Memantine

Theo hồ sơ kê đơn được FDA phê duyệt, memantine hydrochloride dạng viên, viên phóng thích kéo dài và dung dịch uống đều được chỉ định cho:

• Điều trị sa sút trí tuệ (dementia) mức độ trung bình đến nặng thuộc thể Alzheimer.
• Có thể phối hợp với các thuốc ức chế cholinesterase như donepezil trong phác đồ điều trị Alzheimer mức độ trung bình đến nặng; hiệu quả lâm sàng của phối hợp này được ghi nhận là có cải thiện thêm so với dùng đơn độc, dù mức độ cải thiện còn khiêm tốn.

Hiệu quả điều trị của memantine được thể hiện qua hai chỉ số chính trong các thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược: khả năng thực hiện hoạt động sống hàng ngày (đo bằng thang ADCS-ADL) và chức năng nhận thức (đo bằng thang SIB dành cho bệnh nhân sa sút trí tuệ mức độ trung bình - nặng). Ở cả hai chỉ số này, nhóm dùng memantine đều cho kết quả cải thiện có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược.

Ngoài chỉ định chính thức nêu trên, memantine từng được nghiên cứu ngoài nhãn (off-label) cho một số tình trạng khác như rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ em, tuy nhiên các nghiên cứu đối chứng quy mô lớn không cho thấy hiệu quả khác biệt so với giả dược đối với các triệu chứng cốt lõi của tự kỷ, nên hoạt chất này không được khuyến cáo sử dụng cho mục đích đó.

Liều dùng cho dạng viên nén phóng thích tức thời (immediate-release)

Phác đồ chuẩn được khởi đầu ở liều thấp và tăng dần từng bước để hạn chế tác dụng phụ:

• Tuần 1: 5 mg, uống 1 lần/ngày.
• Tuần 2: 10 mg/ngày, chia làm 5 mg x 2 lần/ngày.
• Tuần 3: 15 mg/ngày, dùng riêng biệt liều 5 mg và 10 mg.
• Tuần 4 trở đi (liều duy trì): 20 mg/ngày, chia 10 mg x 2 lần/ngày.

Khoảng cách tối thiểu giữa mỗi lần tăng liều là 1 tuần, và chỉ nên tăng liều khi liều trước đó đã được dung nạp tốt. Liều 20 mg/ngày là liều đã chứng minh hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng đối chứng.

Liều dùng cho dạng viên nang phóng thích kéo dài (extended-release)

• Liều khởi đầu: 7 mg, uống 1 lần/ngày.
• Mỗi tuần tăng thêm 7 mg cho đến khi đạt liều duy trì và liều tối đa là 28 mg/lần/ngày.

Điều chỉnh liều theo đối tượng đặc biệt

• Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 5-29 mL/phút, theo phương trình Cockcroft-Gault): với dạng phóng thích tức thời, liều đích khuyến cáo là 5 mg x 2 lần/ngày; với dạng phóng thích kéo dài, liều tối đa là 14 mg/lần/ngày.
• Suy thận nhẹ đến trung bình: không cần điều chỉnh liều.
• Suy gan nhẹ đến trung bình (Child-Pugh A, B): không cần điều chỉnh liều đối với cả hai dạng bào chế.
• Suy gan nặng (Child-Pugh C): với dạng phóng thích tức thời cần thận trọng khi sử dụng; dữ liệu về dạng phóng thích kéo dài trên nhóm bệnh nhân này hiện chưa có.
• Trẻ em: tính an toàn và hiệu quả của memantine ở trẻ em chưa được xác lập; hoạt chất không được khuyến cáo dùng cho đối tượng này.
• Người cao tuổi: dược động học của memantine ở người trẻ và người cao tuổi tương tự nhau, không cần điều chỉnh liều riêng theo tuổi tác nếu chức năng thận bình thường.

Cách dùng

• Memantine có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn vì thức ăn không ảnh hưởng đến khả năng hấp thu của hoạt chất.
• Viên nang phóng thích kéo dài nên được nuốt nguyên vẹn; nếu người bệnh khó nuốt, có thể mở viên nang và rắc toàn bộ hạt bên trong lên thức ăn mềm như sốt táo (applesauce) rồi nuốt ngay, tuyệt đối không được chia nhỏ, nghiền hay nhai hạt thuốc.
• Với dạng dung dịch uống, cần đong liều bằng dụng cụ đo chuyên dụng đi kèm sản phẩm để đảm bảo chính xác.
• Không sử dụng viên thuốc có dấu hiệu hư hỏng hoặc bị can thiệp.

Xử lý khi quên liều

Nếu quên một liều, người bệnh không nên uống bù gấp đôi vào lần dùng kế tiếp mà chỉ uống liều tiếp theo đúng như lịch trình đã định. Trường hợp quên thuốc liên tục trong nhiều ngày, người bệnh không nên tự ý uống lại mà cần trao đổi với bác sĩ, vì có thể cần khởi động lại phác đồ ở liều thấp hơn và tăng liều dần như ban đầu.

Xử lý khi quá liều

Các dấu hiệu và triệu chứng thường gặp khi quá liều memantine (ghi nhận từ các thử nghiệm lâm sàng và báo cáo hậu mãi trên toàn cầu, đơn độc hoặc phối hợp với thuốc/rượu khác) bao gồm: kích động, suy nhược, nhịp tim chậm, lú lẫn, hôn mê, chóng mặt, thay đổi điện tâm đồ, tăng huyết áp, lơ mơ, mất ý thức, loạn thần, bồn chồn, chậm vận động, buồn ngủ, sững sờ, dáng đi không vững, ảo giác thị giác, chóng mặt xoay tròn (vertigo), nôn và mệt mỏi. Trường hợp ghi nhận uống liều lớn nhất từng biết trên thế giới là 2 gam, bệnh nhân trải qua hôn mê, nhìn đôi và kích động nhưng sau đó hồi phục.

Memantine hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu. Xử trí quá liều chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ tích cực; cần liên hệ ngay trung tâm chống độc để được hướng dẫn xử trí cập nhật. Một biện pháp có thể áp dụng là acid hóa nước tiểu để tăng cường đào thải memantine qua thận.

• Người có tiền sử quá mẫn (dị ứng) đã biết với memantine hydrochloride hoặc bất kỳ tá dược nào có trong công thức bào chế.

Đây là chống chỉ định tuyệt đối duy nhất được ghi nhận chính thức trong hồ sơ kê đơn. Ngoài ra, cần đặc biệt thận trọng (không phải chống chỉ định tuyệt đối nhưng cần cân nhắc kỹ và theo dõi sát) khi memantine được dùng cho các nhóm sau:

• Người bị suy thận nặng chưa được điều chỉnh liều phù hợp.
• Người có bệnh động kinh hoặc tiền sử co giật, vì độ an toàn của memantine chưa được đánh giá có hệ thống ở nhóm bệnh nhân này.
• Người có các tình trạng làm tăng pH nước tiểu (như nhiễm toan ống thận, nhiễm trùng đường tiết niệu nặng, hoặc thay đổi chế độ ăn đột ngột) vì có thể làm giảm đào thải và tăng nồng độ memantine trong máu.

Thường gặp

Trong các thử nghiệm lâm sàng đối chứng giả dược, các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (xuất hiện ở ≥5% bệnh nhân và cao hơn nhóm giả dược) khi dùng memantine bao gồm:

• Chóng mặt
• Đau đầu
• Lú lẫn
• Táo bón

Ngoài ra, một số tác dụng phụ khác cũng được ghi nhận với tần suất từ 2% trở lên và cao hơn giả dược: mệt mỏi, đau nói chung, tăng huyết áp, nôn, đau lưng, buồn ngủ, ảo giác, ho và khó thở. Tỷ lệ bệnh nhân phải ngừng thuốc do tác dụng phụ trong nhóm dùng memantine (10,1%) không khác biệt đáng kể so với nhóm giả dược (11,5%).

Hiếm gặp

Các phản ứng bất lợi sau được ghi nhận qua báo cáo hậu mãi (sau khi thuốc lưu hành trên thị trường), với tần suất không xác định chính xác do đặc thù báo cáo tự nguyện:

• Rối loạn máu và hệ bạch huyết: mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu (bao gồm giảm bạch cầu trung tính), giảm toàn thể huyết cầu, giảm tiểu cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối.
• Rối loạn tim mạch: suy tim sung huyết.
• Rối loạn tiêu hóa: viêm tụy.
• Rối loạn gan mật: viêm gan.
• Rối loạn tâm thần: ý tưởng tự sát.
• Rối loạn thận - tiết niệu: suy thận cấp (bao gồm tăng creatinin và suy giảm chức năng thận).
• Rối loạn da: hội chứng Stevens-Johnson.

Dấu hiệu cần báo ngay cho bác sĩ

Người bệnh hoặc người chăm sóc cần liên hệ nhân viên y tế ngay nếu xuất hiện: dấu hiệu dị ứng nghiêm trọng như nổi mề đay, khó thở, sưng mặt/môi/lưỡi/họng; Đau đầu dữ dội, nhìn mờ, cảm giác giật mạnh ở cổ hoặc tai; co giật; hoặc thay đổi bất thường về tâm trạng, hành vi.

Phụ nữ có thai

Hiện chưa có đủ dữ liệu lâm sàng đầy đủ về nguy cơ phát triển thai nhi khi phụ nữ mang thai sử dụng memantine. Trong các nghiên cứu trên động vật, memantine với liều gây độc nhẹ cho mẹ đã cho thấy một số ảnh hưởng bất lợi lên sự phát triển của thai như giảm cân nặng và giảm quá trình cốt hóa xương ở liều cao hơn liều tối đa khuyến cáo cho người. Việc sử dụng memantine trong thai kỳ cần được cân nhắc kỹ giữa lợi ích điều trị và nguy cơ tiềm ẩn, dưới sự theo dõi của bác sĩ.

Phụ nữ cho con bú

Chưa có dữ liệu về sự hiện diện của memantine trong sữa mẹ, ảnh hưởng lên trẻ bú mẹ hay ảnh hưởng lên khả năng tiết sữa. Cần cân nhắc giữa lợi ích của việc nuôi con bằng sữa mẹ, nhu cầu điều trị của người mẹ và nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ trước khi quyết định sử dụng.

Người suy gan, suy thận

Như đã trình bày ở mục liều dùng, người suy thận nặng cần giảm liều memantine rõ rệt, trong khi người suy gan nặng cần thận trọng đặc biệt (với dạng phóng thích tức thời) hoặc tránh sử dụng nếu chưa có đủ dữ liệu (với dạng phóng thích kéo dài).

Người cao tuổi

Phần lớn bệnh nhân Alzheimer là người từ 65 tuổi trở lên; trong các nghiên cứu lâm sàng, độ tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia là khoảng 76, với hơn 90% từ 65 tuổi trở lên. Không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về tác dụng phụ giữa nhóm dưới và trên 65 tuổi, tuy nhiên người cao tuổi thường có nhiều bệnh nền và dùng nhiều thuốc phối hợp nên cần được theo dõi sát trong suốt quá trình điều trị.

Người có bệnh lý tim mạch, động kinh

Cần thận trọng khi sử dụng memantine ở người mới bị nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết mất bù, tăng huyết áp chưa kiểm soát hoặc có tiền sử động kinh, vì các nhóm bệnh nhân này thường bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng chính nên dữ liệu an toàn còn hạn chế.

Ảnh hưởng đến khả năng lái xe, vận hành máy móc

Memantine có thể gây chóng mặt, buồn ngủ, ảnh hưởng đến khả năng phản xạ và tư duy. Người bệnh cần thận trọng khi lái xe hoặc thực hiện các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo cao trong thời gian dùng thuốc.

Memantine được đào thải chủ yếu qua thận thông qua cơ chế bài tiết ống thận chủ động, có thể tương tác với các thuốc sử dụng cùng hệ vận chuyển cation ở ống thận. Ngoài ra, do cùng tác động lên thụ thể NMDA, memantine cần đặc biệt thận trọng khi phối hợp với các chất đối kháng NMDA khác.

Do memantine hầu như không chuyển hóa đáng kể qua hệ enzym CYP450 gan, nguy cơ tương tác dược động học qua con đường chuyển hóa gan với các thuốc khác được đánh giá là thấp. Tuy nhiên, người bệnh vẫn cần thông báo đầy đủ cho bác sĩ, dược sĩ về tất cả các thuốc, thực phẩm chức năng và thảo dược đang sử dụng để được tư vấn và theo dõi phù hợp.

Bảo quản: Bảo quản memantine (dạng viên nén, viên nang) ở nhiệt độ phòng, trong khoảng 15-30°C (59-86°F), tránh ẩm, tránh ánh sáng trực tiếp, để xa tầm tay trẻ em và không sử dụng thuốc đã có dấu hiệu hư hỏng, biến đổi màu sắc hoặc bao bì bị can thiệp.

Giá bán tham khảo: Giá của memantine dao động khá lớn tùy quốc gia, dạng bào chế, hàm lượng và nhà sản xuất (biệt dược gốc hay generic). Tại thị trường Hoa Kỳ, giá bán lẻ trung bình cho một hộp 28 viên memantine 10 mg vào khoảng 145 USD, nhưng nếu sử dụng phiếu giảm giá của các chương trình hỗ trợ, mức giá thực tế người mua phải trả có thể chỉ còn khoảng 4-9 USD tùy nhà thuốc. Tại thị trường châu Âu, các sản phẩm generic memantine 10 mg dạng vỉ có giá tham khảo dao động khoảng 0,5-0,8 EUR/viên. Tại Việt Nam, giá memantine trên thị trường phụ thuộc vào việc sản phẩm là biệt dược gốc nhập khẩu (thường có giá cao hơn) hay thuốc generic sản xuất trong nước hoặc nhập khẩu từ Ấn Độ, và có thể thay đổi theo từng thời điểm, từng nhà thuốc. Người bệnh nên liên hệ trực tiếp các nhà thuốc uy tín tại địa phương hoặc hỏi ý kiến dược sĩ để có được báo giá chính xác, cập nhật nhất cho sản phẩm cụ thể mình cần mua.

Memantine có chữa khỏi bệnh Alzheimer không?

Không. Memantine chỉ giúp kiểm soát và làm chậm sự tiến triển của các triệu chứng sa sút trí tuệ ở người bệnh Alzheimer mức độ trung bình đến nặng, chứ không có khả năng chữa khỏi bệnh hay ngăn chặn quá trình thoái hóa thần kinh nền tảng gây ra bệnh. Đây là điểm quan trọng người bệnh và gia đình cần hiểu rõ để có kỳ vọng điều trị phù hợp, đồng thời phối hợp thêm các biện pháp chăm sóc toàn diện khác theo hướng dẫn của bác sĩ.

Memantine có thể dùng chung với thuốc điều trị Alzheimer khác như donepezil không?

Có thể. Memantine và donepezil (thuộc nhóm ức chế cholinesterase) tác động theo hai cơ chế dược lý khác nhau nên thường được phối hợp trong điều trị Alzheimer mức độ trung bình đến nặng. Các nghiên cứu dược động học cho thấy hai thuốc này không ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa của nhau, và hồ sơ tác dụng phụ khi phối hợp tương tự như khi dùng donepezil đơn độc. Việc phối hợp cụ thể cần theo chỉ định và theo dõi của bác sĩ điều trị.

Vì sao phải tăng liều memantine từ từ thay vì dùng ngay liều duy trì?

Việc tăng liều dần theo từng bước (mỗi tuần tăng thêm 5 mg với dạng phóng thích tức thời hoặc 7 mg với dạng phóng thích kéo dài) nhằm giúp cơ thể người bệnh thích nghi dần với thuốc, từ đó giảm thiểu nguy cơ gặp phải các tác dụng phụ như chóng mặt, lú lẫn hay đau đầu vốn có xu hướng xảy ra nhiều hơn khi khởi đầu ở liều cao. Đây cũng là lý do vì sao nếu người bệnh bỏ thuốc nhiều ngày liên tục, bác sĩ thường yêu cầu khởi động lại phác đồ từ liều thấp thay vì quay lại ngay liều duy trì trước đó.

Người bị suy thận có cần điều chỉnh liều memantine không?

Có, nhưng mức độ điều chỉnh phụ thuộc vào độ nặng của suy thận. Với suy thận nhẹ đến trung bình, thường không cần thay đổi liều. Tuy nhiên với suy thận nặng (độ thanh thải creatinin trong khoảng 5-29 mL/phút), liều memantine cần được giảm đáng kể so với liều chuẩn, cụ thể còn khoảng 5 mg x 2 lần/ngày với dạng phóng thích tức thời hoặc tối đa 14 mg/ngày với dạng phóng thích kéo dài. Việc điều chỉnh liều cụ thể cần dựa trên đánh giá chức năng thận thực tế của từng người bệnh bởi bác sĩ chuyên khoa.