Metyrosine

Metyrosine được chỉ định chính thức trong điều trị bệnh nhân pheochromocytoma, cụ thể ở ba nhóm đối tượng sau:

• Chuẩn bị trước phẫu thuật cho bệnh nhân có chỉ định mổ cắt bỏ khối u tủy thượng thận.
• Kiểm soát triệu chứng ở bệnh nhân không thể phẫu thuật vì chống chỉ định.
• Điều trị lâu dài cho bệnh nhân pheochromocytoma ác tính (di căn).

Cần lưu ý rằng metyrosine không được khuyến cáo sử dụng để kiểm soát tăng huyết áp vô căn (essential hypertension) - đây không phải là thuốc điều trị huyết áp cao thông thường mà chỉ dùng chuyên biệt cho các trường hợp tăng catecholamine do khối u.

Ngoài chỉ định chính thức, tài liệu chuyên môn cũng ghi nhận việc sử dụng metyrosine ngoài nhãn (off-label) ở bệnh nhân rối loạn tâm thần phân liệt mạn tính, phối hợp cùng một thuốc nhóm phenothiazine, với liều 1,5-3 g mỗi ngày chia nhiều lần. Tuy nhiên đây là chỉ định off-label, cần có chỉ định và theo dõi chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa.

Liều cho người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên

• Liều khởi đầu khuyến cáo: 250 mg đường uống, 4 lần mỗi ngày.
• Có thể tăng liều thêm 250-500 mg mỗi ngày cho đến khi đạt hiệu quả, tối đa không vượt quá 4 g/ngày, chia thành nhiều lần uống.
• Liều hiệu quả tối ưu của metyrosine thường dao động 2-3 g/ngày, được điều chỉnh dựa trên đáp ứng lâm sàng và mức bài tiết catecholamine qua nước tiểu.
• Ở người bệnh có tăng huyết áp, liều metyrosine cần chuẩn theo mục tiêu đưa huyết áp về bình thường và kiểm soát triệu chứng lâm sàng.
• Ở người bệnh huyết áp bình thường, liều cần chuẩn sao cho giảm được ít nhất 50% lượng metanephrine và/hoặc acid vanillylmandelic trong nước tiểu.
• Khi dùng để chuẩn bị trước phẫu thuật, metyrosine cần được duy trì liều hiệu quả tối ưu trong ít nhất 5-7 ngày trước mổ.
• Nếu metyrosine đơn độc không kiểm soát đủ triệu chứng, bác sĩ có thể phối hợp thêm một thuốc chẹn alpha-adrenergic như phenoxybenzamine.

Liều cho trẻ em dưới 12 tuổi

Kinh nghiệm sử dụng metyrosine ở trẻ dưới 12 tuổi còn rất hạn chế nên chưa có phác đồ liều cụ thể được thiết lập cho nhóm tuổi này. Việc dùng metyrosine cho trẻ nhỏ, nếu cần thiết, phải do bác sĩ chuyên khoa nhi hoặc nội tiết quyết định và theo dõi sát.

Cách dùng

Metyrosine được bào chế dạng viên nang, dùng theo đường uống, có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn tùy theo hướng dẫn của bác sĩ. Người bệnh nên duy trì lượng nước uống đầy đủ để đạt thể tích nước tiểu tối thiểu 2.000 mL mỗi ngày, đặc biệt khi dùng liều metyrosine trên 2 g/ngày, nhằm giảm nguy cơ hình thành tinh thể trong nước tiểu (crystalluria). Nên tránh tự ý nhai hoặc bẻ viên nang nếu không có hướng dẫn riêng từ bác sĩ hoặc dược sĩ.

Quên liều và quá liều

Các nguồn tham khảo được phép sử dụng không đề cập cụ thể đến cách xử trí khi quên liều metyrosine, trong thực hành chung, nếu quên một liều, người bệnh nên uống lại càng sớm càng tốt trừ khi đã gần đến giờ uống liều kế tiếp, và tuyệt đối không uống gấp đôi liều để bù lại - tuy nhiên nội dung này cần được bác sĩ hoặc dược sĩ xác nhận cụ thể theo từng trường hợp.

Về quá liều, các dấu hiệu quá liều metyrosine chủ yếu là các tác động lên hệ thần kinh trung ương đã ghi nhận ngay cả ở liều thấp. Khi dùng liều vượt 2.000 mg/ngày, tình trạng an thần hoặc mệt mỏi có thể kéo dài. Ở khoảng liều 2.000-4.000 mg/ngày, người bệnh có thể gặp lo âu hoặc trầm cảm kích động, các biểu hiện thần kinh - cơ như run nhẹ ở tay, run rõ ở thân mình, cứng hàm gây khó mở miệng (trismus), tiêu chảy và giảm tiết nước bọt gây khô miệng. Các triệu chứng này thường giảm dần khi giảm liều hoặc ngừng thuốc. Trong nghiên cứu trên động vật, độc tính cấp của metyrosine được ghi nhận ở mức 442 mg/kg (chuột nhắt cái) và 752 mg/kg (chuột cống cái) - đây là dữ liệu tiền lâm sàng, chỉ mang tính tham khảo về ngưỡng độc tính chứ không áp dụng trực tiếp cho liều gây độc ở người.

Metyrosine chống chỉ định trong trường hợp sau, người bệnh và người kê đơn cần tuân thủ nghiêm ngặt để tránh phản ứng nguy hiểm:

• Người có tiền sử quá mẫn (dị ứng) đã biết với metyrosine hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

Đây là chống chỉ định duy nhất được nêu rõ trong tờ hướng dẫn sử dụng chính thức. Tuy vậy, metyrosine vẫn cần được cân nhắc thận trọng, không tự ý chỉ định, ở người có bệnh gan, bệnh thận, phụ nữ mang thai, đang cho con bú, hoặc đang dùng đồng thời các thuốc tác động thần kinh trung ương - những trường hợp này được trình bày chi tiết ở mục lưu ý khi dùng bên dưới.

Tác dụng phụ thường gặp

• An thần: đây là tác dụng phụ phổ biến nhất khi dùng metyrosine, xảy ra ở gần như tất cả người bệnh, không phụ thuộc vào liều cao hay thấp. Tình trạng an thần thường bắt đầu trong 24 giờ đầu điều trị, đạt mức tối đa sau 2-3 ngày và có xu hướng giảm dần sau đó, tuy nhiên ở liều trên 2.000 mg/ngày, cảm giác an thần hoặc mệt mỏi có thể kéo dài hơn.
• Dấu hiệu ngoại tháp: run, khó nói, chảy nước dãi - ghi nhận ở khoảng 10% người dùng metyrosine, đôi khi kèm theo cứng hàm hoặc biểu hiện giống hội chứng Parkinson.
• Tiêu chảy: xảy ra ở khoảng 10% người bệnh, có thể ở mức độ nặng, đôi khi cần dùng thêm thuốc chống tiêu chảy nếu vẫn phải tiếp tục điều trị metyrosine.
• Lo âu và rối loạn tâm thần: bao gồm trầm cảm, ảo giác, mất định hướng, lú lẫn - các biểu hiện này có xu hướng liên quan đến liều dùng và có thể cải thiện khi giảm liều metyrosine.

Tác dụng phụ ít gặp hơn

• Sưng nhẹ tuyến vú, tiết sữa bất thường (galactorrhea).
• Nghẹt mũi, giảm tiết nước bọt, khô miệng.
• Đau đầu, buồn nôn, nôn, đau bụng.
• Rối loạn chức năng tình dục (giảm ham muốn, khó xuất tinh).
• Kết tinh thể trong nước tiểu (crystalluria), tiểu khó hoặc tiểu máu thoáng qua.

Tác dụng phụ hiếm gặp

• Rối loạn huyết học: tăng bạch cầu ái toan, thiếu máu, giảm hoặc tăng tiểu cầu.
• Tăng men gan (SGOT).
• Phù ngoại biên.
• Phản ứng quá mẫn như nổi mề đay, phù họng.

Ngoài ra, khi ngừng metyrosine đột ngột, nhiều người bệnh gặp tình trạng mất ngủ tạm thời kéo dài 2-3 ngày kèm cảm giác tỉnh táo hoặc kích thích tâm thần bất thường, ngay cả ở những người trước đó không hề bị an thần trong quá trình dùng thuốc.

• Phụ nữ mang thai: chưa có nghiên cứu sinh sản trên động vật với metyrosine, cũng chưa rõ liệu hoạt chất này có gây hại cho thai nhi hay ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Metyrosine chỉ nên dùng cho phụ nữ mang thai khi thực sự cần thiết và có chỉ định của bác sĩ.
• Phụ nữ cho con bú: chưa xác định được liệu metyrosine có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì nhiều thuốc có thể qua được sữa mẹ, cần thận trọng khi dùng metyrosine ở phụ nữ đang cho con bú.
• Người suy gan, suy thận: metyrosine cần dùng thận trọng ở nhóm bệnh nhân này, nên làm các xét nghiệm theo dõi định kỳ trong quá trình điều trị kéo dài vì dữ liệu an toàn dài hạn của metyrosine trên người và động vật còn hạn chế.
• Trẻ em dưới 12 tuổi: độ an toàn và hiệu quả của metyrosine chưa được xác lập ở nhóm tuổi này.
• Người cao tuổi: các nghiên cứu lâm sàng về metyrosine chưa có đủ số lượng người tham gia từ 65 tuổi trở lên để khẳng định đáp ứng có khác biệt so với người trẻ hay không. Nhìn chung, nên bắt đầu liều thấp ở người cao tuổi do khả năng suy giảm chức năng gan, thận, tim và khả năng dùng đồng thời nhiều thuốc khác.
• Người lái xe, vận hành máy móc: do metyrosine gây an thần ở hầu hết người dùng, cần thận trọng khi thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo và phối hợp vận động.
• Nguy cơ kết tinh trong nước tiểu: nên duy trì uống đủ nước trong suốt quá trình dùng metyrosine, đặc biệt ở liều cao.

Đây chỉ là những lưu ý mang tính tổng hợp, người bệnh cần tuân theo chỉ định cụ thể và thăm khám định kỳ với bác sĩ điều trị.

Metyrosine có thể tương tác với nhiều nhóm thuốc khác nhau, làm thay đổi hiệu quả điều trị hoặc gia tăng nguy cơ tác dụng phụ. Dưới đây là các tương tác đáng chú ý nhất được ghi nhận trong tài liệu chuyên môn:

Theo dữ liệu tổng hợp từ công cụ kiểm tra tương tác thuốc, metyrosine có tương tác được ghi nhận với 271 loại thuốc khác, trong đó 12 tương tác ở mức độ nghiêm trọng (major), 256 ở mức trung bình (moderate) và 3 ở mức nhẹ (minor), ngoài ra còn có 3 tương tác với tình trạng bệnh lý (rối loạn ngoại tháp, rối loạn tâm thần - cảm xúc, suy thận) và 1 tương tác đáng chú ý với rượu/thực phẩm. Do số lượng tương tác lớn và mức độ đa dạng, người bệnh cần thông báo đầy đủ cho bác sĩ và dược sĩ về tất cả thuốc, thực phẩm chức năng đang sử dụng trước khi bắt đầu dùng metyrosine.

Một điểm cần lưu ý thêm: metyrosine có thể gây sai lệch kết quả xét nghiệm catecholamine trong nước tiểu (làm tăng giả) do sự hiện diện của các chất chuyển hóa của thuốc, cần thông báo cho bác sĩ khi làm các xét nghiệm liên quan.

Metyrosine (biệt dược Demser) nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng có kiểm soát, trong khoảng 20-25°C, tránh ẩm và ánh sáng trực tiếp, đựng trong hộp đóng kín. Lưu ý bao bì của thuốc không có thiết kế chống trẻ em mở, vì vậy cần để xa tầm tay trẻ nhỏ.

Về giá bán, metyrosine là một hoạt chất chuyên biệt, hiếm gặp (orphan drug), được sản xuất bởi số ít nhà sản xuất và chủ yếu lưu hành tại thị trường Hoa Kỳ dưới dạng viên nang 250 mg, hoạt chất này hiện không phổ biến tại thị trường dược phẩm Việt Nam. Tại Mỹ, giá bán lẻ tiền mặt (không có thẻ giảm giá hoặc bảo hiểm) cho 100-120 viên nang 250 mg có thể dao động từ khoảng 43.000-44.700 USD, và ngay cả khi áp dụng các chương trình thẻ giảm giá thuốc, chi phí vẫn thường ở mức trên 10.000 USD cho mỗi đợt 100-120 viên. Đây là mức giá rất cao so với đa số thuốc thông thường, phản ánh tính chất hiếm gặp và quy mô sản xuất hạn chế của metyrosine. Người bệnh cần metyrosine tại Việt Nam nên hỏi trực tiếp bác sĩ điều trị hoặc dược sĩ bệnh viện chuyên khoa về khả năng nhập khẩu theo đường không thường xuyên.

Metyrosine có phải là thuốc điều trị huyết áp cao thông thường không?

Không. Mặc dù metyrosine có tác dụng làm giảm huyết áp ở người bệnh pheochromocytoma thông qua việc giảm sản xuất catecholamine, hoạt chất này không được khuyến cáo dùng để kiểm soát tăng huyết áp vô căn (essential hypertension) - tức tăng huyết áp không do khối u tuyến thượng thận. Việc dùng metyrosine ngoài chỉ định pheochromocytoma cần có căn cứ y khoa rõ ràng và chỉ định của bác sĩ chuyên khoa.

Dùng metyrosine bao lâu thì bắt đầu thấy hiệu quả?

Theo dữ liệu dược lý, hiệu quả sinh hóa tối đa của metyrosine - tức mức giảm catecholamine rõ rệt nhất - thường xuất hiện sau khoảng 2-3 ngày điều trị liên tục. Vì vậy khi dùng metyrosine để chuẩn bị trước phẫu thuật cắt u tủy thượng thận, thuốc cần được duy trì ít nhất 5-7 ngày để đạt liều hiệu quả tối ưu trước khi phẫu thuật. Sau khi ngừng metyrosine, nồng độ catecholamine trong nước tiểu thường trở lại mức trước điều trị sau 3-4 ngày.

Ngừng metyrosine đột ngột có gây nguy hiểm không?

Việc ngừng metyrosine, đặc biệt sau thời gian dùng dài, có thể gây ra một số thay đổi tạm thời như mất ngủ kéo dài 2-3 ngày và cảm giác kích thích tâm thần, tỉnh táo bất thường - kể cả ở người trước đó không bị an thần khi dùng thuốc. Ngoài ra, ở người bệnh pheochromocytoma, huyết áp có xu hướng tăng dần trở lại mức trước điều trị trong vòng 2-3 ngày sau khi ngừng metyrosine, nên việc ngừng thuốc cần có sự theo dõi và hướng dẫn của bác sĩ, không nên tự ý dừng thuốc đột ngột.

Metyrosine có dễ mua và sử dụng tại Việt Nam không?

Metyrosine là một hoạt chất chuyên biệt, hiếm gặp, chủ yếu được lưu hành và cấp phép tại thị trường Hoa Kỳ dưới tên biệt dược Demser. Hoạt chất này không phổ biến trong danh mục thuốc lưu hành thông thường tại Việt Nam do chỉ định rất hẹp (chỉ dùng cho pheochromocytoma) và giá thành rất cao. Người bệnh có nhu cầu sử dụng metyrosine nên trao đổi trực tiếp với bác sĩ chuyên khoa nội tiết hoặc bác sĩ tại các bệnh viện lớn để được tư vấn về khả năng tiếp cận thuốc.