Hiện nay trên thế giới có khoảng 3% dân số với trên 170 triệu người bị nhiễm virus viêm gan C mạn [7]. Các biến chứng của nhiễm HCV mạn như xơ gan, suy gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) gây nên 350.000 tử vong mỗi năm. Do phần lớn các trường hợp nhiễm virus viêm gan C không có triệu chứng, không được phát hiện sớm nên dễ dẫn đến các biến chứng. Vì vậy, việc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời nhiễm HCV sẽ làm giảm nguy cơ tiến triển các biến chứng và giúp ngăn cản lây nhiễm trong cộng đồng [4].

Trong nhiều năm qua, việc chẩn đoán nhiễm HCV thường dựa vào kháng thể kháng HCV (anti-HCV), tuy nhiên anti-HCV thường xuất hiện muộn, chỉ có thể được phát hiện ở 2-3 tháng (>97% ở 6 tháng) sau nhiễm HCV. Như vậy, việc sàng lọc phát hiện nhiễm HCV bằng anti-HCV một mình là không đủ hiệu quả bởi vì giai đoạn cửa sổ kéo dài 45 đến 68 ngày. Hơn nữa, anti-HCV cũng không thể giúp phân biệt được bệnh nhân bị nhiễm cấp, mạn hay nhiễm đã qua. Vì vậy, việc định lượng HCV RNA huyết thanh bằng Real-time PCR là cần thiết để phát hiện nhiễm HCV hoạt động và giúp theo dõi đáp ứng điều trị. Tuy nhiên, kỹ thuật PCR đòi hỏi trang thiết bị hiện đại, trình độ tay nghề cao và giá thành đắt nên chỉ thực hiện được ở các Trung tâm Y tế lớn.

Gần đây, xét nghiệm định lượng kháng nguyên lõi của HCV (core antigen: HCV Ag hay HCVcAg) với trang thiết bị đơn giản và thao tác nhanh có thể được sử dụng thay thế cho HCVRNA trong chẩn đoán sớm và theo dõi điều trị nhiễm HCV mạn. HCV Ag là một protein kháng nguyên bao bọc HCV RNA, gồm 191 gốc acid amin, có vai trò điều hòa sự sao chép của HCV. HCV Ag trong huyết thanh người nhiễm HCV tồn tại dưới hai dạng là dạng vius hoàn chỉnh và dạng protein kháng nguyên tự do. HCV Ag được định lượng bằng kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang (chemiluminescent microparticle immunoassay) tự động đã được phát triển bởi Architect Abbott Diagnostics năm 2009 [12, 14]. HCVAg trong huyết tương bền vững ở 37^oC trong 96 giờ, trong khi HCV RNA không bền vững ở nhiệt độ này [11].

1. Chỉ định

Chẩn đoán nhiễm HCV thường khó vì nhiễm HCV thường không có triệu chứng, chỉ có khoảng 20-30% số người bị nhiễm HCV có một số triệu chứng nhẹ như mệt mỏi, đau vùng thượng vị, ăn kém ngon hoặc vàng da. Để chẩn đoán nhiễm HCV, cần chỉ định kết hợp HCV Ag với anti-HCV và HCV RNA ở những người bị nghi ngờ nhiễm HCV theo trình tự sau:

- Trước tiên, cho xét nghiệm anti-HCV.

- Nếu anti-HCV (+) tính, cho làm tiếp HCV Ag, nếu HCV Ag (+) tính → bệnh nhân bị nhiễm HCV; nếu HCV Ag (-) tính → bệnh nhân đã từng bị nhiễm HCV trước đây nay đã khỏi, nếu vẫn còn nghi ngờ, cho làm HCV RNA, nếu HCV RNA (+) tính → bệnh nhân bị nhiễm HCV, nếu HCV RNA (-) tính → bệnh nhân không bị nhiễm HCV.

- Nếu anti-HCV (-) tính → bệnh nhân không bị nhiễm HCV, nếu còn nghi ngờ, cho làm tiếp HCV Ag, nếu HCV Ag (+) tính → bệnh nhân bị nhiễm HCV; nếu HCV Ag (-) tính, mà vẫn còn nghi ngờ, cho làm HCV RNA, nếu HCV RNA (+) tính → bệnh nhân bị nhiễm HCV, nếu HCV RNA (-) tính → bệnh nhân không bị nhiễm HCV.

- Các bệnh nhân đã được xác định là bị nhiễm HCV sẽ được theo dõi và đánh giá đáp ứng điều trị bằng HCV Ag (khi tải lượng HCV RNA nhỏ, HCV Ag không thể thay thế cho định lượng HCV RNA) [4, 15].

2. Ý nghĩa lâm sàng

2.1. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo (+) tính, giá trị dự báo (-) tính và độ chính xác

Độ nhạy của HCV Ag là 3 fmol/L (0,06 pg/mL), tương ứng với tải lượng của HCV RNA là 700-1100 IU/mL, tùy thuộc vào genotype của HCV [14], trong khi ngưỡng phát hiện của Real-time PCR để định lượng HCV RNA là 15 IU/mL [4, 15] (1 IU/mL = 4,8 copies/mL). Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ nhạy để phát hiện HCV của HCV Ag là khoảng 90-96,8%, độ đặc hiệu là 100%, giá trị dự báo (+) tính là 100%, giá trị dự báo (-) tính là 97-99% và độ chính xác là 97-99,3% [3, 4].

2.2. Sự tương quan giữa HCV Ag và tải lượng HCV RNA

Về sự tương quan giữa HCV Ag và tải lượng HCV RNA, nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng có sự tương quan chặt chẽ giữa HCV Ag và tải lượng HCV RNA trong huyết thanh và cả trong gan bệnh nhân viêm gan C mạn. Trong huyết thanh có một sự tương quan chặt chẽ giữa HCV Ag và tải lượng HCV RNA (r=0,90; p<0,0001). Trong các mẫu sinh thiết gan cũng có sự tương quan chặt chẽ mức độ HCV Ag và HCV RNA (r=0,83; p<0,0001). Sự tương quan chặt chẽ giữa mức độ HCV Ag trong gan và huyết thanh (r=0,80 và p<0,0001), cũng như giữa tải lượng HCV RNA trong gan và trong huyết thanh (r=0,87; p<0,0001) gợi ý rằng cả HCV Ag và HCV RNA là những dấu ấn thật sự của sự nhân bản (replication) của HCV [5, 11].

2.2.1. Vài trò HCV Ag trong sàng lọc và chẩn đoán:

Để chẩn đoán nhiễm HCV, sự kết hợp giữa các thông số liên quan đến HCV như Anti-HCV, HCV RNA và HCV Ag là cần thiết. Kết quả của sự kết hợp giữa các thông số này có thể giúp người thày thuốc chẩn đoán nhiễm HCV (Bảng 1):

Bảng 1. Ý nghĩa lâm sàng của sự kết hợp giữa Anti-HCV, HCV RNA và HCV Ag trong chẩn đoán nhiễm HCV

Trong sàng lọc bệnh nhân nhiễm HCV, Anti-HCV hoặc HCV Ag đều có khả năng cho phép dự đoán có virus trong máu (vermia), trong khi sự kết hợp giữa anti-HCV và HCV Ag cho phép dự đoán có virus trong máu tốt hơn với độ nhạy 96,8%, độ đặc hiệu 100%, giá trị dự báo (+) tính là 100%, giá trị dự báo (-) tính là 99% và độ chính xác là 99,3% [3].

2.2.2. Vai trò HCV Ag trong theo dõi diễn biến tự nhiên của nhiễm HCV:

Khi kết hợp HCV Ab, HCV RNA và HCV Ag có thể phát hiện nhiễm HCV ở giai đoạn sớm (giai đoạn cửa sổ, trước khi có sự chuyển đổi huyết thanh, nghĩa là khi HCVAb còn (-) tính) [8]. HCV Ag và HCV RNA đều có khả năng phát hiện HCV trong huyết thanh ở giai đoạn sớm, khoảng 2-3 tuần sau nhiễm HCV, trong khi anti-HCV chỉ có thể được phát hiện nhiễm HCV ở 2-3 tháng sau nhiễm, chậm hơn so với HCV Ag khoảng 1,5 tháng.

2.2.3. Vài trò HCV Ag trong theo dõi trong và sau điều trị:

Trong quá trình điều trị với pegylated interferon và ribavirin (PEG-IFN/Ribavirin), khả năng phát hiện nhiễm HCV của HCV Ag so với HCV RNA thay đổi như sau: ở tháng thứ nhất, giá trị dự báo (+) tính của HCV Ag là 95% và của HCV RNA là 100%, giá trị dự báo (-) tính của HCV Ag là 100% và của HCV RNA là 33% (P<0,005); ở tháng thứ ba, giá trị dự báo (+) tính của HCV Ag và của HCV RNA đều là 100%, giá trị dự báo (-) tính của HCV Ag là 100% và của HCV RNA là 85% (P > 0,05). Nhiều nghiên cứu gợi ý rằng HCV Ag định lượng có thể được sử dụng thay thế cho tải lượng HCV RNA trong chẩn đoán (diagnosis) và theo dõi điều trị bằng thuốc kháng virus (monitoring of antiviral therapy) [8, 9, 15, 16].

Tuy nhiên, về vai trò của HCV Ag trong việc đánh giá đáp ứng điều trị (response-guided therapy) ở giai đoạn sớm, một số nghiên cứu nghiên cứu kỹ hơn từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 28 của điều trị cho thấy: với độ nhạy HCV Ag là 3 fmol/L(tương ứng với tải lượng HCV RNA là 700-1100 IU/mL) thấp hơn độ nhạy của HCV RNA (5-15 IU/mL), nên giá trị dự đoán (+) tính và giá trị dự đoán (-) tính dao động khá cao, tương ứng với 45 - 100% và 26,7 - 100%. Như vậy, với nguyên tắc để đánh giá đáp ứng điều trị là HCV Ag phải giảm > 2 log sau 12 tuần điều trị nên khi HCV Ag thấp (<1000 fmol/L), HCV Ag không thể thay thế cho HCV RNA để đánh giá đáp ứng điều trị [4, 15]. Ngoài ra, vai trò của HCV Ag trong theo dõi điều trị với các thuốc kháng virus mới còn chưa được xác định [15].

2.2.4. Vài trò HCV Ag trong truyền máu và ghép tạng: HCV Ag cũng có thể được sử dụng để chẩn đoán xác định hoặc loại trừ nhiễm HCV hoạt động ở bệnh nhân viêm gan cấp hoặc ở những người thuộc nhóm nguy cơ cao như người cho máu [1], người hiến tạng [15], các bệnh nhân đồng nhiễm nhiễm HIV [6, 13] hoặc bệnh nhân chạy thận nhân tạo [2].

2.2.5. Vài trò HCV Ag dự đoán về thay đổi mô bệnh học: một nghiên cứu với 114 bệnh nhân đã cho thấy HCV RNA có sự tương quan chặt chẽ với chỉ số hoạt động mô học và xơ gan hơn là HCV Ag, trong khi HCV Ag có sự tương quan với mức độ gan nhiễm mỡ chặt chẽ hơn HCV RNA [15].

KẾT LUẬN

1. Xét nghiệm HCV Ag có độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán (+) tính, giá trị dự đoán (-) tính và độ chính xác để phát hiện nhiễm cao.

2. Có sự tương quan chặt chẽ giữa mức độ HCV Ag và tải lượng HCV RNA trong huyết thanh bệnh nhân nhiễm HCV.

3. HCV Ag có thể được sử dụng thay thế cho tải lượng HCV RNA trong sàng lọc, chẩn đoán và theo dõi điều trị nhiễm HCV, tuy nhiên không thể sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị khi HCV Ag thấp.

4. Vì vậy, để chẩn đoán và theo dõi nhiễm HCV tốt nhất, cần phải kết hợp giữa Anti-HCV, HCV Ag và HCV RNA.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Biceroglu SU, Turhan A, […], Sertoz RY. Probable hepatitis C virus transmission from a seronegative blood donor via cellular blood products. Blood Transfu 2014 Jan (Suppl 1): s69-s70.

2. Cavoli GL, Zagarrigo C, Schilaci O, et al. Hepatitis C Virus Core Antigen Test in Monitoring of Dialysis Patients. Hepatitis Research Treatment 2012; Article ID 832021.

3. Chang KC, Wang JH, Tsai PS et al. Is Hepatitis C Virus Core Antigen an Adequate Marker for Community Screening? J Clin Microbiol 2012 Jun; 50(6): 1989-1993.

4. Chevaliez S. New markers for diagnosis and management of chronic hepatitis C virus infection. Annals of Gastroenterology 2013; 26: 98-99.

5. Descamps V, de Beeck O, Plassart C, et al. Strong Correlation between Liver and Serum Levels of Hepatitis C Virus Core Antigen and RNA in Chronically Infected Patients. J Clin Microbiol 2012 Feb; 50(2): 465-468.

6. Garbuglia AR, Monachetti A, Galli C, et al. HCV core antigen and HCV-RNA in HIV/HCV co-infected patients with different HCV genotypes. BMC Infect Dis 2014; 14: 222-230.

7. Global burden of disease (GBD) for hepatitis C. J Clin Pharmacol 2004; 44: 20-29.

8. Loggi E, Cursaro C, Scuteri A, et al. Patterns of HCV-RNA and HCV Core antigen in the early monitoring of standard treatment for chronic hepatitis C. J Clin Virol 2013: 14: 291-295.

9. Maynard M, Pradat P, Berthillon P, et al. Clinical Relevance of Total HCV Core Antigen Testing for Hepatitis C Monitoring and for Predicting Patients' Response to Therapy. J Viral Hepat 2003; 10(4):

10. Medici MC, Furlini G, Rodella A, et al. Hepatitis C virus core antigen: analytical performances, correlation with viremia and potential applications of a quantitative, automated immunoassay. J Clin Virol 2011 Aug; 51(4): 264-269.

11. Mederacke I, Wedemeyer H, Ciesek S, et al. Performance and clinical utility of a novel fully automated quantitative HCV-core antigen assay. J Clin Viriol 2009 Nov; 46(3): 210-215.

12. Morota K, Fujinami R, Kinukawa H, et al. A new sensitive and automated chemiluminescent microparticle immunoassay for quantitative determination of hepatitis C virus core antigen. J Virol Methods 2009; 14: 8-14.

13. Pivert A, Pavan C, Morand P, et al. Comparison of serum hepatitis C virus (HCV) RNA and core antigen levels in patients coinfected with human immunodeficiency virus and HCV and treated with interferon plus ribavirin. J Clin Microbiol 2006 Feb; 44(2): 417-422.

14. Ross RS, Viazov S, Salloum S, et al. Analytical performance characteristics and clinical utility of a novel assay for total hepatitis C virus core antigen quantification. J Clin Microbiol 2010; 14: 1161-1168.

15. Tillman HL. Hepatitis C virus core antigen testing: Role in diagnosis, disease monitoring and treatment. World J Gastroenterol 2014 Jun 14; 20(22): 6701-6706.

16. Vermehren J, Susser S, Berger A, et al. Clinical utility of the ARCHITECT HCV Ag assay for early treatment monitoring in patients with chronic hepatitis C genotype 1 infection. J Clin Virol 2012; 14: 17-22.