Thất điều (Mất điều hòa - Ataxia) là một thuật ngữ chỉ một nhóm các rối loạn ảnh hưởng đến sự phối hợp động tác, rối loạn thăng bằng và lời nói.

Thất điều có rất nhiều nguyên nhân gây nên, trong đó có di truyền. Thất điều di truyền bao gồm:

- Các thất điều di truyền trội nhiễm sắc thể thường, điển hình với:

+ Các thất điều tủy - tiểu não (Spinocerebellar ataxias - SCA)

Các thất điều tủy - tiểu não (Spinocerebellar ataxias - SCA)

+ Thất điều từng đợt (Episodic ataxia - EA)

- Các kiểu hình di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, điển hình với:

+ Thất điều Friedreich (Friedreich ataxia - FA)

+ Chứng thất điều - giãn mạch (Ataxia - telangiectasia)

Các thất điều di truyền thường gặp

Các thất điều tủy - tiểu não (Spinocerebellar ataxias - SCA)

Tỷ lệ mắc toàn cầu của SCA khoảng 1 đến 5 trên 100000 dân và tỷ lệ phổ biến ở Châu Âu nói chung là 0,9 đến 3 trên 100000 dân. Các nước châu Á ít có số liệu công bố về tỉ lệ mắc SCA. SCA là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển di truyền trên gen trội nhiễm sắc thể thường chủ yếu ảnh hưởng đến tiểu não.

Cho đến nay, hơn 40 tuýp SCA di truyền riêng biệt đã được xác định được phân loại theo các locus di truyền để xác định. Các loại phổ biến là SCA1, SCA2, SCA3 và SCA6 chiếm hơn một nửa số trường hợp và các biến thể hiếm gặp khác tạo thành các trường hợp còn lại. SCA không có nghĩa là nó chỉ có tổn thương ở tiểu não và tủy sống. Nó cũng có thể liên quan đến các phần khác của hệ thần kinh trung ương, chẳng hạn như nhân cầu, dây thần kinh ngoại vi, vỏ não, hạch nền... 

Thất điều Friedreich (Friedreich ataxia – FA)

Thất điều Friedreich là thất điều di truyền phổ biến nhất. Nó chiếm tới một nửa số trường hợp mất điều hòa di truyền nói chung. Tần suất mắc khoảng 1/30.000 - 1/50.000 ở người da trắng. Thất điều Friedreich được tìm thấy chủ yếu ở các cá thể có nguồn gốc Châu Âu, Bắc Phi, Trung Đông hoặc Ấn Độ.

Các thất điều tủy - tiểu não (Spinocerebellar ataxias - SCA)

- Các nhiễm sắc thể bình thường với một lần lặp lại CAG ổn định có từ 6 đến 34 đơn vị lặp lại, hơn 36 lần lặp lại dẫn đến một alen gây bệnh. Sự lặp lại CAG nhiều quá mức tạo ra protein đạt được chức năng mới, không phải do protein mất chức năng bình thường. Trong đó có xu hướng lại lại tăng của CAG lặp lại qua các thế hệ liên tiếp. Sự mở rộng lặp lại CAG xảy ra ở SCA1, 2, 3, 6, 7, 8, 12 và 17.

Các nhiễm sắc thể bình thường với một lần lặp lại CAG ổn định có từ 6 đến 34 đơn vị lặp lại, hơn 36 lần lặp lại dẫn đến một alen gây bệnh

- Tương tự, SCA 10 là do sự mở rộng ATTCT. SCA 31, 36, 37 liên quan đến sự khuếch đại TGGAA , GGCCTG và ATTTT tương ứng. Các kiểu phụ SCA khác hiếm hơn và liên quan đến sự mở rộng lặp lại khác hoặc các biến thể nucleotide đơn lẻ.  SCA5, SCA13, SCA14 và SCA19 tham gia vào đột biến sai lệch và SCA15, SCA20 và SCA39 liên quan đến việc xóa hoặc sao chép gen.

- Cơ chế bệnh sinh chính xác của SCA vẫn chưa được biết. Nhưng nhiều loạt nghiên cứu đã công bố rằng các cơ chế phổ biến của SCA là đột biến gen gây ra các sản phẩm protein bất thường. Các Protein này gây thoái hóa tế bào thần kinh.

- Tế bào chính liên quan đến quá trình thoái hóa là tế bào Purkinje và các tế bào khác. Tế bào Purkinje có vai trò điều hòa các vận động và phối hợp cơ. Vì vậy, sự thoái hóa của các tế bào Purkinje có liên quan nhiều đến chứng mất điều hòa.

- Mô bệnh học bệnh nhân SCA cho thấy teo tiểu não và phì đại não thất bên, đặc biệt là ở SCA2, SCA3 và SCA7, teo thân não và vỏ não.

Thất điều Friedreich (Friedreich ataxia - FA)

- FA là do đột biến mất chức năng ở gen frataxin (FXN) nằm trên nhiễm sắc thể 9q13. Phần lớn bệnh nhân có sự lặp lại bộ ba GAA của gen FXN quá mức bình thường.

- Số lần lặp lại GAA có thể thay đổi từ 66 đến 1700, so với 7 đến 34 ở các alen bình thường. Hầu hết các bệnh nhân có số lần lặp lại từ 600 đến 1200 lần bộ ba GAA. Các con số lặp lại từ 34 đến 100 hiếm khi dẫn đến bệnh nhưng có thể mở rộng trong các thế hệ tiếp theo.

Các thất điều tủy - tiểu não (Spinocerebellar ataxias - SCA)

Lâm sàng

- SCA rất phức tạp để hiểu cả về kiểu gen và kiểu hình nên rất khó để mô tả tất cả các biến thể cùng một lúc.

- Tiền sử gia đình rất quan trọng và không nên bỏ sót.

- Khởi phát và thời gian của các triệu chứng có thể thay đổi: bệnh thường khỏi phát từ từ và tiến triển chậm trong nhiều năm để biểu hiện ở mức độ đầy đủ. Các đặc điểm lâm sàng có thể khác nhau đáng kể giữa các thành viên riêng lẻ của một gia đình. Biểu hiện lâm sàng thường nặng hơn và khởi phát sớm ở trẻ em và thanh thiếu niên.

- Một số nghiên cứu kết luận rằng: Số lượng CAG lặp lại trên các alen mở rộng càng nhiều thì tuổi khởi phát càng sớm và bệnh càng nặng. Ngoài triệu chứng thất điều thì một số  triệu chứng khác nhau  giữa các tuýp.

+ Khi khám thần kinh, biểu hiện yếu, tê và đau (bệnh thần kinh ngoại vi) phù hợp hơn với SCA1, 2, 3, 4 và 18, nhưng bệnh thần kinh cảm giác là đặc trưng nhất với SCA4. Thoái hóa điểm vàng và suy giảm thị lực phù hợp hơn với SCA7.

Triệu chứng lâm sàng các thất điều tủy - tiểu não (Spinocerebellar ataxias - SCA)

+ Tương tự như vậy, yếu cơ mắt, cử động mắt không tự chủ (rung giật nhãn cầu), mắt lồi, rối loạn cơ và parkinson là điển hình cho SCA1, 2 và 3. SCA10 phổ biến hơn với co giật động kinh, SCA14 với co giật cơ (myoclonus), cử động không tự chủ bất thường (múa giật) và run ở  SCA12, 27. Chậm phát triển trí tuệ  phổ biến SCA 13.

Chuẩn đoán hình ảnh

- Hình ảnh thần kinh cho thấy teo tiểu não tổng thể nổi bật nhất trong SCA2 và mở rộng não thất, và teo các phần khác của não.

- Một số chứng teo khu trú hoặc khu vực cụ thể  trong một số SCA nhất định: teo tiểu não với sự mở rộng tâm thất thứ tư trong SCA3, teo thân não ở SCA5, teo tiểu não cô lập ở SCA6, teo tiểu não và bán cầu ở SCA8,...

Xét nghiệm di truyền:

- Khi có dấu hiệu định hướng SCA cần có những xét nghiêm di truyền để khẳng định chẩn đoán: sự lặp lại quá mức bình thường của bộ ba CAG.

Thất điều Friedreich (Friedreich ataxia - FA)

Lâm sàng

- Các biểu hiện lâm sàng chính của FA là rối loạn chức năng thần kinh, bệnh cơ tim và bệnh đái tháo đường. Sự lặp lai GAA lớn hơn tương quan với tuổi khởi phát sớm hơn, thời gian mất khả năng vận động ngắn hơn, tần suất bệnh cơ tim lớn hơn và mất phản xạ ở chi trên sớm hơn.

- Tuổi khởi phát thất điều Friedreich thường ở tuổi vị thành niên.

- Triệu chứng thần kinh:

+ Thất điều tiến triển ở cả tứ chi: thường biểu hiện ở tuổi thiếu niên.

+ Các phản xạ gân cơ bị mất ở khoảng 90% bệnh nhân.

+ Yếu cơ liên quan đến bàn chân và chân, tiếp theo sau đó là yếu liên quan đến bàn tay và cánh tay.

+ Mất cảm giác: chủ yếu liên quan đến cảm giác rung, cảm giác đau và nhiệt độ thường được giữ lại.

+ Chứng khó nuốt xảy ra ở khoảng 1 nửa tổng số bệnh nhân.

+ Rối loạn chức năng bàng quang: với tình trạng tiểu gấp và  sau đó của tiểu không kiểm soát.

+ Một số triệu chứng thần kinh ít gặp: giảm thị lực do tổn thương thần kinh thị, rung giật nhãn cầu ngang, giảm thính lực…

- Bệnh cơ tim .

+ Các triệu chứng liên quan đến sự liên quan đến tim bao gồm đánh trống ngực do loạn nhịp tim và khó thở khi gắng sức do bệnh cơ tim gây ra.

+ Mức độ nghiêm trọng của bệnh cơ tim dường như không tương quan với chức năng thần kinh.

- Đái tháo đường: Đái tháo đường hoặc rối loạn dung nạp glucose xảy ra ở gần 1/3 bệnh nhân FA.

- Một số triệu chứng khác ít gặp biến dạng bàn chân, cong vẹo cột sống, rối loạn giấc ngủ, rối loạn tâm thần.

Hình ảnh thần kinh 

- Chụp cộng hưởng từ (MRI) trong bệnh mất điều hòa Friedreich thường cho thấy tủy sống và tủy bị teo. Teo tiểu não trên MRI là không phổ biến, đặc biệt là giai đoạn đầu của bệnh.

Chụp cộng hưởng từ (MRI) trong bệnh mất điều hòa Friedreich thường cho thấy tủy sống và tủy bị teo

- Bệnh cơ tim: Các  bất thường về điện tim và siêu âm tim là đặc điểm của bệnh cơ tim phì đại thường là bệnh mất điều hòa Friedreich.

Xét nghiệm di truyền

Chẩn đoán bệnh mất điều hòa Friedreich dựa trên các phát hiện lâm sàng nhưng cần được xác nhận bằng xét nghiệm di truyền: sự lặp lại quá mức bình thường của bộ ba GAA.

Các thất điều tủy - tiểu não (Spinocerebellar ataxias - SCA)

Mặc dù phải mất một thời gian dài để đánh giá được đầy đủ các dấu hiệu và triệu chứng, bệnh hầu như không thể đảo ngược một khi đã rõ ràng. Tuy nhiên bệnh không có điều trị căn nguyên, điều trị triệu chứng có thể cải thiện tiên lượng. Khả năng sống sót phụ thuộc vào mức độ lặp lại CAG. Một nghiên cứu thuần tập theo chiều dọc kết luận rằng tỷ lệ sống sót trung bình 10 năm của SCA1 chỉ là 57%, trong khi của SCA6 là 87%. Hầu hết bệnh nhân cần sự hỗ trợ của xe lăn từ 10 đến 15 năm khởi phát bệnh, nhưng vật lý trị liệu có thể trì hoãn việc yêu cầu xe lăn.

Hầu hết bệnh nhân cần sự hỗ trợ của xe lăn từ 10 đến 15 năm khởi phát bệnh

Thất điều Friedreich (Friedreich ataxia - FA)

- Không có liệu pháp điều trị bệnh cụ thể cho chứng mất điều hòa Friedreich. Một chương trình vật lý trị liệu nên được bắt đầu sớm.

- Tư vấn về di truyền và tâm lý cũng rất quan trọng

Tiên lượng

- Cần đánh giá chức năng tim định kỳ. Tương tự, bệnh nhân cần được theo dõi sự phát triển của chứng khó nuốt, cong vẹo cột sống, giảm thị lực, giảm thính lực, rối loạn chức năng bàng quang, ngưng thở khi ngủ và đái tháo đường.

- Thời gian trung bình từ khi bắt đầu có triệu chứng đến khi sử dụng xe lăn từ 11 đến 25 năm . Hầu hết bệnh nhân tử vong trong độ tuổi từ 30 đến 40, với tuổi trung bình là 37 tuổi trong một số nghiên cứu, mặc dù một số bệnh nhân sống sót cho đến thập kỷ tám . Với thất điều Friedreich khởi phát muộn, tiến triển của bệnh thường chậm hơn.

- Nguyên nhân tử vong chính là do rối loạn chức năng tim, điển hình là suy tim sung huyết hoặc rối loạn nhịp tim . Ít thường xuyên hơn, tử vong xảy ra do các nguyên nhân không liên quan đến tim.