PPARα có tác dụng điều hòa sự sao chép của enzyme carnitine palmitoyl acyl-CoA transferase 1 alpha (CPT1A) của ty thể - một enzyme tham gia vào quá trình beta-oxy hóa của ty thể, điều này làm tăng sự xâm nhập của các acid béo vào ty thể (Cheng Y và cộng sự, 2005 [1]), cũng gây nên sự nhiễm mỡ của gan. 4.2. Cơ chế HCV gây kháng insulin Sự gắn của insulin vào thụ thể insulin gây nên sự phosphoryl hóa của thụ thể insulin và sự phosphoryl hóa tyrosine của các protein cơ chất của thụ thể insulin nội bào (intracellular insulin receptor substrate: IRS), chủ yếu là IRS-1 và IRS-2. Điều này sẽ kích hoạt hai con đường tín hiệu tế bào chủ yếu, đó là con đường phosphoinositide-3 kinase (PI3K)/ Akt và con đường Ras/ mitogen-activated protein kinase (MAPK). HCV trực tiếp gây rối loạn tín hiệu insulin bằng cách điều biến thụ thể insulin và IRS-1, sau đó điều hòa giảm (downregulating) đối với enzyme PI3K. Sự phá hủy (knockout) các gen IRS-1 và -2 ở chuột đã kích hoạt sự kháng insulin và gây tăng insulin, điều này thể hiện tầm quan trọng của IRS-1 và -2 như là những chất trung gian trong cơ chế tác động của insulin. Protein lõi của HCV cũng có vai trò gây ra sự kháng insulin thông qua sự điều hòa tăng chất kìm hãm tín hiệu cytokine -3 (SOCS-3), SOCS-7, chất hoạt hóa proteasome 28-gamma (proteasome-activator 28-gamma: PA28γ) và điều hòa giảm thụ thể được hoạt hóa bởi sự sinh sôi của peroxisome gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma: PPARγ). Ngoài ra, yếu tố hoại tử u α (tumor necrosis factor-α: TNF-α) cũng cảm ứng sự kháng insulin ở bệnh nhân viêm gan C bằng làm giảm tín hiệu insulin qua sự phosphoryl hóa serine của IRS-1 và -2, điều này gây nên sự điều hòa giảm sự thể hiện gen của các chất vận chuyển glucose-2 và -4 (glucose transporter-2 and -4: GLUT2/ Glut4), cũng dẫn đến kháng insulin (Im SS và cộng sự 2007 [6]). 4.3. Cơ chế HCV gây đái tháo đường type 2 Các tế bào gan đóng một vai trò rất quan trọng trong việc duy trì sự ổn định nồng độ glucose huyết tương bằng cách điều hòa sự cân bằng giữa sự tổng hợp và sử dụng glucose ở gan thông qua các con đường tổng hợp mới và thoái hóa glucose (gluoneogenic and glycolytic pathways). Con đường tổng hợp mới glucose được điều hòa chủ yếu ở mức độ sao chép của các gen của các enzyme glucose 6-phosphatase (G6Pase) và phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), trong khi con đường thoái hóa glucose chủ yếu được điều hòa bởi gen của enzyme glucokinase (GK). Sự tăng sản xuất glucose ở gan qua con đường tổng hợp mới là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến đái tháo đường type 2. Để xác định một cơ chế phân tử của đái tháo đường type 2 liên quan đến HCV, người ta đã nghiên cứu tác động của HCV trên sự sản xuất glucose ở tế bào gan bằng cách sử dụng các tế bào nhân bản (replicon) HCV RNA và hệ thống nuôi cấy tế bào HCV J6/ JFH1. 4.3.1. Sự nhân bản HCV làm giảm sự biểu hiện trên bề mặt tế bào của GLUT2 Sự hấp thu glucose vào tế bào được thực hiện bởi các chất vận chuyển glucose (glucose transporters: GLUTs), là các protein màng. Đến nay, tổng cộng 14 đồng dạng (isoforms) đã được xác định trong gia đình của GLUT. Ở gan, glucose được vận chuyển vào tế bào gan nhờ GLUT2. Người ta đã chứng minh rằng sự biểu hiện GLUT2 ở tế bào gan ở các bệnh nhân nhiễm HCV thấp hơn ở những bệnh nhân không bị nhiễm HCV một cách có ý nghĩa. Sự nhiễm HCV đã kìm hãm sự biểu hiện của GLUT2 ở mức độ sao chép ở các tế bào gan nhiễm HCV. Điều này làm cho số lượng các GLUT2 ở gan giảm, glucose không được vận chuyển vào tế bào gan, glucose máu tăng. 4.3.2. HCV thúc đẩy sự tổng hợp mới glucose của gan HCV thúc đẩy sự tổng hợp mới glucose trong tế bào gan thông qua những cơ chế phân tử phức tạp với nhiều yếu tố tham gia (Hình 1). Protein NS4A của HCV gây tổn thương ty thể của tế bào gan bị nhiễm HCV. Sự tổn thương ty thể gây nên sự sản sinh các dạng oxy hoạt động (ROS) (Deng L và cộng sự, 2008 [3]). Protein NS5A của HCV cũng kích hoạt sự sản sinh các dạng oxy hoạt động. Các dạng oxy hoạt động sinh ra do HCV cảm ứng sự phosphoryl hóa gây nên sự hoạt hóa các enzyme JNK (c-Jun N-terminal protein kinases). Sự hoạt hóa các enzyme JNK đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế sự phosphoryl hóa FoxO1 tại vị trí Ser319, làm giảm trạng thái phosphoryl hóa của nó bằng ức chế enzyme protein kinase và hoạt hóa enzyme protein phosphatase, điều này gây nên sự tích lũy của FoxO1 trong nhân tế bào gan nhiễm HCV (Tzivion G và cộng sự, 2011 [17]). Sự tích lũy của FoxO1 trong nhân tế bào gan nhiễm HCV điều hòa tăng sự thể hiện gen của các enzyme PEPCK và G6Pase bằng cách hoạt hóa cả promoter của PEPCK và promoter của G6Pase, dẫn đến làm tăng sự sản xuất glucose theo con đường sinh tổng hợp mới glucose (Deng và cộng sự, 2011 [2]).

Hình 1. Cơ chế phân tử của các rối loạn chuyển hóa glucose do HCV gây ra: (1) HCV làm giảm sự thể hiện của GLUT2, dẫn đến làm giảm khả năng vận chuyển glucose vào tế bào gan; (2) Sự thể hiện tăng của các protein NS4A và NS5A của HCV làm tăng sự sản sinh các ROS của ty thể tế bào gan, các ROS hoạt hóa JNK, từ đó ức chế sự phosphoryl hóa FoxO1, FoxO1 bị tích lũy trong nhân làm tăng sự thể hiện gen của PEPCK và G6Pase, điều này làm tăng sự tổng hợp mới glucose ở gan, dẫn đến tăng đường huyết (Shoji I và cộng sự, 2011 [15]).

Kết luận

1. Nhiễm viêm gan C mạn có thể làm tăng tỷ lệ hội chứng chuyển hóa, kháng insulin, tiền đái tháo đường và đái tháo đường type 2.

2. HCV làm giảm đáp ứng bền vững của điều trị HCV bằng peginterferon và ribavirin.

3. Việc điều trị làm sạch HCV cũng làm giảm sự kháng insulin và tỷ lệ đái tháo đường type 2.

4. Cơ chế phân tử gây hội chứng chuyển hóa, kháng insulin và đái tháo đường type 2 của HCV là: (1) Cơ chế gây hội chứng chuyển hóa: HCV gây nên sự thể hiện quá mức của protein lõi, làm tăng sự tổng hợp và làm giảm sự vận chuyển triglycerid, dẫn đến ứ đọng mỡ trong tế bào gan. (2) Cơ chế gây kháng insulin: HCV gây rối loạn con đường tín hiệu insulin, cùng với protein lõi và TNF-α làm giảm sự thể hiện gen của GLUT2 và GLUT4, dẫn đến kháng insulin. (3) Cơ chế gây đái tháo đường type 2:

- HCV kìm hãm sự thể hiện gen của GLUT2, từ đó làm giảm khả năng hấp thu glucose vào tế bào gan gây tăng đường huyết;

- Sự thể hiện tăng của các protein NS4A và NS5A của HCV làm tăng sự sản sinh các ROS của ty thể tế bào gan, các ROS hoạt hóa JNK, từ đó ức chế sự phosphoryl hóa FoxO1, FoxO1 bị tích lũy trong nhân làm tăng sự thể hiện gen của PEPCK và G6Pase, điều này làm tăng sự tổng hợp mới glucose ở gan, dẫn đến tăng đường huyết.

Tài liệu tham khảo

1. Cheng Y, Dharancy S, Malapel M, Desreumaux P. Hepatitis C virus infection down-regulates the expression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha and carnitine palmitoyl acyl-CoA transferase 1A. World J Gastroenterol 2005; 11(48): 7591-7596. 2. Deng L, Shoji I, Ogawa W, Kaneda S, Soga T, Jiang DP, Ide YH, Hotta H. Hepatitis C virus infection promotes hepatic gluconeogenesis through an NS5A-mediated, FoxO1-dependent pathway. J Virol 2011; 85: 8556-8568. 3. Deng L, Adachi T, Kitayama K, Bungyoku Y, Kitazawa S, Ishido S, Shoji I, Hotta H. Hepatitis C virus infection induces apoptosis through a Bax-triggered, mitochondrion-mediated, caspase 3-dependent pathway. J Virol 2008; 82: 10375-10385. 4. Desouky DE, Kasemy Z, Abdel-Hamid AE, Omar MS. Insulin resistance and prediabetes in hepatitis C virus patients. Am J Med Sci 2015 Aug; 350(2): 77-80. 5. Im SS, Kwon SK, Kim TH, Kim HI, Ahn YH. Regulation of glucose transporter type 4 isoform gene expression in muscle and adipocytes. IUBMB Life 2007; 59(3): 134-145. 6. Imazeki F, Yokosuka O, Fukai K, Kanda T, Kojima H, Saisho H. Prevalence of diabetes mellitus and insulin resistance in patients with chronic hepatitis C: comparison with hepatitis B virus-infected and hepatitis C virus-cleared patients. Liver Int 2008 Mar; 28(3): 355-362. 7. Kawaguchi T, Ide T, Tanaguchi E, et al. Clearance of HCV improves insulin resistance, beta-cell function, and hepatic expression of insulin receptor substrate 1 and 2. Am J Gastroenterol 2007 Mar; 102(3): 570-576. 8. Lemon SM, Walker C, Alter MJ, Yi M. “Hepatitis C virus,” in Fields' Virology, 5th Edn, eds. Fields BN, Knipe DM, Howley PM, editors (Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Health/ Lippincott Williams and Wilkins) 2007: 1291–1304. 9. Lim TR. Metabolic syndrome in chronic hepatitis C infection: does it still matter in the era of directly acting antiviral therapy? Hepat Med 2014; 6: 113-118. 10. Nadeem M, Iqban K, Jamil M, Qadir A, Mansoor S, Bhutta SI. Prevalence of Diabetes in patients with HCV Hepatitis and Cirrhosis. Ann Pak Inst Med Sci 2013; 9(4): 172-175. 11. Negro F. Mechanisms of hepatitis C virus-related insulin resistance. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011; 35: 358-363. 12. Oliverira LPM, de Jesus RP, Boulhosa RSSB, et al. Metabolic syndrome in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection who do not have obesity or type 2 diabetes. Chlinics (Sao Paulo) 2012 Mar; 67(3): 219-223. 13. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006; 45(4): 529-538. 14. Romero-Gómez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2005; 128: 636-641. 15. Shoji I, Deng L, and Hotta H. Molecular Mechanism of Hepatitis C Virus-Induced Glucose Metabolic Disorders. Front Microbiol 2011; 2: 278. 16. Shintani Y, Fujie H, Miyoshi H et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology 2004; 126: 840-848. 17. Tzivion G, Dobson M, Ramakrishnan G. FoxO transcription factors; Regulation by AKT and 14-3-3 proteins. Biochim Biophys Acta 2011; 1813: 1938-1945. 18. White DL, Ratziu V, El-Serag HB. Hepatitis C infection and risk of diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2008; 49: 831-844. *Hiện nay, các xét nghiệm Hóa sinh, Huyết học, Miễn dịch và Sinh học phân tử về HCV (HCVAb, HCV RNA, HCV genotype, HCV subtype, …) và về Hội chứng chuyển hóa, Kháng insulin, Đái tháo đường (Glucose, HbA1C, Insulin, C-peptid, nghiệm pháp tăng đường huyết, HOMA-IR, HOMA-%B, HOMA-%S) đang được thực hiện hàng ngày tại Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC, góp phần quyết định vào việc chẩn đoán, theo dõi hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh nhân nhiễm HCV với các biến chứng của nó.