Nhiễm virus viêm gan B (HBV) hiện đang là một vấn đề lớn của sức khỏe toàn cầu và hiện có khoảng hai tỷ dân số thế giới bị nhiễm HVB, trong đó có 250 triệu đang bị viêm gan B mạn (WHO, 2013  [11]). Nhiễm HBV thường liên quan với nhiều biểu hiện lâm sàng, gồm viêm gan cấp hoặc bùng phát (fulminant), những người mang virus không triệu chứng, viêm gan B mạn tính, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC).

Gần đây, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của kỹ thuật sinh học phân tử với độ nhạy cao, một thể lâm sàng mới của viêm gan B mạn là nhiễm viêm gan B tiềm ẩn (Occult Hepatitis B Infection: OBI) đã được phát hiện, trong đó HBsAg âm tính, anti-HBc dương tính và HBV DNA thấp < 200 IU/ mL.

Sự có mặt của một số yếu tố của vật chủ và một số đột biến ở các vùng preS1, preS2 và S vùng của gen S của HBV đã làm cho HBsAg không thể phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch enzyme.

Theo hướng dẫn về quản lý nhiễm viêm gan B mạn của Hiệp hội Nghiên cứu về Gan của Châu Âu (European Association for The Study of the Liver, EASL), lịch sử tự nhiên của viêm gan virus B có thể được phân làm 5 giai đoạn (phases), gồm: giai đoạn dung nạp miễn dịch, giai đoạn phản ứng miễn dịch, giai đoạn mang HBV không hoạt động, giai đoạn viêm gan viêm gan B mạn và giai đoạn nhiễm HBV tiềm ẩn (Bảng 1).

Bảng 1. Các giai đoạn diễn biến tự nhiên của viêm gan virus B mạn theo EASL, 2009 [2].

Việc phân loại này giúp các thầy thuốc chẩn đoán, theo dõi diễn biến của bệnh, đánh giá tiên lượng và quản lý các bệnh nhân viêm gan B.

1. Định nghĩa và phân loại nhiễm virus HBV dạng tiềm ẩn

1.1. Định nghĩa

Nhiễm virus viêm gan B tiềm ẩn (OBI) là tình trạng bệnh nhân có HBsAg huyết thanh âm tính nhưng có HBV DNA được phát hiện trong gan, có hoặc không được phát hiệntrong máu (González J, 2014 [3]); ngoài ra, sự có mặt của anti-HBc trong huyết thanh cũng là một dấu ấn sinh học quan trọng để phát hiện OBI mặc dù khoảng 20% các trường hợp OBI anti-HBc âm tính (Makvandi M, 2016 [7]).

Tại Hội thảo quốc tế năm 2008 tổ chức ở Italy, OBI được định nghĩa là sự hiện diện của HBV DNA trong gan (có hoặc không có HBV DNA trong huyết thanh) mà không có HBsAg được xác định bằng cách sử dụng xét nghiệm hiện có. Trong OBI, HBV DNA huyết thanh có thể được phát hiện với mức độ thấp < 200 IU / mL hoặc không thể phát hiện. Việc xác định OBI theo sự hiện diện của HBV DNA của gan là chính xác nhất vì HBV DNA trong gan có thể được phát hiện ngay cả khi HBV không thể được phát hiện trong huyết thanh. Tuy nhiên, việc lấy được HBV DNA của gan là rất khó trong thực tế lâm sàng và việc xét nghiệm để phát hiện HBV DNA trong tế bào gan hãy còn chưa được chuẩn hóa (Kwak MS and Kim YJ, 2014 [6]).

Hiện nay, các kỹ thuật định lượng HBV DNA trong huyết thanh có đủ độ nhạy và độ đặc hiệu, vì vậy, OBI còn được định nghĩa là sự có mặt của HBV DNA trong huyết thanh khi không phát hiện được HBsAg.

Việc phát hiện kháng thể anti-HBc, một dấu ấn thay thế của OBI, rất hữu ích khi không có điều kiện xét nghiệm HBV DNA. Không phải tất cả các đối tượng có anti-HBc dương tính đều có HBV DNA. Ngoài ra, nếu anti-HBc âm tính cũng không có nghĩa là không bị OBI nếu không có kết quả của HBV DNA. Vì vậy, việc chẩn đoán OBI cần được thực hiện một cách thận trọng.

1.2. Phân loại nhiễm HBV tiềm ẩn

Nhiễm HBV tiềm ẩn (HBsAg âm tính, HBV DNA <200 IU/mL) có thể được chia thành 2 nhóm dựa trên các kháng thể của HBV: nhóm OBI huyết thanh dương tính [anti-HBc dương tính và/hoặc anti-HBs dương tính] và nhóm OBI âm tính (anti-HBc âm tính và anti-HBs âm tính).  

Nhóm OBI huyết thanh dương tính có HBsAg huyết thanh trở nên âm tính sau viêm gan cấp hoặc khi HBsAg bị mất trong viêm gan B mạn. Trong thực tế, tỷ lệ mất HBsAg hàng năm chỉ khoảng 0,50-2,26% ở những bệnh nhân viêm gan B mạn và HBV DNA vẫn tồn tại dai dẳng trong gan ở một số bệnh nhân này.

Nhóm OBI huyết thanh âm tính có cả anti-HBs và anti-HBc âm tính do có các đột biến hoặc do sự mất dần của anti-HBs. Khoảng 20% bệnh nhân bị OBI là OBI huyết thanh âm tính.

Sự thể hiện các dấu ấn sinh học trong huyết thanh và gan ở nhóm OBI huyết thanh dương tính và OBI huyết thanh âm tính được chỉ ra ở Hình 1.

Hình 1. Sự thể hiện các dấu ấn sinh học trong huyết thanh và gan ở nhóm OBI huyết thanh dương tính và OBI huyết thanh âm tính (Pollicino T and Saitta C, 2014 [9])

2. Dịch tế học của nhiễm HBV tiềm ẩn

Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B tiềm ẩn được báo cáo là từ 1% đến 95% trên toàn thế giới. Các tỷ lệ này phụ thuộc vào một số yếu tố sau: (1) độ nhạy của các xét nghiệm chẩn đoán HBsAg, anti-HBc, HBV DNA (từ huyết thanh hoặc mô gan); (2) các đặc điểm của bệnh nhân như sự đồng nhiễm với viêm gan C, HIV, …; (3) sự khác biệt về dịch tễ nhiễm HBV theo vùng địa lý. Vì mức độ HBV DNA huyết thanh thường thay đổi trong OBI nên việc làm một loạt mẫu để xác định OBI có hiệu quả hơn chỉ làm một lần.

Tỷ lệ OBI cao hơn ở những vùng có tỷ lệ dân số bị nhiễm HBV cao hơn như ở Đông Á, nơi có từ 41% đến 90% dân số có sự phơi nhiễm với HBV, và có tỷ lệ thấp hơn ở những vùng dân số bị có tỷ lệ nhiễm HBV thấp hơn như ở Bắc Mỹ, nơi mà chỉ có từ 5% đến 20% dân số có sự phơi nhiễm với HBV. Ở Bắc Mỹ chỉ có từ 0,1% đến 1,05% những người cho máu bị OBI, ở Châu Âu có 0-1,59% ở những người cho máu bị OBI nhưng có thể lên tới 6% ở một số nước khác (Kwak MS and Kim YJ, 2014 [6]).

Tỷ lệ OBI khác nhau còn phụ thuộc vào đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu. Tỷ lệ OBI được thấy phổ biến hơn ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn ngoài đường tiêu hóa như nhiễm viêm gan virus C (hepatitis C virus: HCV) hoặc nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (human immunodeficiency virus: HIV).

3. Cơ chế phân tử của nhiễm HBV tiềm ẩn

Các cơ chế chính xác gây nhiễm HBV dạng tiềm ẩn hiện còn chưa được hiểu biết một cách đầy đủ, tuy nhiên, người ta cho là có thể do đa yếu tố, bao gồm cả yếu tố vật chủ và yếu tố virus.

3.1. Các yếu tố vật chủ

OBI được đặc trưng bởi một tỷ lệ thấp của sự nhân bản (replication) của HBV trong cơ thể (in vivo), mặc dù các chủng HBV tiềm ẩn lại có khả năng tái bản mạnh trong ống nghiệm (in vitro). Điều này cho thấy rằng ngoài virus, vật chủ cũng có thể chịu trách nhiệm đối với OBI. Tương tự như vậy, nhiều quan sát lâm sàng cho thấy sự tái hoạt động (reactivation) của OBI đôi khi xảy ra trong tình trạng ức chế miễn dịch (immunosuppressive) như khi hóa trị liệu ung thư, nhiễm HIV hoặc khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu. Điều này có thể do sự phá vỡ cân bằng giữa hệ thống miễn dịch của vật chủ và virus, xảy ra trong quá trình OBI,  gây nên sự thay đổi về chức năng của hệ thống miễn dịch, dẫn đến sự tái hoạt động của OBI (Samal J, 2012 [10]).

Các nghiên cứu trong ống nghiệm khác (in vitro) cũng cho thấy những đáp ứng của tế bào T kháng virus xảy ra mạnh mẽ vài năm sau sự phục hồi lâm sàng sau viêm gan virus B cấp. Điều này gợi ý rằng sự tổng hợp dai dẳng của những lượng virus rất nhỏ của cccDNA của HBV (HBV covalently closed circular DNA) hoặc của sự sao chép virus trong OBI đã duy trì sự đáp ứng của các tế bào T nhớ (memory T-cell), đặc hiệu đối với HBV. Vì vậy, những phát hiện này cũng gián tiếp nhấn mạnh về vai trò của hệ thống miễn dịch của vật chủ trong việc phát triển và duy trì của OBI (Samal J, 2012 [10]; Kwak MS and Kim YJ, 2014 [6]).

Ngoài hoạt động của tế bào T nhớ, hệ thống miễn dịch bẩm sinh hoặc các cytokines như yếu tố hoại tử u-α (tumor necrosis factor-α: TNF-α) và interferon-γ cũng có liên quan đến OBI.

3.2. Các yếu tố virus

3.2.1. Các đột biến trong vùng quyết định kháng nguyên "a" của HBsAg

Các đột biến trong vùng quyết định kháng nguyên "a" của HBsAg là một trong các cơ chế có thể dẫn đến OBI. Các đột biến ở gen HBsAg làm thay đổi cấu trúc của protein HBsAg, làm không thể phát hiện được HBsAg. Sự xuất hiện đột biến sG145R ở vùng quyết định kháng nguyên "a" của gen HBsAg cũng gây nên OBI. Đột biến sG145R ở gen HBsAg gây nên ái lực thấp của kháng thể đơn dòng (monoclonal) chống lại HBsAg, làm cho không thể phát hiện được HBsAg.

3.2.2. Đột biến ở vùng pre S1 và preS2

Các đột biến trong vùng S có liên quan với sự giảm biểu hiện của các protein bề mặt của HBV. Các đột biến ở vùng promoter preS1/preS2 thường được thấy ở bệnh nhân OBI, làm cho HBsAg trở nên không thể phát hiện được. Các đột biến Pre-S1/ pre-S2 thường được phát hiện trong nhiễm HBV thể ẩn (Samal J, 2012 [10]).

Trong một nghiên cứu về các đột biến trên toàn bộ gen S của HBV ở 10 bệnh nhân OBI (HBV DNA (+) tính và HBsAg (-) tính) và 5 bệnh nhân đối chứng (HBV DNA (-) tính và HBsAg (-) tính), Zhang Z và cộng sự, 2016 [14] đã chứng minh rằng tỷ lệ các đột biến dừng tổng hợp HBV DNA (như TGT→TGA, TGG→TGA, TGG→TAG, TTA→TGA, TTA→TAA) ở gen S ở nhóm OBI cao hơn so với ở nhóm đối chứng (13,6% so với 1,5%) một cách có ý nghĩa rất rõ rệt (P<0,001) (Hình 2). Điều này có thể dẫn đến sự thay đổi (cắt ngắn) protein kháng nguyên HBsAg, làm không thể phát hiện HBsAg và cũng làm cho kháng nguyên này mất khả năng cảm ứng cơ thể sinh ra kháng thế anti-HBs, khả năng miễn dịch của cơ thể trở nên suy yếu.

Hình 2. Tỷ lệ các đột biến dừng tổng hợp HBV DNA (stop codon), cài (insertion), xóa (deletion) và dịch khung (frame shift) trên toàn độ dài của gen S ở nhóm OBI (màu đen) và ở nhóm đối chứng (màu trắng); *P < 0.001. (Zhang Z và cs, 2016 [12]).

Tuy nhiên, sự giải thích một cách thận trọng là cần thiết, bởi vì các đột biến không chỉ có ở các bệnh nhân bị OBI mà cũng có thể có ở cả những người bị nhiễm HBV rõ rệt.

3.2.3. Sự tái sắp xếp của pgRNA (splicing)

Các bước tái sắp xếp của RNA cũng ảnh hưởng quan trọng đến sự biểu hiện gen của HBV. Ở bệnh nhân bị OBI, người ta thấy rằng sự thay thế của ntG thành A tại vị trí 458 của gen bề mặt, gây cản trở cho sự tái sắp xếp RNA tiền gen (pgRNA hay mRNA) của gen S và có liên quan với sự mất biểu hiện của HBsAg và sự nhân bản thấp của HBV DNA.

Sự liên quan giữa các đột biến của bộ gen của HBV và sự phát triển của nhiễm HBV tiềm ẩn được chỉ ra ở Hình 3.

Hình 3. Sự liên quan giữa các đột biến của bộ gen của HBV và sự phát triển của nhiễm HBV tiềm ẩn (Morales-Romero J 2014 [8]).

Nhiễm virus viêm gan B dạng tiềm ẩn được dựa chẩn đoán khi HBV DNA được phát hiện trong máu hoặc trong gan ở những bệnh nhân có HBsAg âm tính (González J, 2014 [3]).

Tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán OBI là có HBV DNA trong dịch chiết DNA từ gan, bởi vì cccDNA vẫn tồn tại dai dẳng trong các tế bào gan và HBV ADN đôi khi được phát hiện ở gan trong khi không có HBV DNA trong huyết thanh. Tuy nhiên, trong thực tế lâm sàng, việc sinh thiết gan là một kỹ thuật xâm lấn nên việc lấy được HBV DNA từ gan khó được thực hiện. Ngày nay, kỹ thuật real-time PCR định lượng HBV DNA trong huyết tương hoặc huyết thanh với độ nhạy cao (real-time PCR với COBAS Tagman có độ nhạy huyết tương <5 IU/mL và huyết thanh =5,5 IU/mL) đã được sử dụng một cách rộng rãi để chẩn đoán OBI.

Chất chiết DNA có thể được khuyếch đại bởi PCR lồng (nested PCR) có độ nhạy cao, hoặc bằng kỹ thuật real-time PCR, có thể phát hiện ít hơn 10 bản sao (copies) của HBV DNA bằng cách sử dụng các primers oligonucleotide đặc hiệu cho các vùng khác nhau của bộ gen HBV và bổ sung cho các trình tự nucleotide được bảo tồn cao. Khi không thể thực hiện xét nghiệm HBV DNA với độ nhạy cao, anti-HBc có thể được sử dụng như là một dấu ấn thay thế cho việc xác định OBI huyết thanh dương tính. Trường hợp OBI huyết thanh âm tính hoặc anti-HBc âm tính giả ở bệnh nhân kém khả năng miễn dịch cũng cần phải được đánh giá.

5. Chỉ định các xét nghiệm sàng lọc nhiễm HBV tiềm ẩn

Để sàng lọc và chẩn đoán nhiễm HBV tiềm ẩn, cần chỉ định các xét nghiệm HBsAg, anti-HBc và HBV DNA có độ nhạy cao ở các đối tượng có nguy cơ nhiễm HBV tiềm ẩn cao như:

(1) Những bệnh nhân có bệnh sử trước đó bị nhiễm HBV cấp hay mạn tính;

(2) Những bệnh nhân đồng nhiễm HBV với HCV (virus viêm gan C) hoặc HIV (suy giảm miễn dịch mắc phải ở người);

(3) Những người cho máu;

(4) Những người hiến cơ quan cấy ghép;

(5) Những người nhận ghép tạng;

(6) Những bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu hoặc trị liệu anti-CD20;

(7) Những bệnh nhân bị Thalassemia và những bệnh nhân bị Hemophilia;

(8) Những bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo;

(9) Những bệnh nhân bị các bệnh liên quan đến bệnh gan không rõ nguyên nhân (cryptogenic);

(10) Những bệnh nhân đang điều trị lamivudine hoặc interferon;

(11) Những trẻ em đang trong thời gian tiêm chủng HBV, đặc biệt là ở vùng dịch tế cao của HBV.   

(12) Những bác sĩ và điều dưỡng viên;

6. Ý nghĩa lâm sàng

6.1. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những bệnh nhân có tiền sử bị viêm gan B cấp hoặc mạn

Có những bằng chứng thể hiện rằng bộ gen của HBV có thể tồn tại dai dẳng theo thời gian trong gan của những bệnh nhân đã phục hối từ viêm gan B cấp tự giới hạn mà không gây nên bất kỳ bất thường nào về lâm sàng và hóa sinh học. Tất cả các đánh giá về mô bệnh học ở những người này cho thấy có sự viêm hoại tử nhẹ dai dẳng nhiều năm sau viêm gan cấp đã được xem là khỏi.

Các nghiên cứu hệ thống gần đây đã khẳng định rằng viêm gan B tiềm ẩn (OBI) có sự liên quan với sự tiến triển xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh viêm gan mạn. Vì vậy, việc sàng lọc nhiễm HBV tiềm ẩn (OBI) ở những bệnh nhân có tiền sử viêm gan B cấp hoặc mạn trong quá trình quản lý bệnh nhân là việc làm cần thiết.

6.2. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những bệnh nhân bị viêm gan B đồng nhiễm với viêm gan C hoặc HIV

6.2.1. Những bệnh nhân bị viêm gan B đồng nhiễm với viêm gan C

Các đột biến ở gen của HBsAg có thể được thấy ở các bệnh nhân viêm gan B bị đồng nhiễm với virus viêm gan C (HCV). Người ta phát hiện có sự nhân bản HBV DNA thấp xuất hiện ở các bệnh nhân đồng nhiễm với HCV. Khoảng 1/3 số bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn có HBsAghuyết thanh âm tính nhưng có thể phát hiện HBV DNA trong huyết thanh hoặc trong gan.

Sự hiện diện của OBI ở các bệnh nhân nhiễm HCV mạn làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Khi có cả bộ gen của HBV và HCV trong tế bào gan, sự tái bản của HBV bị ức chế do sự cản trở của HCV, dẫn đến OBI. Protein lõi của HCV cũng có thể tương tác với gen X của HBV và cản trở sự sao chép của HBV DNA thành HBV RNA. Ngoài ra, các protein lõi, NS2 và NS5A của HCV có khả năng ức chế mạnh sự nhân bản của HBV. Cơ chế phân tử của nhiễm viêm gan B dạng tiềm ẩn trong đồng nhiễm với viêm gan C được chỉ ra ở Hình 4.

Hình 4. Cơ chế phân tử của viêm gan B dạng tiềm ẩn trong đồng nhiễm vứi viêm gan C (Morales-Romero J 2014 [8]).

Tỷ lệ OBI ở các bệnh nhân HBV đồng nhiễm với HCV được chỉ ra ở Bảng 2.

Bảng 2. Tỷ lệ viêm gan B tiềm ẩn ở các bệnh nhân đồng nhiễm HCV (Makvandi M, 2016 [7]).

 
Để cải thiện hiệu quả điều trị OBI, bệnh nhân bị nhiễm HCV cần được xét nghiệm HBsAg, anti-HBc và HBV DNA để phát hiện đồng nhiễm OBI trước khi điều trị nhiễm HCV. 

6.2.2. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những bệnh nhân đồng nhiễm với HIV

Để cải thiện hiệu quả điều trị OBI, bệnh nhân bị nhiễm HCV cần được xét nghiệm HBsAg, anti-HBc và HBV DNA để phát hiện đồng nhiễm OBI trước khi điều trị nhiễm HCV.

HBV và HIV đều có chung một con đường lây nhiễm. Người ta thấy rằng đồng nhiễm HBV và HIV có thể dẫn đến sự tiến triển nhanh hơn thành xơ gan và HCC. Sự đồng nhiễm OBI và HIV dai dẳng cũng có thể dẫn đến viêm gan nặng và đôi khi viêm gan tối cấp. Sự nhân bản thấp của HBV và sự không thể phát hiện được HBsAg có thể do tác động của bộ gen nằm ngoài tế bào vật chủ (host cell epigenetic genome) và do sự đa hình thái (polymorphisms) của các thụ thể cytokine và chemokine của vật chủ.

Sự đột biến ở vùng X, vùng precore/core (BCP/PC) và vùng Pol của bộ gen của HBV có thể gây ra các đột biến ở  khung đọc mở  của vùng preS/S và dẫn đến OBI. Trong khi sự xuất hiện của OBI có thể liên quan đến sự đáp ứng miễn dịch của vật chủ và sự đồng nhiễm với HCV hoặc HIV, người ta cho rằng các thành phần của HIV không phải là các yếu tố chính dẫn đến OBI.

Bảng 3 cho thấy tỷ lệ đồng nhiễm OBI và HIV ở các quốc gia khác nhau.

Bảng 3.Tỷ lệ nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở các bệnh nhân bị HIV ở các quốc gia khác nhau (Makvandi M, 2016 [7]).

Để cải thiện hiệu quả điều trị OBI, bệnh nhân nhiễm HIV cần được xét nghiệm HBsAg, anti-HBc và HBV DNA để phát hiện đồng nhiễm OBI trước khi điều trị nhiễm HIV.

6.3. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những người cho máu

Truyền máu là một yếu tố nguy cơ chủ yếu của sự truyền OBI, vì vậy, việc sàng lọc OBI ở những người cho máu là rất cần thiết. Ở các nước phát triển, để bảo đảm an toàn truyền máu, việc sử dụng các xét nghiệm khuếch đại acid nucleic (nucleic acid amplification testing: NAT) để phát hiện nhiễm HCV, HIV và HBV hoặc OBI ở những người cho máu đã được thực hiện, trong khi ở hầu hết các nước đang phát triển, việc sàng lọc để phát hiện nhiễm HBV ở những người cho máu thường chỉ dựa vào HBsAg huyết thanh dương tính.

Anti-HBc là một xét nghiệm tốt để theo dõi OBI, nhưng anti-HBc chỉ giúp phát hiện được khoảng 80% các trường hợp OBI. Trong thực tế lâm sàng, việc thực hiện xét nghiệm anti-HBc ở những người cho máu có thể được coi là một biện pháp bảo vệ thứ hai để làm giảm nguy cơ lây nhiễm HBV qua truyền máu, sau Real-time PCR.

Tỷ lệ OBI ở những người cho máu khác nhau giữa các nước được thể hiện ở Bảng 4.

Bảng 4. Tỷ lệ nhiễm HBV tiềm ẩn của người cho máu ở một số quốc gia (Makvandi M, 2016 [7]).

6.4. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những người hiến tạng

Việc phát hiện OBI ở người hiến tạng là quan trọng bởi vì việc truyền HBV từ người hiến tạng có OBI dương tính và sự tái hoạt HBV mạnh có thể xảy ra trong quá trình ức chế miễn dịch. Vì các tế bào gan chứa các cccDNA của HBV nên tỷ lệ truyền HBV trong ghép gan là cao hơn ghép các tạng khác như ghép thận, tủy xương và tim. Sự truyền HBV từ những người hiến tạng bịOBI cho người nhận được báo cáo là có tỷ lệ 17-94%.

6.5. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những người nhận tạng

Ghép gan chỉ được ở thực hiện ở những người bị bệnh gan mạn giai đoạn cuối. Nếu người nhận gan từ người hiến gan bị OBI thì ở người nhận khả năng tái phát HBV tăng lên do các yếu tố ức chế miễn dịch bị cảm ứng, sẽ nhanh chóng dẫn đến thải ghép và tử vong.

Việc truyền OBI từ những người hiến gan có HBsAg âm tính và anti-HBc dương tính rất hay xảy ra. Sự nhiễm mới HBV xảy ra ở 78% số người nhận gan từ những người cho gan có anti-HBc dương tính so với chỉ xảy ra ở 0,5% số người nhận gan từ những người cho gan có anti-HBc âm tính (P < 0,0001).

Đối với ghép thận, người ta thấy rằng trong số 207 người nhận ghép thận có HBsAg âm tính, chỉ có khoảng 1% số người có HBV DNA dương tính sau khi được ghép.

Đối với ghép tủy xương, người ta cũng phát hiện HBV DNA ở một số người nhận ghép tủy xương có HBsAg âm tính và được truyền máu thường xuyên.

6.6. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những bệnh nhân ung thư được hóa trị liệu hoặc điều trị đích với các kháng thể đơn dòng

Sự tái hoạt của OBI có thể xảy ra với sự tăng nhân bản của HBV DNA ở những bệnh nhân trong quá trình điều trị ức chế miễn dịch như ở bệnh nhân HIV trong quá trình điều trị bằng thuốc kháng virus. Sự tái hoạt của OBI cũng có thể làm tăng sự phát triển viêm gan bùng phát ở bệnh nhân ung thư đang điều trị.

Nguy cơ tái hoạt của HBV là khá cao, vào khoảng từ 21% đến 67% ở những bệnh nhân bị sự ức chế miễn dịch, đặc biệt là ở những bệnh nhân ung thư máu được truyền tế bào gốc máu và được điều trị với các kháng thể đơn dòng như anti-CD20 (Rituximab), anti-CD52 (Alemtuzumab) hoặc với anti-TNF-α (Infliximab). Ở tình trạng này, sự tái hoạt HBV có thể gây nên tỷ lệ tử vong vào khoảng 20% do suy gan.

Sự tái hoạt của HBV cũng có thể xảy ra ở các bệnh nhân lymphoma có bệnh sử nhiễm HBV được điều trị với Rituximab. Sự tái hoạt của HBV ở những bệnh nhân ung thư được hóa trị liệu có thể do bị cảm ứng bởi các yếu tố có liên quan đến vật chủ, đến virus và do điều trị ức chế miễn dịch. Vì vậy, việc sàng lọc bằng HBV DNA để phát hiện nhiễm HBV tiềm ẩn ở tất cả các bệnh nhân trước và sau điều trị ức chế miễn dịch là rất cần thiết.

6.7. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những bệnh nhân bị Thalassemia hoặc Hemophilia

Những bệnh nhân bị Thalassemia thường được truyền một khối lượng lớn máu hoặc các thành phần của máu, nên thường có nguy cơ cao đối với nhiễm virus do truyền máu.

Những bệnh nhân bị Hemophilia cũng thường được truyền một khối lượng lớn máu hoặc các thành phần của máu, như các yếu tố đông máu VIII và IX, nên cũng có nguy cơ cao đối với nhiễm HBV do truyền máu.

Tỷ lệ nhiễm viêm gan B tiềm ẩn của các bệnh nhân Thalassemia hoặc Hemophilia ở một số quốc gia được chỉ ra ở Bảng 5.

Bảng 5. Tỷ lệ nhiễm viêm gan B tiềm ẩn của các bệnh nhân Thalassemia hoặc bệnh Hemophilia ở một số quôc gia (Arababadi MK và cs 2012 [1]).

Để cải thiện hiệu quả điều trị OBI, các bệnh nhân bị Thalassemia hoặc Hemophilia cần được xét nghiệm HBsAg, anti-HBc và HBV DNA để phát hiện OBI.

6.8. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo

Những bệnh nhân chạy thận nhân tạo có nguy cơ nhiễm các virus theo đường máu như HBV, HIV hoặc HCV cao. Các aminotransferase ở các bệnh nhân này bị ức chế do khả năng miễn dịch bị giảm, làm cho phản ứng viêm yếu và do đó làm giảm sự phá hủy các tế bào. Vì vậy, việc định lượng HBV DNA là hiệu quả nhất để phát hiện OBI ở các bệnh nhân chạy thận nhân tạo. Tỷ lệ nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo ở một số quốc gia được chỉ ra ở Bảng 6.

Bảng 6. Tỷ lệ nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo ở một số quốc gia (Makvandi M, 2016 [7]).

Các nhà khoa học khuyến cáo rằng tất cả các bệnh nhân chạy thận nhân tạo nên thường xuyên được sàng lọc HBV, HIV và HCV, và cả nhiễm viêm gan B tiềm ẩn bằng cách sử dụng kỹ thuật phân tử có độ nhạy cao để ngăn chặn sự truyền bệnh.

6.9. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những bệnh nhân bị bệnh gan không rõ nguyên nhân

Tỷ lệ các bệnh gan không rõ nguyên nhân (cryptogenic liver disease) khác nhau rất nhiều giữa các vùng trên thế giới, từ 3,88% đến 55,6%. Các bệnh nhân thường có ALT tăng dai dẳng, trong khi không phát hiện được các virus và các dấu ấn miễn dịch, nhưng có thể có phát hiện được HBV DNA trong huyết thanh hoặc trong gan, nghĩa là bị viêm gan B tiềm ẩn. Tỷ lệ viêm gan B tiếm ẩn ở các bệnh viêm gan mạn không rõ nguyên nhân ở các quốc gia được thể hiện ở Bảng 7.

Bảng 7. Tỷ lệ viêm gan B tiếm ẩn ở những bệnh nhân viêm gan không rõ nguyên nhân ở một số quốc gia (Makvandi M, 2016 [7]).

Tỷ lệ nhiễm HBV tiềm ẩn (OBI) ở bệnh nhân xơ gan ở một số quốc gia được chỉ ra ở Bảng 8

Bảng 8. Tỷ lệ nhiễm HBV tiềm ẩn (OBI) ở bệnh nhân xơ gan ở một số quốc gia.

Tỷ lệ nhiễm HBV tiềm ẩn (OBI) ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và ở bệnh nhân viêm gan mạn không đồng nhiễm  HCV hoặc HIV ở một số nước được chỉ ra ở Bảng 9.

Bảng 9. Tỷ lệ OBI ở bệnh nhân HCC và ở bệnh nhân viêm gan mạn không đồng nhiễm  HCV hoặc HIV ở một số nước (Huang X, 2014 [4]).

Các nhà khoa học khuyến cáo rằng tất cả các bệnh nhân bị bệnh gan mạn không rõ nguyên nhân cần được sàng lọc nhiễm viêm gan B tiềm ẩn bằng HBV DNA trước khi xuất hiện xơ gan hoặc ung thư biểu mô tế bào gan.

6.10. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những bệnh nhân đã từng được điều trị bằng Lamivudine

Các đột biến gây nên do điều trị HBV bằng Lamivudine làm thay đổi gen P (polymerase gene) và gen S (surface gene). Các đột biến Q563S, V539I, M204I và L180M/M204I gây nên sự kháng Lamivudine và làm giảm ái lực của polymerase với các cơ chất tự nhiên của HBV là các dNTPs, dẫn đến giảm sự nhân bản của HBV DNA, cũng làm thay đổi cấu trúc phân tử của kháng nguyên HBsAg và làm không thể phát hiện được HBsAg.

Một đột biến khác trên gene S (G458A) làm thay đổi sự tái sắp xếp (splicing) mRNA, làmnucleotidecủa mRNAgiảm từ 2986 xuống còn 202, sự thể hiện HBsAg bằng 0, gây nên OBI.

6.11. Tỷ lệ nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những trẻ được tiêm chủng vaccine HBV

Tỷ lệ nhiễm HVB tiềm ẩn ở trẻ dưới 18 tuổi, được tiêm vaccine và không được tiêm vaccine HBV được thể hiện ở Bảng 10.

Bảng 10. Tỷ lệ nhiễm HVB tiềm ẩn ở trẻ dưới 18 tuổi, được tiêm vaccine và không được tiêm vaccine HBV (Hsu HY và cs 2015 [5]).

Tuy nhiên, khi đánh giá tỷ lệ nhiễm HBV tiềm ẩn ở trẻ có HBsAg âm tính, người ta thấy rằng, tỷ lệ nhiễm HBV tiềm ẩn ở trẻ không được tiêm vaccine là 160,7/10.000, trong khi tỷ lệ này ở trẻ được tiêm vaccine chỉ là 11,5/ 10.000 trẻ.

12. Nhiễm viêm gan B tiềm ẩn ở những người chăm sóc sức khỏe bệnh nhân

Các bác sĩ và điều dưỡng viên thường có nguy cơ nhiễm HBV/OBI cao hơn so với dân số nói chung do có sự tiếp xúc qua máu, da và niêm mạc với những người bị nhiễm HBV vì hầu hết những người nhiễm OBI đều không thể hiện triệu chứng lâm sàng. Tỷ lệ mắc OBI ở người chăm sóc sức khỏe khác nhau giữa các quốc gia trên thế giới, đặc biệt là ở các vùng dịch tễ HBV cao.

Tỷ lệ mắc OBI ở những bác sĩ và điều dưỡng viên ở một số quốc gia được chỉ ra ở Bảng 11.

Bảng 11.Tỷ lệ nhiễm viêm gan B thể tiềm ẩn ở những bác sĩ và điều dưỡng viên (Makvandi M, 2016 [7]).

*OBI được xác định bằng tải lượng HBV DNA huyết thanh.

Các dữ liệu trên cho thấy việc sàng lọc OBI bằng HBsAg, anti-HBc và HBV DNA cần được thực hiện cho những bác sĩ và điều dưỡng viên. Ngoài ra, việc tiêm phòng HBV nên được thực hiện cho những người chăm sóc sức khỏe. Cần tiêm thêm một liều vaccine HBV nhắc lại cho tất cả những bác sĩ và điều dưỡng viên có hiệu giá kháng thể anti-HBs < 100 IU/ mL.

   Kết luận

1. Nhiễm virus viêm gan B tiềm ẩn (OBI) là tình trạng bệnh nhân có HBsAg âm tính, anti-HBc dương tính và có tải lượng HBV DNA có thể phát hiện được trong huyết thanh hoặc trong mô gan.

2. Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B tiềm ẩn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như địa lý, đồng nhiễm với HCV, HIV, …; và độ nhạy của các xét nghiệm chẩn đoán.

3. Cơ chế gây nên nhiễm HBV tiềm ẩn bao gồm yếu tố vật chủ (khả năng miễn dịch, phản ứng của các tế bào T nhớ, các cytokine, …) và yếu tố virus (các đột biến vùng quyết định “a”, vùng preS1, preS2 và sự tái sắp xếp của mRNA của gen S).

4. Việc chẩn đoán nhiễm HBV tiềm ẩn chủ yếu dựa vào 3 thông số: HBsAg âm tính, anti-HBc dương tính và HBV DNA ở mức độ thấp trong huyết thanh (<200 IU/mL) hoặc trong mô gan.

5. Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm HBV tiềm ẩn cần được chỉ định ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, đặc biệt là những bệnh nhân đồng nhiễm với viêm gan C, HIV, những bệnh nhân cho máu, hiến tạng và những bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc gây suy giảm miễn dịch.

6. Nhiễm HBV tiềm ẩn cần phải được phát hiện nhằm tránh lây truyền, làm giảm nguy cơ tái phát, biến chứng xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan*.

Tài liệu tham khảo

1. Arababadi MK, Ahmadabadi BN, Daredor HY, and Kenedy D. Epidemiology of Occult Hepatitis B infection among Thalassemic, Hemophilia, and Hemodialysis patients. Hepat Mon 2012 May; 12(5): 315-319.

2. EASL clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009; 50: 227-242.

3. González J, Navarro JLL, de Santiago ER, Martisnez. Diagnosis and management of occult hepatitis B virus infection: a short review. EMJ Hepatol 2015: 3(1): 63-69.

4. Huang X, Hollinger FB. Occult Hepatitis B Virus Infection and Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review. J Viral Hepat 2014; 21(3): 153-162.

5. Hsu HY, Chang MH, Ni YH, Chiang CL, Wu JF, and Chen HL. Universal infant Immunization and occult hepatitis B virus infection in children and adolescent: a population-based study. Hepatology 2015; 61: 1183-1191.

6. Kwak MS and Kim YJ. Occult hepatitis B virus infection. World J Hepatol 2014 Dec 27; 6(12): 860-869.

7. Makvandi M. Update on occult hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol 2016 Oct 21; 22(30): 8720-8734.

8. Morales-Romero J, Vargas G and García-Román R. Occult HBV Infection: A Faceless Enemy in Liver Cancer Development. Viruses 2014; 6(4): 1590-1611.

9. Pollicino T and Saitta C. Occult hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2014 May 28; 20(10): 5951-5961.
10. Samal J, Kandpal M and Vivekanandan P. Molecular Mechanisms Underlying Occult Hepatitis B Virus Infection. Clin Microbiol Rev 2012 Jan; 25(1): 142-163.
11. World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet N204: Hepatitis B. World Health Organization, 2013.
12. Zhang Z, Zhang L, Dai Y, Zhang Y, Li J and Li X. Occult hepatitis B virus infection: influence of S protein variants. Virology Journal 2016; 13: 10.

* Hiện nay, Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC có đủ hệ thống thiết bị hiện đại và các xét nghiệm để có thể phát hiện phần lớn bệnh nhân bị nhiễm virus viêm gan B dạng tiềm ẩn, đồng thời có các giáo sư, bác sĩ có khả năng tư vấn, quản lý và điều trị (nếu cần) các bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B dạng tiềm ẩn.