Xơ gan mật nguyên phát (primary biliary cirrhosis: PBC) là một rối loạn tự miễn gan ứ mật mạn tính (chronic cholestatic autoimmune liver disorder). Bệnh được đặc trưng bởi sự phá hủy cấu trúc của các đường mật nhỏ trong gan do viêm và xơ, là một bệnh tiến triển chậm gây phá hủy gan và làm tắc nghẽn dòng chảy của mật (Kaplan MM và cộng sự, 2005 [5]). Các nghiên cứu gần đây gợi ý rằng nguyên nhân của bệnh có thể là do sự kết hợp của các yếu tố di truyền (Liu X và cộng sự, 2010 [7]), nhiễm khuẩn (Bogdanos PP và cộng sự, 2009 [1], miễn dịch và môi trường (Walden HR và cộng sự, 2008 [11]; Sood S và cộng sự, 2004 [10]). Xơ gan mật nguyên phát thường tiến triển chậm qua 4 giai đoạn (phases): tiền lâm sàng (preclinical), không triệu chứng (asymptomatic), triệu chứng (tăng áp lực hệ thống và tĩnh mạch cửa) và suy gan (liver insufficiency) (Marlyn JM, 2008 [8]). Xơ gan mật nguyên phát thường hay gặp nhất ở các phụ nữ độ tuổi trên 40 (Ho S và cộng sự, 2014 [4]).

Năm 2009, Hiệp hội các bệnh gan của Hoa Kỳ (American Association for Liver Diseases: AASLD) [2] đã đề nghị chẩn đoán bệnh Xơ gan mật nguyên phát cần dựa trên các tiêu chuẩn sau: bằng chứng Hóa sinh của sự tắc mật là sự tăng hoạt độ alkaline phosphatase (ALP) huyết thanh; sự có mặt của AMA (antimitochondrial antibodies: kháng thể kháng ty thể); và bằng chứng về mô bệnh học của viêm và phá hủy các ống mật nếu sinh thiết gan được thực hiện (Lindor KD và cộng sự, 2009 [6]).

1. Sinh học của AMA và AMA-M2

Kháng thể kháng ty thể (AMA) là một nhóm không đồng nhất (heterogeneous group) của các tự kháng thể (autoantibodies) trực tiếp chống lại các protein khác nhau khu trú ở màng ngoài và màng trong ty thể của các ống mật nhỏ của gan. Có 9 loại (subtypes) tự kháng thể của ty thể, được xếp loại từ M1 đến M9. Trong số 4 loại tự kháng thể AMA có liên quan đến xơ gan mật nguyên phát AMA-M2, -M4, -M8 và -M9, AMA-M2 là tự kháng thể đặc hiệu nhất cho bệnh này (Xiao H và cộng sự, 2012 [12]). Sự có mặt của AMA-M2 được thể hiện đặc biệt rõ ở bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát, trong khi các loại kháng thể khác có thể được thấy trong các bệnh lý khác, chẳng hạn như AMA-M3 liên quan đến Lupus ban đỏ hệ thống (SLE: systemic lupus erythematosus) cảm ứng bởi thuốc; AMA-M5 liên quan đến bệnh chất tạo keo (collagenosis), SLE, bệnh thiếu máu do tam máu tự miễn; AMA-M6 liên quan đến bệnh viêm gan do thuốc; AMA-M7 liên quan đến bệnh cơ tim và viêm cơ tim kháng thể kháng ty thể (AMA), đặc biệt là loại AMA-M2 chống lại phức hợp pyruvate dehydrogenase (pyruvate dehydrogenase complex: PDC-E2) - một phức hợp enzym được thấy ở màng trong các ty thể (mitochondria), từ đó phá hủy cấu trúc của các đường mật nhỏ trong gan, dẫn đến xơ gan mật nguyên phát. Tự kháng thể AMA-M2 được thấy ở 90-95% bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát, trong khi chỉ có ở ít hơn 1% người khỏe mạnh bình thường (Lindor KD và cộng sự, 2009 [6]).

2. Chỉ định xét nghiệm AMA và AMA-M2

Xét nghiệm AMA và/ hoặc AMA-M2 được chỉ định để chẩn đoán sớm xơ gan mật nguyên phát. Mức độ AMA huyết thanh (+) tính có thể được phát hiện ngay trong giai đoạn tiền lâm sàng, khi mà bệnh nhân còn chưa có triệu chứng và các xét nghiệm về Hóa sinh còn bình thường; sau đó đến giai đoạn không triệu chứng nhưng có bất thường về Hóa sinh. Thời gian trung bình từ giai đoạn tiền lâm sàng với AMA huyết thanh (+) tính đến giai đoạn không triệu chứng là 5,6 năm (từ 1-20 năm). Tiếp đến là giai đoạn có triệu chứng với các triệu chứng như: mệt mỏi, ngứa, sau đó là tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Giai đoạn suy gan được đặc trưng bởi vàng da tăng và tiên lượng là nghèo. Thời gian sống sót trung bình của bệnh nhân có mức độ bilirubin 2,0 mg/dL là 4 năm, còn ở những bệnh nhân có mức độ bilirubin 6,0 mg/ dL là 2 năm (Marlyn JM, 2008 [8]).

Cần chú ý là nhiều người trong số những người bị xơ gan mật nguyên phát giai đoạn sớm không có bất kỳ triệu chứng nào. Tình trạng này lúc đầu thường được gợi ý do có kết quả bất thường về chức năng gan (men gan tăng), đặc biệt là alkaline phosphatase (ALP). Vì vậy, để chẩn đoán phân biệt xơ gan mật nguyên phát với các bệnh gan khác, xét nghiệm AMA hoặc AMA- M2 có thể được chỉ định cùng với hoặc sau các xét nghiệm khác như:

- Các xét nghiệm Hóa sinh: Alkaline phosphatase (ALP), AST, ALT, Protein phản ứng C (CRP), Bilirrubin, Albumin.

- Các xét nghiệm Huyết học: Thời gian Prothrombin (PT), số lượng tiểu cầu.

- Các xét nghiệm Miễn dịch: Kháng thể cơ trơn (Smooth muscle antibodies: SMA), Kháng thể kháng nhân (Antinuclear antibodies: ANA), mức độ IgM huyết thanh, …

3. Ý nghĩa lâm sàng của xét nghiệm AMA và AMA-M2

Mức độ AMA huyết thanh được xác định bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang trực tiếp (direct immunofluorescent) người khỏe mạnh bình thường, theo độ pha loãng (titer) là < 1:20, (+) tính là ≥ 1:20.

Mức độ AMA-M2 huyết thanh được định lượng bằng phương pháp miễn dịch enzyme (ELISA) ở người khỏe mạnh bình thường, áp dụng cho tất cả các lứa tuổi là:

- Âm tính: < 10 đơn vị

- Dương tính: ≥ 10 đơn vị

Về giá trị chẩn đoán của các xét nghiệm AMA và subtype AMA-M2 ở bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát, các kết quả (+) tính đối với kháng thể kháng ty thể (AMA) hoặc AMA-M2 trong huyết thanh chỉ ra nguyên nhân hay gặp nhất của các triệu chứng hoặc của tổn thương gan là do xơ gan mật nguyên phát. Khi phân tích 25 công trình nghiên cứu khoa học được công bố từ các vùng địa lý khác nhau trên toàn thế giới về độ chính xác của xét nghiệm AMA và AMA-M2 cho chẩn đoán bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát, Ho S và cộng sự, 2014 [4] cho thấy: độ nhạy và độ đặc hiệu chung của AMA tương ứng là 84,5% và 97,8%. Độ nhạy và độ đặc hiệu chung của AMA-M2 được xác định bởi phương pháp ELISA tương ứng là 84,3% và 94,8%. Các bằng chứng khoa học thu được gợi ý rằng xét nghiệm AMA và AMA-M2 huyết thanh có thể được sử dụng để chẩn đoán bệnh xơ gan mật nguyên phát với độ nhạy và độ đặc hiệu cao (Ho S và cộng sự, 2014 [4]).

Mức độ kháng thể kháng ty thể AMA huyết thanh không liên quan đến mức độ nặng của các triệu chứng của xơ gan mật nguyên phát hoặc đến tiên lượng của bệnh nhân (Selmi C và cộng sự, 2008 [9]), trong khi mức độ kháng thể kháng ty thể loại AMA-M2 huyết thanh liên quan chặt chẽ với mức độ suy gan và tiên lượng bệnh xơ gan mật nguyên phát. Những bệnh nhân có hoạt độ ALP huyết thanh tăng và mức độ AMA-M2 cao có nguy cơ cao đối với bệnh xơ gan mật nguyên phát tiến triển (progressive PBC). Trong số bệnh nhân bị các bệnh tự miễn, việc sàng lọc bằng AMA-M2 cho phép phát hiện sớm các bệnh nhân bị xơ gan mật nguyên phát. Các trường hợp xơ gan mật nguyên phát mới có triệu chứng thường chỉ xuất hiện AMA-M2 (đôi khi kết hợp với AMA-M9), trái lại, các trường hợp xơ gan mật nguyên phát tiến triển với triệu chứng của viêm gan cấp, có thể xuất hiện cả các loại tự kháng thể AMA-M2, -M4 và -M8.

Một kết quả AMA hoặc AMA- M2 (-) tính, có nghĩa là các triệu chứng của bệnh nhân là do một bệnh gan khác với xơ gan mật nguyên phát, tuy nhiên, trong trường hợp này không thể loại trừ xơ gan mật nguyên phát bởi vì khoảng 5-10% số bệnh nhân bị bệnh này không có những lượng có ý nghĩa của AMA hoặc AMA- M2 (Hirschfield GM và Heathcote EJ, 2008 [3]).

Điều đáng chú ý là riêng kết quả của AMA và AMA- M2 cũng có thể chẩn đoán của xơ gan mật nguyên phát, nhưng việc kết hợp với các triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm khác sẽ giúp cho chẩn đoán của triệu chứng lâm sàng được chính xác hơn. Sinh thiết gan làm mô bệnh học có thể được thực hiện nhằm phát hiện những dấu hiệu đặc trưng của xơ gan mật nguyên phát để xác định chẩn đoán, tuy nhiên, việc sinh thiết gan không phải lúc nào cũng cần thiết. Chẩn đoán hình ảnh của gan cũng có thể được chỉ định để phát hiện những vật gây tắc đường mật. Khoảng 50% các trường hợp xơ gan mật nguyên phát có thể được phát hiện sớm trước khi bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng.

KẾT LUẬN

- Xét nghiệm AMA (hoặc AMA-M2) huyết thanh được chỉ định để chẩn đoán xơ gan mật nguyên phát.

- Các kết quả (+) tính đối với AMA, đặc biệt là AMA-M2 huyết thanh cho phép chẩn đoán xơ gan mật nguyên phát; mức độ AMA cho không phép đánh giá mức độ nặng của bệnh hoặc tiên lượng của bệnh, tuy nhiên, mức độ AMA-M2 cho phép đánh giá nguy cơ xơ gan mật nguyên phát tiến triển.

- Các kết quả AMA hoặc AMA-M2 (-) tính, có nghĩa là các triệu chứng của bệnh nhân là do một bệnh khác ngoài xơ gan mật nguyên phát, tuy nhiên, cũng không thể loại trừ bệnh này vì một số bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát có AMA (-) tính.

- Xét nghiệm AMA thường được kết hợp với triệu chứng lâm sàng và một số xét nghiệm khác như ASA, ANA, ALP, chẩn đoán hình ảnh, mô bệnh học,… để chẩn đoán phân biệt xơ gan mật nguyên phát với các bệnh tự miễn gây tổn thương gan khác.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bogdanos DP, Vergani D. Bacteria and primary biliary cirrhosis. Clin Rev Allergy Immunol 2009; 36: 30-39. 2. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51: 237-267. 3. Hirschfield GM, Heathcote EJ. Antimitochondrial antibody-negative primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2008; 12: 323-331. 4. Hu S, Zhao F, Wang Q, Chen WX. The accuracy of the anti-mitochondrial antibody and the M2 subtype test for diagnosis of primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2014 Feb 6; (Epub ahead of print). 5. Kaplan MM, Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2005 Sep 22; 353(12): 1261-1273. 6. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, et al. Primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009; 50: 291-308. 7. Liu X, Invernizzi P, Lu Y, et al. Genome-wide meta-analysis identify three loci associated with primary biliary cirrhosis. Nat Genet 2010; 42: 658-660. 8. Marlyn JM. Natural History of Primary Biliary Cirrhosis. Clin Liver Dis 2008; 12: 277-288. 9. Selmi C, Zuin M, Bowlus CL, Gershwin ME. Anti-mitochondrial antibody – negative primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2008; 12: 173-85. 10. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiology of primary biliary cirrhosis in Victoria, Australia: high prevalence in migrant populations. Gastroenterology 2004; 127: 470475.

12. Xiao H, Chen JW, Xia X, Liu YM, Li F. Diagnostic significance of autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis. Beijing Da Xue Bao, 2012 Apr 18; 44(2): 209-214.