Ngày nay cùng với sự phát triển của kinh tế - xã hội, mô hình bệnh tật cũng có những thay đổi phức tạp. Các bệnh lý ung thư ngày càng tăng về cả tỷ lệ mắc và tử vong. Có nhiều phương pháp điều trị mới và hiệu quả, song để đạt được mục tiêu điều trị triệt căn thì quan trọng là bệnh cần được phát hiện ở giai đoạn sớm. 

Sự phát triển của khoa học công nghệ, đặc biệt sau giải Nobel về Y sinh học vào năm 2018 của hai nhà khoa học người Mỹ và Nhật Bản đã mở ra một kỷ nguyên mới về điều trị đích và điều trị miễn dịch trong ung thư. Chúng ta tiếp cận và nghiên cứu nhiều hơn về các đột biến gen, không chỉ phục vụ cho mục đích điều trị mà còn để tầm soát, sàng lọc, dự đoán nguy cơ mắc một số bệnh ung thư có tính di truyền. 

Ở Việt Nam, ung thư vú, ung thư buồng trứng chiếm tỷ lệ cao nhất ở nữ giới. Đột biến gen BRCA1, BRCA2 được chứng minh có liên quan chặt chẽ đến ung thư vú, buồng trứng di truyền. Vì vậy, đối với những đối tượng có yếu tố nguy cơ cần được tư vấn di truyền và làm các xét nghiệm gen để dự đoán nguy cơ, dự phòng và phát hiện sớm.

1.Tổng quan về đột biến gen BRCA1 và BRCA2

Trong tế bào bình thường của cơ thể luôn có những gen kiểm soát, kiềm chế hiện tượng tăng sinh u để duy trì đúng mức tốc độ phân bào, đó là những gen ức chế khối u. BRCA1 và BRCA2 thuộc nhóm gen mã hóa protein có chức năng ức chế khối u. Những protein này giúp sửa chữa DNA hư hỏng, do đó đóng một vai trò quan trọng trong việc đảm bảo sự ổn định của vật liệu di truyền của tế bào. Khi một trong những gen bị đột biến, sản phẩm protein của nó không thực hiện được chức năng hoặc thực hiện không chính xác, DNA hư hỏng không được sửa chữa đúng cách. Kết quả là các tế bào tăng sinh không kiểm soát được, từ đó phát sinh khối u.

Các đột biến BRCA1 và BRCA2 đáng chú ý nhất là gây ung thư vú và ung thư buồng trứng ở nữ giới, ngoài ra còn liên quan đến một số loại ung thư khác. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng những người nữ mang đột biến BRCA1 và BRCA2 có xu hướng phát triển ung thư vú và ung thư buồng trứng ở độ tuổi trẻ hơn những người không mang đột biến này. 

Một đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 có thể do di truyền từ bố hoặc mẹ. Mỗi đứa trẻ của cặp bố mẹ mang đột biến ở một trong những gen này sẽ có xác suất bị di truyền đột biến là 50%. 
 

Hình 1: Vị trí gen BRCA1, BRCA2 trên NST

2. Đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng ở nữ giới như thế nào?

Nguy cơ tiến triển thành ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng ở một người phụ nữ tăng lên rất nhiều nếu mang một trong hai đột biến BRCA1 hoặc BRCA2.

Ung thư vú: Khoảng 12% phụ nữ trong dân số nói chung sẽ bị mắc ung thư vú trong cuộc đời của họ (1). Ngược lại, một nghiên cứu lớn gần đây ước tính có khoảng 72% phụ nữ mang đột biến gen BRCA1 và 69% phụ nữ mang đột biến gen BRCA2 sẽ phát triển thành ung thư vú ở độ tuổi 80 (2).

Bên cạnh đó, những người phụ nữ mang đột biến gen BRCA1 và BRCA2 cũng có nguy cơ cao hơn di căn sang vú đối diện sau những năm được chẩn đoán ung thư vú. Người ta ước tính rằng, sau 20 năm được chẩn đoán ung thư vú một bên, khoảng 40% phụ nữ mang đột biến BRCA1 và 26% phụ nữ mang đột biến BRCA2 sẽ tiến triển ung thư vú bên còn lại (2).

Ung thư buồng trứng: Khoảng 1,3% phụ nữ trong dân số nói chung sẽ mắc ung thư buồng trứng (1). Ngược lại, theo ước tính gần đây nhất, 44% những phụ nữ mang đột biến gen BRCA1 và 17% phụ nữ mang đột biến gen BRCA2 sẽ phát triển thành ung thư buồng trứng ở độ tuổi 80 (2).

3. Đột biến BRCA1 và BRCA2 còn liên quan đến những bệnh ung thư nào khác?

Các đột biến có hại của gen BRCA1 và BRCA2 còn làm tăng nguy cơ mắc một số loại ung thư khác ngoài ung thư vú và ung thư buồng trứng. Chúng bao gồm ung thư vòi trứng (3) và ung thư phúc mạc (4) ở nữ. Nam giới mang các đột biến này cũng có nguy cơ cao hơn phát triển ung thư vú (5) và ung thư tiền liệt tuyến (6). Cả hai giới nếu mang đột biến gen đều có nguy cơ mắc ung thư tuyến tụy cao hơn những người bình thường (6).

Một đột biến của gen BRCA2 được gọi là FANCD1 nếu được di truyền từ cả bố và mẹ, có thể gây ra bệnh thiếu máu Fanconi hiếm gặp (phân nhóm FA-D1), một hội chứng liên quan đến những u đặc ở trẻ em và bệnh bạch cầu cấp tính dòng tủy (7). Tương tự như vậy, một đột biến trên gen BRCA1, gọi là FANCS, nếu được di truyền từ cả bố và mẹ thì lại gây ra một phân nhóm thiếu máu Fanconi khác (8).

4. Những đối tượng nào nên được xét nghiệm đột biến gen BRCA1, BRCA2?

Vì đột biến gen BRCA1, BRCA2 tương đối hiếm trong quần thể, nên các khuyến cáo chỉ ra rằng xét nghiệm này chỉ nên thực hiện khi tiền sử gia đình nghi ngờ sự có mặt của đột biến BRCA1 hoặc BRCA2.

Cơ quan công tác Dự phòng của Hoa Kỳ đã khuyến cáo rằng những người phụ nữ mà trong gia đình có người mắc các bệnh ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư vòi trứng hoặc ung thư phúc mạc nên được đánh giá để xem có yếu tố di truyền mang đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 hay không.

Các trường hợp này bao gồm:

•    Ung thư vú được chẩn đoán sớm trước 45 tuổi;
•    Ung thư vú cả hai bên;
•    Trong một gia đình hoặc trên cùng một người phụ nữ mắc cả ung thư vú và ung thư buồng trứng;
•    Nhiều bệnh ung thư vú trong gia đình;
•    Trên hai bệnh ung thư có liên quan đến đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 trong một gia đình;
•    Ung thư vú ở nam giới;
•    Chủng tộc Do Thái Ashkenazi.

Nếu một người có tiền sử gia đình gợi ý mang đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2, đều cần làm xét nghiệm xác định đột biến gen trên người mắc bệnh trước, nếu họ còn sống và sẵn sàng tham gia. Nếu kết quả trả lời mang các đột biến có hại thì các thành viên khác trong gia đình nên được tư vấn di truyền về các nguy cơ tiềm ẩn và cân nhắc làm xét nghiệm cho từng trường hợp cụ thể.

Nếu không thể xác định liệu người mắc ung thư có mang đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 hay không mặc dù tiền sử gợi ý, các thành viên trong gia đình vẫn nên được tư vấn di truyền đầy đủ để cân nhắc làm xét nghiệm.

5. Vai trò của tư vấn di truyền với các đối tượng xem xét thử nghiệm đột biến gen BRCA1, BRCA2

Tư vấn Di truyền nên được khuyến nghị trước và sau bất kỳ xét nghiệm di truyền nào. Tư vấn này nên được thực hiện bởi một chuyên gia chăm sóc sức khỏe có kinh nghiệm về di truyền ung thư. Tư vấn di truyền thường bao gồm nhiều khía cạnh của một quá trình thử nghiệm, bao gồm:

- Đánh giá nguy cơ mắc bệnh ung thư liên quan đến di truyền dựa trên tiền sử của cá nhân và gia đình.

- Thảo luận về:

• Vai trò của xét nghiệm di truyền;
• Ý nghĩa của kết quả dương tính hoặc âm tính;
• Khả năng kết quả xét nghiệm không mang lại nhiều thông tin (trường hợp không phát hiện được đột biến gen có liên quan đến ung thư, hoặc đột biến gen chưa được biết);
• Các rủi ro và lợi ích của kết quả xét nghiệm di truyền về mặt tâm lý;
• Khả năng di truyền đột biến cho thế hệ sau.

- Giải thích các xét nghiệm cụ thể sẽ được sử dụng và độ chính xác kỹ thuật của các xét nghiệm.

Hình 2: Các đối tượng có yếu tố nguy cơ cần được tư vấn bởi chuyên gia di truyền

6. Phân tích kết quả xét nghiệm BRCA1 và BRCA2

Sau khi làm xét nghiệm đột biến BRCA1 và BRCA2, kết quả bệnh nhân nhận được có thể là kết quả dương tính, âm tính hoặc một kết quả chưa rõ ràng, chưa chắc chắn.

Kết quả dương tính:

Một kết quả xét nghiệm dương tính chỉ ra rằng người đó mang một đột biến BRCA1 và BRCA2 có hại đã được biết đến, do đó có nguy cơ phát triển bệnh ung thư nhất định cao hơn những người không mang đột biến. Tuy nhiên, kết quả dương tính không thể cho biết liệu người đó có thực sự sẽ mắc bệnh ung thư đó hay không. Một số phụ nữ mang đột biến gen BRCA1 và BRCA2 nhưng không bao giờ phát triển ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng.

Một kết quả xét nghiệm dương tính còn mang ý nghĩa quan trọng đối với các thành viên khác trong gia đình và cả thế hệ sau.

• Cả đàn ông và phụ nữ mang đột biến BRCA1 và BRCA2 có hại, cho dù họ có phát triển bệnh ung thư hay không, đều có khả năng truyền gen đột biến cho cả con trai và con gái của họ với xác suất là 50%.
• Nếu một người biết rằng mình mang đột biến gen BRCA1 và BRCA2 có hại, điều này có nghĩa là mỗi anh chị em của họ cũng có xác suất 50% mang gen đột biến.

Kết quả âm tính:

Một kết quả âm tính gây khó khăn hơn cho các nhà tư vấn di truyền, bởi vì tư vấn kết quả còn dựa vào tiền sử gia đình và các đột biến BRCA1 và BRCA2 chưa được biết đến.

Nếu kết quả xác định một đột biến đã biết từ trước là âm tính, điều đó có nghĩa là người đó không mang đột biến này, và cũng không thể truyền đột biến cho thế hệ sau. Kết quả như vậy được gọi là âm tính thật. Nguy cơ mắc bệnh của họ giống nguy cơ mắc bệnh chung của quần thể.

Nếu một người xét nghiệm có yếu tố nguy cơ về tiền sử gia đình mà kết quả trả lời âm tính, thì kết quả này vẫn chưa thể khẳng định hoàn toàn được. Khả năng để lọt một đột biến BRCA1 và BRCA2 là rất thấp, nhưng vẫn có thể xảy ra. Hơn nữa, có thể còn nhiều đột biến mới mà chưa được chúng ta biết đến.

Người ta cũng có thể mắc một đột biến ở một gen khác với BRCA1 hoặc BRCA2 làm tăng nguy cơ ung thư nhưng lại không thể phát hiện được bằng xét nghiệm sử dụng. Điều này các nhà tư vấn di truyền cần giải thích kỹ lưỡng cho người bệnh trước khi tiến hành xét nghiệm.

Kết quả mơ hồ hoặc không chắc chắn: Đôi khi các xét nghiệm di truyền tìm thấy sự thay đổi trong BRCA1 và BRCA2 mà trước đây chưa tìm ra mối liên quan với nguy cơ mắc ung thư. Loại kết quả này thường được cho là một biến dị về di truyền có ý nghĩa không chắc chắn, vì không biết liệu sự thay đổi di truyền cụ thể này có hại hay không. Một nghiên cứu đã cho thấy tỉ lệ phụ nữ khi làm xét nghiệm đột biến gen BRCA1 và BRCA2 có kết quả này là 10% (9).

Khi có nhiều nghiên cứu hơn được tiến hành với cỡ mẫu lớn hơn, các nhà khoa học sẽ tìm hiểu thêm các đột biến mới và nguy cơ ung thư. Tư vấn di truyền cần giúp bệnh nhân hiểu rõ được ý nghĩa kết quả xét nghiệm của mình là gì trong trường hợp này. Theo thời gian, các nghiên cứu bổ sung về các biến dị di truyền có thể dẫn đến một đột biến cụ thể được phân loại rõ ràng là có hại hay không.

7. Một người mang đột biến gen BRCA1 và BRCA2 cần được tầm soát nguy cơ mắc ung thư như thế nào?

Một số biện pháp dự phòng được cân nhắc ở những người mang đột biến gen BRCA1 và BRCA2 có hại bao gồm: Sàng lọc nâng cao, phẫu thuật dự phòng và hóa trị.

7.1 Sàng lọc nâng cao

Một số phụ nữ có kết quả dương tính với đột biến BRCA1 và BRCA2 nên được tư vấn bắt đầu sàng lọc ung thư vú ở độ tuổi trẻ hơn và thường xuyên hơn. Một số chuyên gia khuyến cáo rằng những phụ nữ mang đột biến BRCA1 và BRCA2 có hại phải trải qua các cuộc khám vú lâm sàng bắt đầu từ 25 tuổi đến 35 tuổi (10). Một số nhóm chuyên gia khác cũng khuyến cáo những đối tượng phụ nữ đó nên chụp X-quang tuyến vú hàng năm, bắt đầu từ tuổi 25 đến 35.

Sàng lọc nâng cao có thể làm tăng cơ hội phát hiện ung thư vú ở giai đoạn đầu, do đó có cơ hội điều trị thành công cao hơn. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng chụp MRI tuyến vú có khả năng tốt hơn chụp X-quang để phát hiện khối u, đặc biệt ở những phụ nữ trẻ có nguy cơ cao mắc ung thư vú (11). Tuy nhiên, chụp X-quang cũng có thể xác định được một số dạng ung thư vú không phát hiện được bằng MRI (12). Ngoài ra, tỉ lệ MRI có thể cho kết quả dương tính giả cao hơn.

Một số tổ chức như Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ khuyến nghị sàng lọc hàng năm bao gồm cả chụp X-quang và MRI tuyến vú cho những phụ nữ có nguy cơ mắc ung thư cao. Các đối tượng có kết quả xét nghiệm dương tính với đột biến BRCA1 và BRCA2 cần được tư vấn đầy đủ về các tác hại có thể có của các xét nghiệm chẩn đoán liên quan đến phóng xạ (chụp X-quang tuyến vú).

Có rất ít phương pháp sàng lọc ung thư buồng trứng hiện nay. Một số nhóm tác giả đề nghị một số phương pháp cơ bản như siêu âm qua ngả âm đạo, xét nghiệm máu tìm kháng nguyên CA-125 và khám lâm sàng để sàng lọc ung thư buồng trứng ở những người phụ nữ mang đột biến BRCA1 và BRCA2 có hại, nhưng vẫn chưa có phương thức tối ưu nào phát hiện khối u buồng trứng ở giai đoạn đủ sớm được khuyến cáo để làm giảm nguy cơ tử vong do bệnh lý này (13).

7.2 Phẫu thuật giảm rủi ro

Phẫu thuật giảm rủi ro bao gồm loại bỏ càng nhiều mô “có nguy cơ” càng tốt. Phụ nữ có thể chọn phẫu thuật cắt bỏ cả hai bên vú để giảm nguy cơ ung thư. Phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng và vòi trứng hai bên dự phòng cũng có thể giúp giảm nguy cơ ung thư buồng trứng (ung thư buồng trứng thường được bắt nguồn từ vòi trứng, vì vậy điều cần thiết là chúng nên được cắt bỏ đồng thời). Cắt bỏ buồng trứng cũng có thể làm giảm nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ tiền mãn kinh vì đã cắt bỏ một nguồn hormon thúc đẩy sự phát triển của một số loại ung thư vú.

Phẫu thuật giảm rủi ro làm giảm nguy cơ mắc ung thư vú ở nam giới mang đột biến BRCA1 và BRCA2 hoặc có tiền sử gia đình mắc ung thư vú vẫn chưa được biết. Do đó, phẫu thuật này vẫn còn được coi là một thử nghiệm và không được chi trả bảo hiểm.

Phẫu thuật giảm rủi ro không đảm bảo rằng sẽ không mắc ung thư vì không phải tất cả các mô có nguy cơ đều đã được loại bỏ. Đó là lý do vì sao quy trình kỹ thuật này thường được mô tả là giảm rủi ro, chứ không phải là phòng ngừa rủi ro. Một số phụ nữ vẫn mắc ung thư vú, ung thư buồng trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát sau phẫu thuật. Tuy nhiên, phẫu thuật vẫn mang lại những lợi ích đáng kể. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những người phụ nữ tiến hành phẫu thuật giảm rủi ro đã giảm gần 80% nguy cơ tử vong do ung thư buồng trứng, giảm 56% nguy cơ tử vong do ung thư vú và giảm 77% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân trong thời gian theo dõi nghiên cứu (14).

7.3 Hóa trị

Hóa trị là việc sử dụng thuốc để cố gắng giảm nguy cơ ung thư. Mặc dù hai loại thuốc là tamoxifen và raloxifene đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để giảm nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ có nguy cơ cao, nhưng vai trò của thuốc này ở phụ nữ có đột biến BRCA1 và BRCA2 có hại lại chưa rõ ràng. Tuy nhiên, đây cũng là một lựa chọn cho những phụ nữ không lựa chọn hoặc không thể phẫu thuật.

Kết quả từ các nghiên cứu pha III cho thấy tamoxifen có thể giúp giảm nguy cơ ung thư vú ở những người phụ nữ mang đột biến BRCA1 và BRCA2 có hại (15), cũng như nguy cơ di căn sang bên vú đối diện của những bệnh nhân có đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 đã được chẩn đoán ung thư vú từ trước. Hiệu quả của raloxifene chưa được nghiên cứu nhiều.

Thuốc tránh thai đường uống cũng được cho là làm giảm nguy cơ ung thư buồng trứng khoảng 50% trong cả quần thể nói chung và ở cả những phụ nữ có đột biến BRCA1 và BRCA2 có hại, tuy nhiên việc sử dụng thuốc phải tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa.

Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC hiện có đội ngũ chuyên môn cao về cả lĩnh vực Ung bướu, Di truyền. Việc xác định các panel gồm đột biến gen làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư nói chung và ung thư vú, ung thư buồng trứng nói riêng bằng phương pháp Giải trình tự gen thế hệ mới (NGS- Next Generation Sequencing) ngày càng phổ biến, từ đó người bệnh có thể được dự báo nguy cơ mắc ung thư, sàng lọc phát hiện bệnh giai đoạn sớm cũng như điều trị dự phòng đạt hiệu quả cao.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. (chủ biên). Tạp chí Thống kê Ung thư SEER, 1975-2014, Viện Ung thư Quốc gia. Bethesda, MD, https:/seer.cancer.gov/csr/1975_2014/ , dựa trên dữ liệu SEER tháng 11 năm 2016, được đăng lên trang web SEER, tháng 4/2017.

2. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Rủi ro của tuyến vú, ung thư buồng trứng và ung thư vú đối với các chất mang đột biến BRCA1 và BRCA2. JAMA 2017; 317 (23): 2402-2416. [Tóm tắt PubMed]

3. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Ước tính rủi ro ung thư cho người mang đột biến BRCA1 được xác định trong chương trình đánh giá rủi ro. Tạp chí của Viện Ung thư Quốc gia 2002; 94 (18): 1365-1372. [Tóm tắt PubMed]

4. Levine DA, Argenta PA, Yee CJ, et al. Ống dẫn trứng và ung thư màng bụng nguyên phát liên quan đến đột biến BRCA. Tạp chí Ung thư lâm sàng 2003; 21 (22): 422224242. [Tóm tắt PubMed]

5. Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, Chen S. Nguy cơ ung thư vú ở những người mang đột biến gen BRCA1 và BRCA2. Tạp chí của Viện Ung thư Quốc gia 2007; 99 (23): 1811-1814. [Tóm tắt PubMed]

6. Cavanagh H, Rogers KM. Vai trò của đột biến BRCA1 và BRCA2 trong ung thư tuyến tiền liệt, tuyến tụy và dạ dày. Ung thư di truyền trong thực hành lâm sàng 2015; 13 (1): 16. [Tóm tắt PubMed]

7. Howlett NG, Taniguchi T, Olson S, et al. Bất hoạt song song BRCA2 trong thiếu máu Fanconi. Khoa học 2002; 297 (5581): 606-609. [Tóm tắt PubMed]

8. Sawyer SL, Tian L, Kähkönen M, et al. Đột biến song song trong BRCA1 gây ra một phân nhóm thiếu máu Fanconi mới. Khám phá ung thư 2015; 5 (2): 135-142. [Tóm tắt PubMed]

9. Hội trường MJ, Reid JE, Burbidge LA, et al. Đột biến BRCA1 và BRCA2 ở phụ nữ thuộc các dân tộc khác nhau trải qua xét nghiệm ung thư buồng trứng di truyền. Ung thưnăm 2009; 115 (10): 2222-2233. [Tóm tắt PubMed]

10. Burke W, Daly M, Garber J, et al. Các khuyến nghị về chăm sóc theo dõi của các cá nhân có khuynh hướng di truyền đối với bệnh ung thư. II. BRCA1 và BRCA2. Nghiên cứu di truyền ung thư Hiệp hội. JAMA 1997; 277 (12): 997-1003. [Tóm tắt PubMed]

11. Sardanelli F, Podo F, Santoro F, et al. Giám sát đa trung tâm của phụ nữ có nguy cơ ung thư vú di truyền cao bằng cách chụp nhũ ảnh, siêu âm và chụp cộng hưởng từ tăng cường tương phản (nguy cơ ung thư vú cao người Ý nghiên cứu): kết quả cuối cùng. Điều tra X quang 2011; 46 (2): 94-105. [Tóm tắt PubMed]

12. Chúa SJ, Lei W, Thủ công P, et al. Một đánh giá có hệ thống về hiệu quả của hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) như là một bổ sung cho chụp nhũ ảnh và siêu âm trong sàng lọc phụ nữ trẻ có nguy cơ cao bị ung thư vú. Tạp chí Ung thư Châu Âu 2007; 43 (13): 1905-1917. [Tóm tắt PubMed]

13. Evans DG, Gaarenstroom KN, Stirling D, et al. Sàng lọc ung thư buồng trứng gia đình: Tỷ lệ sống sót thấp của các bệnh ung thư liên quan đến BRCA1/2. Tạp chí Di truyền y học 2009; 46 (9): 593-597. [Tóm tắt PubMed]

14. Domchek SM, Friebel TM, Ca sĩ CF, et al. Hiệp hội phẫu thuật giảm rủi ro ở người mang đột biến BRCA1 hoặc BRCA2 có nguy cơ ung thư và tử vong. Tháng 8 năm 2010; 304 (9): 967-975. [Tóm tắt PubMed]

15. Phillips KA, Milne RL, Rookus MA, et al. Tamoxifen và nguy cơ ung thư vú đối nghịch cho người mang đột biến BRCA1 và BRCA2. Tạp chí Ung thư lâm sàng 2013; 31 (25): 3091-3099. [Tóm tắt PubMed]