Các xét nghiệm để đánh giá rối loạn chuyển hóa đồng gồm: đồng huyết thanh, đồng tự do huyết thanh, đồng nước tiểu/ 24 h và đồng trong gan.Xét nghiệm liên qua đến đồng là: ceruloplasmin.

1. Sự chuyển hóa và rối loạn chuyển hóa đồng

Đồng là một kim loại vi lượng cần thiết cho cơ thể để gắn vào enzyme. Các enzyme  này có vai trò trong điều tiết sự chuyển hóa sắt, hình thành các mô liên kết, sản sinh năng lượng ở mức độ tế bào, sản xuất melanin (sắc tố tạo màu da) và chức năng của hệ thần kinh. Đồng có trong nhiều loại thực phẩm như các loại hạt, sô cô la, nấm, sò, ngũ cốc nguyên hạt, trái cây sấy khô và gan. Uống nước có thể có đồng khi nó chảy qua ống đồng. Thông thường, cơ thể hấp thụ đồng từ thức ăn ở ruột, đồng được gắn với protein trở thành dạng không độc và vận chuyển đến gan. Gan lưu trữ một số đồng và phần lớn còn lại được gắn với một protein khác là apoceruloplasmin để tạo thành enzyme ceruloplasmin (Ala A 2007 [1]). Khoảng 95% của đồng trong máu được gắn vào ceruloplasmin và phần còn lại được gắn với cácprotein khác như albumin. Chỉ một lượng nhỏ Cu trong máu ở dạng tự do. Đồng tham gia duy trì chức năng bình thường của nhiều enzyme như cytochrome c oxidase trong phức hợp IV trong chuỗi vận chuyển điện tử trong ty thể, ceruloplasmin, Cu/Zn superoxide dismutase và các amine oxidase. Các enzyme này xúc tác cho quá trình phosphoryl oxy hóa, vận chuyển sắt, chống oxy hóa, trung hòa các gốc tự do và tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh (Jaiser SR 2010 [3]). Gan đào thải đồng dư thừa theo đường mật, xuống ruột để được đào thải theo đường phân và một phần được bài tiết theo đường nước tiểu.Hai bệnh di truyền liên quan đến rối loạn chuyển hóa Cu được nghiên cứu rộng rãi nhất ở người là bệnh Wilson và bệnh Menkes':

Sự chuyển hóa đồng và sự rối loạn chuyển hóa đồng trong bệnh Wilson và bệnh Menkes 

Chuyển hóa đồng và rối loạn chuyển hóa đồng trong bệnh Wilson (vị trí ức chế màu đỏ) và bệnh Menkes (vị trí ức chế màu xanh lá cây)

Sự dư thừa đồng (copper excess), còn gọi là ngộ độc đồng(copper toxicity) có thể xảy ra khi một người bị phơi nhiễm và hấp thụ một lượng lớn đồng trong một thời gian ngắn (phơi nhiễm cấp tính) hoặc những lượng đồng khác nhau trong một thời gian dài. Đồng hữu cơ có trong thực phẩm là một vi chất dinh dưỡng cần thiết cho sức khỏe, trái lại, đồng vô cơ có trong các đồ dùng bằng đồng lại là một kim loại nặng gây độc thần kinh, thể chất và tâm thần ngang với thủy ngân và chì.

Sự thiếu hụt đồng(copper excess) copper deficiency) đôi khi có thể xảy ra ở những người bị kém hấp thu, xơ hệ thống và bệnh celiac(một bệnh tiêu hóa gây tổn thương ruột non và gây cản trở  sự hấp thụ các chất dinh dưỡng từ thức ăn) và ở trẻ chỉ ăn sữa bò.

2. Sự sử dụng xét nghiệm Cu và Ceruloplasmin

Xét nghiệm đồng chủ yếu được sử dụng để giúp chẩn đoán bệnh Wilson, một rối loạn di truyền rối loạn hiếm gặp có thể dẫn đến lưu trữ dư thừa của đồng, chủ yếu trong gan và não, gây nên bệnh gan và triệu chứng thần kinh tâm thần. Đôi khi đồng có thể được sử dụng để phát hiện dư thừa đồng, thiếu hụt đồng hoặc để theo dõi hiệu quả điều trị rối loạn chuyển hóa đồng.

Đồng là một loại khoáng chất cần thiết nhưng quá nhiều, nó có thể gây độc. Trong máu, hầu hết nó được gắn với enzyme ceruloplasmin và chỉ có một lượng nhỏ đồng ở dưới dạng tự do.

Thông thường, đồng huyết tương được chỉ định cùng với ceruloplasmin. Nếu các kết quả từ các thử nghiệm này là bất thường hoặc không rõ ràng, có thể xét nghiệm đồng nước tiểu 24 giờ để đánh giá sự thải trừ đồng và/ hoặc định lượng đồng trên sinh thiết gan để đánh giá lưu trữ đồng trong gan.

Đôi khi xét nghiệm đồngtự dotrong huyết thanh cũng có thể được chỉ định. Nếu bệnh Wilson bị nghi ngờ, xét nghiệm di truyền có thể được thực hiện để phát hiện đột biến ở gen ATP7B. Tuy nhiên, xét nghiệm này chỉ thực hiện được ở những cơ sở y tế chuyên sâu.

Hiếm khi, xét nghiệm đồng được sử dụng để chẩn đoán hội chứng Menkes, một rối loạn di truyền hiếm gặp của rối loạn chức năng vận chuyển đồng.

3. Chỉ định xét nghiệm Cu và Ceruloplasmin

- Một hoặc nhiều xét nghiệm đồng được chỉ định cùng với ceruloplasmin khi một người nào đó có dấu hiệu và triệu chứng bị nghi có thể là do bệnh Wilson, quá tải đồng hoặc ngộ độc đồng. Những dấu hiệu và triệu chứng quá tải đồng có thể bao gồm:

+ Thiếu máu

+ Buồn nôn, đau bụng

+ Vàng da

+ Mệt mỏi

+ Thay đổi hành vi

+ Bồn chồn (tremors)

+ Khó đi bộ và/ hoặc nuốt

+ Loạn trương lực cơ (dystonia)

- Các xét nghiệm đồng cũng có thể được chỉ định khi một người có dấu hiệu và triệu chứng có thể là do sự thiếu hụt đồng, chẳng hạn như:

+ Có một số bất thường thấp của bạch cầu trung tính, một loại tế bào máu trắng (bạch cầu)

+ Loãng xương

+ Thiếu máu

+ Ít gặp hơn, các triệu chứng thần kinh và làm chậm tăng trưởng ở trẻ em

- Cácxét nghiệm đồng còncó thể được chỉ định định kỳ để theo dõi diễn biến của bệnh hoặc hiệu quả điều trị.

- Sinh thiết gan để định lượng đồng trong gan có thể được chỉ định để đánh giá thêm dự trữ đồng khi kết quả về đồng và ceruloplasminkhông bình thường hoặc không rõ ràng.

4. Giá trị tham chiếu

4.1. Mức độ Cu trong huyết thanh

Mức độ Cu trong huyết thanh người khỏe mạnh bình thường thay đổi theo độ tuổi: khi sinh thấp, tăng dần và sau đó giảm nhẹ về mức tương đối ổn định:

a. Trẻ em:

• < 4 tháng: 8,9-46 µg/dL  hay 1,4-7,2µmol/L.
• 4-6 tháng: 25-108 µg/dL  hay 4-17 µmol/L.
• 7-12 tháng: 51-133 µg/dL hay 8-21 µmol/L.
• 1-5 tuổi: 83-152 µg/dL hay 13-24 µmol/L.
• 6-9 tuổi: 83-133 µg/dL hay 13-21 µmol/L.
• 10-13 tuổi: 83-121 µg/dL hay 13-19 µmol/L.
• 14-19 tuổi: Nam: 64-114 µg/dL  hay 10-18. Nữ:    70-159 µg/dL hay 11-25

b. Người trưởng thành:

• Nam: 70-140 µg/dL hay 11-22 µmol/L.
• Nữ:    76-152 µg/dL hay 12-24 µmol/L.

4.2. Mức độ Cu nước tiểu/ 24h

Mức độ Cu nước tiểu người khỏe mạnh là 10-60 µg/ 24 h.

4.3.Mức độ ceruloplasmin huyết thanh

Ceruloplasmin huyết thanh người khỏe mạnh là:

• ≤ 5 ngày tuổi: 5-40 mg/dl hay 0,05-0,4 g/L.
• ≥ 1 tuổi: 20-60 mg/dL hay 0,2-0,6 g/L.

- Người trưởng thành:15-60 mg/dL hay 48-192 IU/L(Hell W 1997 [2]).

4.4. Mức độ đồng trong gan: mức độ đồng trong gan người khỏe mạnh là < 55 µg/g trọng lượng gan khô(Nuttall KL 2003 [6]).

5. Ý nghĩa lâm sàng của Cu và Ceruloplasmin

Xét nghiệm đồng phải được đánh giá trong bệnh cảnh nhất định và thường phải được so sánh với mức độ ceruloplasmin.

5.1. Bệnh Wilson

Wilson là bệnh gây ra do rối loạn di truyền nhiễm sắc thể thường của chuyển hóa đồng được đặc trưng bởi sự lắng đọng quá nhiều đồng trong các mô, chủ yếu là ở gan và não. Bệnh Wilson thường gây tử vong nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời ngay khi xuất hiện triệu chứng.

Hình ảnh minh họa: Dấu hiệu bệnh Wilson

Trong bệnh Wilson, đồng huyết thanh có thể giảm hoặc bình thường, đồng tự do huyết thanh tăng, ceruloplasmin giảm hoặc bình thường, đồng nước tiểu/ 24 h tăng rất cao, trong khi đồng trong gan có thể tăng (> 250 µg/g trọng lượng gan khô) hoặc bình thường, tùy thuộc vào vị trí sinh thiết.

Khi được điều trị bệnh Wilson với các thuốc tạo phức với đồng (chelators) để làm giảm lượng đồng quá tải trong gan, lượng đồng đào thải trong nước tiểu 24 giờ của người đó có thể cao cho đến khi dự trữ đồng trong cơ thể giảm, mức độ đồng huyết thanh và đồng nước tiểu 24 giờ dần trở về bình thường.Khi được điều trị một bệnh liên quan đến thiếu hụt đồng bằng việc cung cấp đồng qua đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, nếu mức độ đồng huyết thanh tăngdần lên có nghĩa là bệnh nhân có đáp ứng với điều trị.

5.2. Ngộ độc đồng

Trong ngộ độc đồng, đồng huyết thanh thường tăng, đồng tự do trong huyết thanh tăng, ceruloplasmin tăng, đồng trong nước tiểu tăng, trong khi đồng trong gan có thể tăng hoặc bình thường.

5.3. Bệnh Menkes

Hội chứng tóc dị thường Menkes (Menkes kinky hair syndrome), còn gọi là bệnh Menkes, là một bệnh của sự vận chuyển đồng, là một rối loạn di truyền hiếm gặp gây ra sự thiếu hụt đồng. Hội chứng này bị gây nên bởi các đột biến trên gen ATP7A nằm trên nhiễm sắc thể X. Bệnh được truyền từ một gen lặn đột biến liên kết với nhiễm sắc thể X của cha mẹ sang con. Điều này có nghĩa rằng chỉ các bé gái bị kế thừa hai bản sao của gen đột biến mới bị bệnh. Vì nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X nên họ có thể mang gen nếu các đột biến có mặt trên nhiễm sắc thể X.Các đột biến này dẫn đến sự phân phối đồng trong cơ thể không đồng đều, làm cho đồng có thể tích tụ trong các mô ruột và thận, dẫn đến sự thiếu hụt đồng trong các cơ quan khác như não. Các triệu chứng của hội chứng này thường phát triển ở giai đoạn sơ sinh và nhiều trẻ em chết ở độ tuổi trẻ. Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm tóc thưa, màu đỏ hoe, dễ gẫy, chậm phát triển, suy giảm hệ thần kinh, yếu cơ và co giật. Tỷ lệ mắc hội chứng này là khoảng 1/ 100.000 trẻ sơ sinh.

Bệnh Menkes hay còn gọi là Hội chứng tóc dị thường Menkes (Menkes kinky hair syndrome)

Trong bệnh Menkes, tất cả các thông số về chuyển hóa đồng đều giảm: đồng huyết thanh thường giảm, đồng tự do trong huyết thanh giảm, ceruloplasmin giảm, đồng trong nước tiểu giảm và đồng trong gan cũng giảm.

5.4. Thiếu hụt đồng

Trong thiếu hụt đồng, tất cả các thông số về chuyển hóa đồng cũng đều giảm: đồng huyết thanh thường giảm, đồng tự do trong huyết thanh giảm, ceruloplasmin giảm, đồng trong nước tiểu giảm và đồng trong gan cũng giảm.

Sự thay đổi về mức độ đồng, đồng tự do và ceruleoplasmin trong huyết thanh, nước tiểu và gan ở những bệnh có liên quan đến chuyển hóa đồng được thể hiện ở Bảng 1.

Bảng 1. Sự thay đổi về mức độ Đồng, Đồng tự do và Ceruleoplasmin trong huyết thanh, nước tiểu và gan ở những bệnh có liên quan đến chuyển hóa Đồng.

Ghi chú: : tăng, : giảm, Bt: bình thường, (+): dương tính, (-): âm tính

Một số điểm cần chú ý

- Các thuốc như carbamazepin và phenobarbital có thể làm tăng lượng đồng trong máu. Mức độ đồng huyết thanh cũng có thể tăng trong viêm khớp dạng thấp  (rheumatoid arthritis), trong một số ung thư và giảm khi hấp thu kém, chẳng hạn như trong bệnh xơ hệ thống (cystic fibrosis).

- Mức độ đồng có thể tăng tạm thời ở những người bị viêm hoặc nhiễm khuẩn.

- Một chế độ ăn uống bình thường có thể đáp ứng yêu cầu về đồng của cơ thể. Vì vậy, việc bổ sung đồng thường không cần thiết.

- Mức độ đồng huyết thanh có thể tăng trong thai nghén, khi sử dụng estrogen hoặc thuốc tránh thai.

Kết luận

1. Các xét nghiệm để đánh giá rối loạn chuyển hóa đồng gồm: đồng huyết thanh, đồng tự do huyết thanh, đồng nước tiểu/ 24 h và đồng trong gan, xét nghiệm cần làm kèm là ceruloplasmin.

2. Các xét nghiệm về đồng được sử dụng trong chẩn đoán và theo dõi hiệ quả điều trị của các bệnh rối loạn chuyển hóa đồng như bệnh Wilson, bệnh Menkes, tình trạng ngộ độc đồng hoặc thiếu hụt đồng.

3. Các xét nghiệm về đồng được chỉ định để chẩn đoán và theo dõi hiệu quả điều trị của các bệnh Wilson, bệnh Menkes, tình trạng ngộ độc đồng hoặc thiếu hụt đồng.

4. Để chẩn đoán chính xác rối loạn chuyển hóa đồng, việc kết hợp giữa các xét nghiệm về đồng và ceruloplasmin là cần thiết.

Tài liệu tham khảo

1. Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML. Wilson's disease. Lancet 2007; 369 (9559): 397-408.

2. Hell W, Koberstain R, Zawta B. Reference Ranges for Adult and Children Pre-Analytical Considerations. Boehringer Mannheim GmbH, 1997 Mar: 22-74.

3. Jaiser SR and Winston GP. Copper deficiency myelopathy. Journal of Neurology 2010, 257(6): 869-881.

4. Kim BE, Smith K, Meagher CK, Petris MJ. A conditional mutation affecting localization of the Menkes disease copper ATPase. Suppression by copper supplementation. J  Biol Chem 2002 Nov; 277 (46): 44079-44084.

5. Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W. Clinical presentation, diagnosis and long-tẻm outcome of Wilson's disease : a cohort study. Gut 2007; 56(1): 115-120. 

6. Nuttall KL, Palaty J, Lockitch G. Reference limits for copper and iron in liver biopsies. Ann Clin Lab Sci 2003; 33: 443-450.

7. Voskoboinik I, Camakaris J. Menkes copper-translocating P-type ATPase (ATPTA): biochemical and cell biology properties, and role in Menkes disease. J Bioenerg Biomembr 2002; 34 (5): 363-371.