PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật

                                                                           Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC

                                                               TÓM TẮT

1. Bệnh tim mạch (CVD) là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở các nước phát triển và đang tăng nhanh ở các nước đang phát triển.

2. Khoảng một nửa trong số tất cả các sự kiện liên quan đến CVD xảy ra ở những người khỏe mạnh có ít hoặc không có yếu tố nguy cơ truyền thống như rối loạn lipid máu. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng tình trạng xơ vữa động mạch được đặc trưng bằng sự viêm nhẹ, làm thay đổi lớp biểu mô của động mạch vành, có liên quan đến sự tăng quá trình viêm và sự quan tâm tập trung vào hsCRP.

3. HsCRP không chỉ là một dấu ấn sinh học của tình trạng viêm mà còn là yếu tố tham gia trực tiếp vào quá trình xơ vữa động mạch. CDC và AHA đã khuyến nghị các hướng dẫn sau đây để đánh giá nguy cơ mắc bệnh tim mạch (CVD) trong tương lai: hsCRP <1 mg/ L: nguy cơ thấp; 1-3 mg/ L: nguy cơ trung bình; > 3 mg/ L: nguy cơ cao.

4. Mục đích của điều trị statin ở những bệnh nhân có nguy cơ bệnh tim mạch cao là làm giảm mức độ LDL-C huyết tương về 1,8-2,6 mmol/L (70-100 mg/dL) và mức độ  hsCRP huyết tương về 1,0-2,0 mg/L.

5. Một số yếu tố có thể làm giảm mức độ huyết tương hsCRP: thay đổi cách sống (chế độ ăn uống lành mạnh, tập thể dục thường xuyên, giảm cân, kiểm soát huyết áp, uống rượu vừa phải và bỏ hút thuốc); sử dụng thuốc (statin, aspirin, ...); sử dụng thực phẩm chức năng (curcumin, polyphenol trong trà xanh, isoflavone, men vi sinh, axit béo omega-3, vitamin C, vitamin D, vitamin E, Zn, ...).

*

 The value of high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) - an inflammatory marker - in assessing cardiovascular risk

                                                           Luat Nghiem Nguyen, MEDLATEC General Hospital

1. Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in developed countries and is increasing rapidly in the developing countries.

2. About half of all CVD-related events are reported to occur in healthy people with little or no traditional risk factors, including dyslipidemia. Recent studies have shown that the atherosclerosis is characterized by mild inflammation that changes the endothelium of coronary arteries, which is associated with an increase in inflammatory processes, and considerable interest has focused on hsCRP.

3. HsCRP is not only a biomarker of inflammation but also a direct participant in the process of atherosclerosis. The CDC and the AHA have recommended the following guidelines for assessment of cardiovascular disease risk: hsCRP levels <1 mg/L: low risk; 1-3 mg/L: moderate; >3 mg/L: high risk.

4. The goal of statin therapy in patients with high CVD risk is to reduce plasma LDL-C levels to 1.8-2.6 mmol/ L (70-100 mg/ dL) and plasma hsCRP levels to 1.0-2.0 mg / L.

5. Some factors may reduce the level of hsCRP plasma: lifestyle modification (healthy diet, regular exercise, weight loss, blood pressure control, moderate alcohol consumption and quit smoking); use of drugs (statins, aspirin, …); using functional foods (curcumin, green tea polyphenols, isoflavones, probiotics, omega-3 fatty acids, vitamin C, vitamin D, vitamin E, Zn, ...).

  *

Bệnh tim mạch (cardiovascular disease: CVD) là tên của nhóm rối loạn tim và mạch máu, và bao gồm: bệnh mạch vành (coronary heart disease), bệnh mạch máu não (cerebrovascular disease) như đột quỵ (stroke), bệnh mạch máu ngoại biên (peripheral artery disease), xơ vữa động mạch chủ (aortic atherosclerosis) và phình động mạch chủ ngực (thoracic) hoặc động mạch chủ bụng (abdominal aortic aneurysm).

Bệnh tim mạch (CVD) là nguyên nhân gây tử vong số một trên toàn cầu: nhiều người chết hàng năm vì CVD hơn bất kỳ nguyên nhân nào khác. Ước tính có khoảng 17,3 triệu người chết vì CVD năm 2008, chiếm 30% tổng số ca tử vong toàn cầu. Trong số những cái chết này, ước tính 7,3 triệu là do bệnh tim mạch vành và 6,2 triệu là do đột quỵ. Các quốc gia thu nhập thấp và trung bình bị ảnh hưởng không cân xứng: hơn 80% trường hợp tử vong do CVD xảy ra ở các nước thu nhập thấp và trung bình và xảy ra gần như bằng nhau ở nam và nữ.

Đến năm 2030, gần 23,6 triệu người sẽ chết vì CVD, chủ yếu là do bệnh tim và đột quỵ, là các nguyên nhân hàng đầu gây tử vong.

Để đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch, ngoài các yếu tố lipid, lipoprotein, một số yếu tố phi lipid khác như protein phản ứng C độ nhạy cao (high sensitive C-reactive protein: hsCRP), Homocystein, … cũng đã được đánh giá và sử dụng trong thực tế lâm sàng. Bài viết này, giá trị của yếu tố viêm hsCRP trong đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch sẽ được trình bày.

1. Sinh học của Protein phản ứng C

Protein phản ứng C (C-reactive protein: CRP) là một protein pha cấp được tổng hợp bởi các tế bào gan để đáp ứng với các cytokine tiền viêm trong quá trình viêm hoặc nhiễm trùng (Luan YY, 2018 [5]). Về cấu trúc phân tử, protein phản ứng C là một protein có cấu trúc bậc 4, gồm 5 chuỗi polymer (Hình 1).

Hình 1. Cấu trúc phân tử của protein phản ứng C (CRP) (Silva D, 2012 [9]).

CRP có thể tăng trong máu khi có tình trạng viêm hoặc nhiễm khuẩn, cũng như sau một cơn đau tim, phẫu thuật hoặc chấn thương. Các nghiên cứu cho thấy mức độ viêm thấp kéo dài đóng vai trò chính trong chứng xơ vữa động mạch, hẹp các mạch máu do sự tích tụ cholesterol và các lipid khác, thường liên quan đến bệnh tim mạch (CVD). Xét nghiệm hs-CRP đo chính xác mức CRP thấp để xác định mức độ viêm thấp nhưng kéo dài và do đó giúp dự đoán nguy cơ phát triển CVD của một người.

Có hai xét nghiệm khác nhau để đo CRP và mỗi xét nghiệm đo một mức CRP khác nhau trong máu cho các mục đích khác nhau:

Xét nghiệm CRP đo mức protein cao trong khoảng từ 10 đến 1000 mg/ L, được sử dụng để phát hiện sự viêm do nhiễm khuẩn.

Xét nghiệm hs-CRP (high-sensitivity C-reactive protein; hs-CRP) có thể đo mức độ CRP thấp trong khoảng từ 0,5 đến 10 mg/ L (Silva D, 2012 [9]), nghĩa là đo các mức độ CRP nằm trong phạm vi cao hơn của phạm vi tham chiếu, được sử dụng để đánh giá sự viêm nhẹ, dai dẳng ở những người có nguy cơ bệnh tim mạch (CVD).

2. Sử dụng

Xét nghiệm protein phản ứng C độ nhạy cao (hs-CRP) đo mức CRP thấp (0,5 – 10 mg/L) và có thể được sử dụng để giúp đánh giá một cá nhân về nguy cơ mắc bệnh tim mạch (CVD). Nó có thể được sử dụng kết hợp với bộ xét nghiệm lipid hoặc với các dấu hiệu nguy cơ tim khác, chẳng hạn như xét nghiệm phospholipase A2 (Lp-PLA2) liên quan đến lipoprotein để cung cấp thêm thông tin về nguy cơ mắc bệnh tim mạch.

Xét nghiệm CRP độ nhạy cao là một xét nghiệm hữu ích để xác định nguy cơ mắc CVD, đau tim và đột quỵ và hs-CRP có thể có vai trò trong quá trình đánh giá trước khi một người phát triển CVD. Người ta cho rằng cách tốt nhất để dự đoán nguy cơ CVD là sử dụng kết hợp kết hợp một dấu hiệu tốt cho tình trạng viêm là hs-CRP với bộ các xét nghiệm lipid và khuyến nghị xét nghiệm này nên được sử dụng cho những người có nguy cơ đau tim vừa phải trong 10 năm tới.

Các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến mức độ hs-CRP hiện vẫn còn đang được tiến hành để hiểu rõ hơn về vai trò của nó trong các sự kiện tim mạch. Điều này này sẽ giúp sự hình thành và hoàn thiện các hướng dẫn về việc sử dụng hsCRP trong các quyết định sàng lọc và điều trị.

3. Chỉ định

Hiện tại, chưa có sự đồng thuận về thời điểm cần xét nghiệm hs-CRP, nhưng theo Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA), xét nghiệm hs-CRP có thể được chỉ định ở nam giới từ 50 tuổi trở xuống và phụ nữ từ 60 tuổi trở xuống có nguy cơ trung bình.

Xét nghiệm hs-CRP cũng có thể hữu ích cho các quyết định điều trị khi nam và nữ lớn tuổi hơn so với độ tuổi nêu trên, có LDL-C dưới 3,33 mmol/L (130 mg/ L) và đáp ứng một số tiêu chí khác, như không có bệnh tim, tiểu đường, bệnh thận hoặc tình trạng viêm .

Xét nghiệm hs-CRP có thể được chỉ định lặp lại để xác nhận một người có sự viêm nhẹ kéo dài (Wang A, 2017 [10]). Để làm được điều này một cách chính xác, Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (American Heart Association: AHA) và Trung tâm Kiểm soát và Phòng bệnh Hoa Kỳ (US Centers for Disease Control and Prevention: CDC) khuyến nghị rằng khi hs-CRP lớn hơn 10 mg/ L, việc đo hsCRP nên được lặp lại, tối ưu cách nhau hai tuần, nhịn ăn hoặc không nhịn ăn ở các bệnh nhân không bị nhiễm trùng hoặc bị bệnh cấp tính.

4. Giá trị tham chiếu

Giá trị tham chiếu của xét nghiệm hs-CRP ở người khỏe mạnh bình thường là < 1mg/L.

5. Ý nghĩa Lâm sàng

Các thầy thuốc cần chú ý phân biệt 2 loại xét nghiệm để đo mức độ CRP trong huyết tương, đó là xét nghiệm CRP và xét nghiệm hsCRP. Vì cả hai xét nghiệm CRP và xét nghiệm hs-CRP đều đo cùng một loại protein là CRP trong máu nên cần chú ý khi sử dụng và chỉ định xét nghiệm. Xét nghiệm CRP đo các mức độ CRP cao trong khoảng từ 10 đến 1000 mg/ L, được sử dụng để đánh giá những người có dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng do vi khuẩn nặng hoặc bệnh viêm mạn tính nghiêm trọng như viêm khớp dạng thấp. Xét nghiệm hs-CRP chỉ đo những mức độ CRP thấp trong khoảng từ 0,5 đến 10 mg/ L, thực tế làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch nên được sử dụng để đánh giá nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở những người khỏe mạnh trong phòng ngừa bước đầu (primary CVD prevention) hoặc đánh giá nguy cơ tái phát bệnh tim mạch ở những người đã từng được điều trị bệnh tim mạch, trong phòng ngừa CVD bước hai (Aduckauskiene D, 2016 [1], Guedeney P, 2019 [3]).

5.1. Đối với xét nghiệm CRP:

Xét nghiệm CRP được chỉ định để đo các mức độ CRP cao trong khoảng từ 10 đến 1000 mg/ L nhằm đánh giá mức độ nhiễm khuẩn.

- Mức độ giữa 3 mg/ L và 10 mg/ L là tăng nhẹ và thường xuất phát từ các bệnh mãn tính như đái tháo đường, tăng huyết áp hoặc yếu tố lối sống bao gồm hút thuốc lá và ít vận động.

- Mức độ giữa 10 mg/ L và 100 mg/ L là tăng vừa phải và thường là do viêm đáng kể hơn từ một nguyên nhân nhiễm khuẩn hoặc không nhiễm khuẩn.

- Mức độ trên 100 mg/ L là tăng cao, luôn là dấu hiệu nhiễm khuẩn nặng.

Người thầy thuốc có thể chỉ định xét nghiệm CRP cùng với một số xét nghiệm lipid khác để có cái nhìn tổng quan về sức khỏe của một người hoặc chỉ định lặp lại xét nghiệm để xem mức độ CRP thay đổi theo thời gian trước khi họ đưa ra chẩn đoán. CDC/ AHA cũng lưu ý rằng giá trị CRP >10 mg/ L thể hiện sự nhiễm khuẩn hoặc bệnh viêm cấp nên không sử dụng để đánh giá nguy cơ mắc bệnh tim mạch.

5.2. Đối với xét nghiệm hs-CRP:

Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (American Heart Association: AHA) và Trung tâm Kiểm soát và Phòng bệnh Hoa Kỳ (US Centers for Disease Control and Prevention: CDC) đã xác định giá trị của hs-CRP đối với các nhóm nguy cơ mắc bệnh tim mạch (CVD) như được chỉ ra ở Bảng 1.

            Bảng 1. Nguy cơ bệnh tim mạch dựa trên mức độ hsCRP (Knight ML, 2015 [4]).

Mức độ hs-CRP tương đối cao ở những người khỏe mạnh được dự đoán là tăng nguy cơ đau tim, đột quỵ, tử vong tim đột ngột hoặc bệnh động mạch ngoại biên, ngay cả khi mức cholesterol nằm trong phạm vi bình thường. Những người có giá trị hs-CRP cao hơn có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao hơn những người có giá trị thấp hơn.

5.2.1. Mức độ hsCRP phản ánh nguy cơ tiến triển của bệnh tim mạch           

Người ta thấy rằng có sự liên quan giữa mức độ tăng nhẹ của hsCRP huyết tương và nguy cơ tiến triển bệnh tim mạch. Cần phân biệt các bệnh không có tổn thương cơ tim (xơ vữa động mạch và đau thắt ngực ổn định và không ổn định) với các bệnh có tổn thương mô cơ tim như nhồi máu cơ tim cấp (acute myocardial infarction: AMI). Mức độ hsCRP huyết tương có thể tăng từ 0,5 mg/ dL trong đau thắt ngực không ổn định đến 20 mg/ dL trong nhồi máu cơ tim cấp.

Trong bệnh tim mạch không có hoại tử cơ tim, hsCRP huyết tương có sự tương quan với mức độ của xơ vữa động mạch và với các yếu tố nguy cơ cầm máu, lipid và nhiễm khuẩn đối với bệnh tim mạch.

Sự đáp ứng hsCRP ở bệnh nhân điều trị huyết khối không phụ thuộc vào kích thước nhồi máu. Do đó, mức độ hsCRP cơ bản tạo thành yếu tố nguy cơ độc lập đối với các sự kiện CVD ở người khỏe mạnh, cũng như ở bệnh nhân có đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định. Sự tăng sau nhồi máu cơ tim (postinfarct) của hsCRP huyết tương có liên quan đến kết quả lâm sàng ngắn hạn ở bệnh nhân AMI. HsCRP phản ánh tình trạng viêm động mạch vành của các tác nhân gây bệnh, có thể tăng trong CVD để đáp ứng với các tác nhân nhiễm khuẩn (virus, vi khuẩn) gây ra các phản ứng viêm trong các động mạch.

Giá trị của hsCRP trong việc đánh giá nguy cơ tiến triển bệnh mạch vành (CHD) trong tương lai được thể hiện ở Bảng 2.

Hình 2. Giá trị của hsCRP trong đánh giá nguy cơ tiến triển bệnh mạch vành (CHD) trong tương lai, tính theo số điểm nguy cơ Framingham (Ridker PM [8]).

5.2.2. Mức độ hsCRP phản ánh tình trạng viêm liên quan đến quá trình xơ vữa động mạch.

Mức độ hsCRP tăng là một dấu hiệu cho mức độ nghiêm trọng và tiến triển của quá trình xơ vữa động mạch. Cơn đau thắt ngực không ổn định có mức protein pha cấp hsCRP bình thường, chỉ ra rằng xơ vữa động mạch vành tự nó không gây ra phản ứng giai đoạn cấp tính một cách đầy đủ. Mức độ hsCRP phản ánh mức độ của quá trình xơ vữa động mạch, mức độ này ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực không ổn định thường cao hơn ở những bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định và ở những người khỏe mạnh.

5.2.3. Mức độ hsCRP phản ánh mức độ thiếu máu cục bộ cơ tim

Sự thiếu máu cơ tim không hoại tử không gây ra sự tăng mức độ hsCRP huyết tương, điều này đã được chứng minh ở những người bị đau thắt ngực biến thể với các đợt thiếu máu cục bộ cơ tim. Do đó, hsCRP chỉ phản ánh mức độ thiếu máu cục bộ cơ tim có hoại tử cơ tim mà không phản ánh mức độ hoại tử cơ tim.

5.2.4. hsCRP phản ánh số lượng và hoạt động của các Cytokine lưu hành

Các cytokine gây viêm cục bộ hoặc lưu hành có thể phát hiện được trong chứng xơ vữa động mạch, cơn đau thắt ngực không ổn định, hoặc trong AMI và có sự tương quan với mức độ hsCRP huyết tương. Các cytokine có thể là yếu tố nguy cơ thực sự, trong khi hsCRP huyết tương chỉ phản ánh mức độ giải phóng các chất trung gian này. Người ta cho rằng có sự đóng góp của hsCRP trong các quá trình viêm do thiếu máu cục bộ. Cơ chế gây xơ vữa động mạch của CRP và của các Lipid máu được thể hiện ở Hình 3.

Hình 3. Cơ chế gây xơ vữa động mạch của CRP và của các Lipid máu (Fonseca FA, 2016 [2])

Theo AHA 2018, ở người trưởng thành từ 40 đến 75 tuổi không bị đái tháo đường và có nguy cơ bệnh tim mạch 10 năm từ 5% đến 19,9%, có các yếu tố làm tăng nguy cơ như tiền sử gia đình có bệnh tim mạch (CVD), mức độ LDL-C tăng liên tục ≥4,1 mmol/ L, có hội chứng chuyển hóa, bệnh thận mãn tính, tiền sử tiền sản giật hoặc mãn kinh sớm (tuổi <40), có rối loạn viêm mãn tính (viêm khớp dạng thấp, bệnh vẩy nến hoặc HIV mạn tính), các nhóm dân tộc có nguy cơ cao (ví dụ Nam Á), tăng triglyceride kéo dài ≥1,97 mmol/ L, apolipoprotein B 130 mg/ dL, hsCRP ≥2,0 mg/ L, và lipoprotein (a) ≥50 mg/ dL, cần bắt đầu điều trị phòng ngừa bước đầu bằng statin. Mục tiêu của điều trị statin là làm giảm LDL-C về mức độ 1,8-2,6 mmol/L (70-100 mg/dL) và hsCRP về mức độ 1,0-2,0 mg/L.

Ngoài vai trò đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch, hs-CRP có giá trị trong chẩn đoán bệnh trầm cảm kháng điều trị (treatment-resistant depression: TRD). Mức độ hs-CRP huyết tương ≥10,5 mg/ L là giá trị quan trọng nhất để chẩn đoán bệnh trầm cảm kháng điều trị với độ nhạy 0,922 và độ đặc hiệu là 0,721 (Qiao J, 2019 [7]).

6. Một số điểm cần chú ý

 Vì xét nghiệm hsCRP đo những mức độ CRP rất nhỏ trong huyết tương và có nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến mức độ của hsCRP huyết tương, nên các thầy thuốc khi sử dụng, chỉ định và tư vấn cho bệnh nhân về kết quả xét nghiệm hsCRP cần chú ý những điểm sau:

1) Mức độ hsCRP huyết tương ở phụ nữ có thai cao hơn so với ở phụ nữ không có thai, có thể tăng sớm từ tuần thứ 4 của thai kỳ (giá trị trung bình 3,68 mg/L so với 1,495 mg/L, P<0,0001).

2) Ở những phụ nữ mãn kinh (post-menopausal women) việc điều trị thay thế hormone (hormone replacement therapy: HRT) với các estrogens và progstogens, có thể làm mức độ hs-CRP tăng.

3) Vì các xét nghiệm hs-CRP và CRP đo cùng một protein, những người bị viêm mạn tính, chẳng hạn như những người bị viêm khớp, không nên chỉ định xét nghiệm hs-CRP vì mức độ CRP tăng mạnh trong huyết tương của họ có thể che lấp mức độ hs-CRP tăng nhẹ do bệnh tim mạch. Mức độ CRP cao trên bình thường cũng có thể liên quan đến các bệnh khác như ung thư đại tràng, biến chứng của đái tháo đường, béo phì, …, do đó, kết quả xét nghiệm hs-CRP cũng không có ý nghĩa trong các trường hợp này.          

4) Vì mức độ hsCRP nhỏ và có thể thay đổi do nhiều yếu tố nên xét nghiệm này cần được thực hiện ít nhất hai lần (tốt nhất là cách nhau 2 tuần) để xác định nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Đồng thời, cũng cần kết hợp với kiểm tra mức độ các dấu ấn lipid khác như cholesterol toàn phần, triglyceride, LDL-C và HDL-C, …, để có được bức tranh đầy đủ để đánh nguy cơ đối với bệnh tim mạch.

5) Một số yếu tố có thể làm giảm mức độ hsCRP huyết tương:

- Thay đổi lối sống: chế độ ăn khỏe mạnh, tập thể dục đều đặn, giảm cân, kiểm soát huyết áp, uống rượu vừa phải và bỏ thuốc lá.      

- Sử dụng thuốc: các thuốc chống viêm không steroid (nonsteroidal anti-inflammatory drugs: NSAID) như aspirin, ibuprofen và naproxen hoặc các thuốc statin (Mora S, 2009 [6]) có thể làm giảm mức độ CRP trong máu.

- Sử dụng các thực phẩm chức năng như: curcumin, cỏ cari (fenugreek), gừng (ginger), các polyphenol chè xanh, các isoflavone, L-carnitine, Mg, các vi khuẩn có lợi sống trong đường ruột (probiotics), các acid béo omega-3, quercetin (một loại flavonoid), men gạo đỏ (red yeast rice), vitamin C, vitamin D, vitamin E, Zn.

         Tài liệu tham khảo

1. Aduckauskiene D, Ciginskiene A, Adukauskaite A, et al. Clinical relevance of high sensitivity C-reactive protein in cardiology. Medicina (Kaunas) 2016; 52(1): 1-10.

2. Fonseca FA, Izar MC. High-Sensitivity C-Reactive Protein and Cardiovascular Disease Across Countries and Ethnicities. Clinics (Sao Paulo) 2016 Apr; 71(4): 235-242.

3. Guedeney P, Claessen BE, Kalman DN, et al. Residual Inflammatory Risk in Patients With Low LDL Cholesterol Levels Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol 2019 May 21; 73(19): 2401-2409.

4. Knight ML. The Application of High-Sensitivity C-Reactive Protein in Clinical Practice: A 2015 Update. US Pharm 2015; 40(2): 50-53.

5. Luan YY and Yao YM. The Clinical Significance and Potential Role of C-Reactive Protein in Chronic Inflammatory and Neurodegenerative Diseases. Front Immunol 2018; 9: 1302.

6. Mora S, Musunuru K, Blumenthal RS. The Clinical Utility of High-Sensitivity C-Reactive Protein in Cardiovascular Disease and the Potential Implication of JUPITER on Current Practice Guidelines. Clin Chem 2009 Feb; 55(2): 219-228.

7. Qiao J, Geng D, Qian L, Zhu X, and Zhao H. Correlation of clinical features with hs-CRP in TRD patients. Exp Ther Med 2019 Jan; 17(1): 344-348.

8. Ridker PM, Wilson PW, Grundy SM. Should C-Reactive Protein Be Added to Metabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular Risk? Circulation 2004 June 15; 109 (23): 2818-2825.

9. Silva D, Lacerda AP. High-sensitivity C-reactive protein as a biomarker of risk in coronary artery disease. Revista Portuguesa de Cardiologia 2012 Nov; 31(11): 733-745.

10. Wang A, Liu J, Li C, et al. Cumulative Exposure to High-Sensitivity C-Reactive Protein Predicts the Risk of Cardiovascular Disease. J Am Heart Association 2017 Oct 24; 6(10): e005610.