Ung thư bàng quang: các yếu tố nguy cơ, triệu chứng, các dấu ấn khối u, các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng và điều trị đích

             PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật
             Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC

Tóm tắt
1) Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ. Nguyên nhân của ung thư bàng quang hiện vẫn chưa được rõ nhưng những thay đổi về gen có thể có vai trò. Các yếu tố nguy cơ đã biết đối với ung thư bàng quang có thể bao gồm: Hút thuốc lá, tăng tuổi, là nam, chủng tộc, có tiền sử ung thư trước đây, có tiền sử gia đình mắc ung thư bàng quang, viêm bàng quang mạn tính, sự phơi nhiễm với một số hóa chất, hội chứng Cowden và hội chứng Lynch.
2) Các dấu hiệu và triệu chứng. Các triệu chứng của ung thư bàng quang có thể bao gồm: Các bệnh nhân ung thư bàng quang có thể có cục máu đông hoặc máu trong nước tiểu nhưng không đau khi đi tiểu, có cảm giác nóng rát hoặc đau khi đi tiểu, đi tiểu nhiều lần, đi tiểu gấp, đi tiểu không tự chủ, đau thắt lưng một bên và đau vùng bụng. 
3) Các dấu ấn khối u huyết thanh và nước tiểu. Dấu ấn khối u huyết thanh cho ung thư bàng quang là kháng nguyên carbohydrate 19-9 (CA19-9) và các dấu ấn khối u nước tiểu có thể gồm CA19-9, kháng nguyên ung thư phôi (CEA) và kháng nguyên polypeptide mô (TPA). Trong số đó, CA 19-9 huyết thanh không phải là một dấu ấn chẩn đoán tốt, nhưng là một dấu ấn tiên lượng rất mạnh, trong khi CA 19-9 nước tiểu là một dấu ấn chẩn đoán tốt nhất cho ung thư bàng quang.
4) Các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng. Các dấu ấn sinh thiết lỏng của bệnh nhân ung thư bàng quang có thể bao gồm: các tế bào khối u lưu thông (CTCs), DNA khối u không tế bào lưu thông (cfDNA), RNA thông tin (mRNA), micro-RNA (miRNA), RNA dài không mã hóa (lncRNAs), protein và peptit, chất chuyển hóa và các túi ngoại bào.
5) Điều trị đích. Gần đây, 7 loại thuốc điều trị đích đã được FDA chấp thuận để điều trị cho những bệnh nhân ung thư bàng quang tiến triển tại chỗ hoặc di căn, gồm: (1) Atezolizumab (Tecentriq), (2) Avelumab (Bavencio), (3) Enfortumab vedotin-ejfv (Padcev), ( 4) Erdafitinib (Balversa), (5) Nivolumab (Opdivo), (6) Pembrolizumab (Keytruda), và (7) Sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy).

            *

      Bladder cancer: risk factors, symptoms, tumor markers, liquid biopsy biomarkers and targeted therapy
      Luat Nghiem Nguyen
        MEDLATEC General Hospital

Abstract
1) Causes and risk factors. The cause of most bladder cancers is unknown but genetic changes may play a role. The known risk factors for bladder cancer may include: Smoking, increasing age, being male, race, previous history of cancer, family history of bladder cancer, chronic bladder inflammation, exposure to certain chemicals, Cowden's syndrome and Lynch syndrome.
2) Signals and symptoms. Symptoms of bladder cancer may include: Bladder cancer patients can have blood clots or blood in the urine, but no pain while urinating, burning sensation or pain during urination, frequent urination, urinary urgency, urinary incontinence, lower back pain on one side of the body, and pain in the abdominal area.
3) Serum and urinary tumor markers. Serum tumor marker of bladder cancer is carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) and urine tumor markers include CA19-9, carcinoembryogenic antigen (CEA) and tissue-polypeptide antigen (TPA). Among them, serum CA 19-9 is not a good diagnostic maker, but a very powerful prognostic marker, while urinary CA 19-9 is a best diagnostic maker for bladder cancer.
4) Liquid biopsy biomarkers in urine. Liquid biopsy biomarkers in urine of patients with bladder cancer may include: circulating tumour cells (CTCs), circulating cell-free tumour DNA (cfDNA), messenger RNAs (mRNAs), micro-RNAs (miRNAs), long non-coding RNAs (lncRNAs), proteins and peptides, metabolites and extracellular vesicles.
5) Targeted therapy. Recently, seven targeted therapy drugs have been approved by FDA for the treatment of patients with locally advanced or metastatic bladder cancer, include: (1) Atezolizumab (Tecentriq), (2) Avelumab (Bavencio), (3) Enfortumab vedotin-ejfv (Padcev), (4) Erdafitinib (Balversa), (5) Nivolumab (Opdivo), (6) Pembrolizumab (Keytruda), and (7) Sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy). 

*

Ung thư bàng quang là một ung thư phát triển trong bàng quang. Đây là loại ung thư phổ biến nhất xảy ra ở các tế bào lót thành trong của bàng quang. Các tế bào lót bên trong bàng quang là các tế bào biểu mô. Ung thư biểu mô cũng có thể xảy ra ở niệu quản và thận.
Theo Globocan 2020, tổng số ca ung thư bàng quang mới trên thế giới trong năm 2020 là 473.278 ca (2,8%), xếp thứ 12 trong tổng số 19.292.789 các ca ung thư mới các loại và số ca ung thư bàng quang tử vong là 212.536 ca (2,1%), xếp thứ 13 trong tổng số 9,958.133 các ca ung thư tử vong các loại. 
Về phân loại, ung thư bàng quang được phân loại theo tế bào bệnh học thành các loại: ung thư biểu mô (urothelial cancer), còn gọi là ung thư biểu mô chuyển tiếp (transitional carcinoma) (90%), ung thư biểu mô tế bào vảy (squamous cell carcinoma) (1-2%) và ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) (1%). 
Ung thư bàng quang cũng có thể được phân loại dựa trên giai đoạn khối u, gồm 2 loại: (1) ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (non-muscle invasive bladder cancer: NMIBC), được giới hạn trong biểu mô bàng quang (urothelium), còn gọi là ung thư biểu mô tại chỗ (carcinoma in situ: CIS) và giai đoạn Ta, có tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 95,4%, ung thư tại lớp đệm (giai đoạn T1, tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 88%) và (2) ung thư bàng quang xâm lấn cơ (muscle-invasive bladder cancer: MIBC) (giai đoạn T2, T3 và T4, có tỷ lệ sống sót sau 5 năm lần lượt là 69,4%, 34,9% và 4,8%). Ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMIBC) là loại thường gặp nhất, với khoảng 70-80% bệnh nhân được chẩn đoán và được điều trị chủ yếu bằng cách cắt bỏ khối u bàng quang (Hình 1) [4]. 

Hình 1. Các giai đoạn của ung thư bàng quang (nguồn: Home Remedy, 2019).

Trong bài viết này, nguyên nhân, các yếu tố nguy cơ, triệu chứng, các dấu ấn khối u huyết thanh và nước tiểu, các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng và điều trị đích ung thư bàng quang sẽ được trình bày.

1. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

1.1. Nguyên nhân

Nguyên nhân ung thư bàng quang hiện chưa được biết nhưng những thay đổi hoặc đột biến ở DNA của các tế bào của bàng quang có thể có vai trò kích hoạt các tế bào nhân lên nhanh chóng và hình thành khối u.

1.2. Các yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ phát triển ung thư bàng quang có thể gồm:

1) Hút thuốc lá: Yếu tố nguy cơ phổ biến nhất đối với ung thư bàng quang là hút thuốc lá. Những người hút thuốc lá có nguy cơ mắc ung thư bàng quang cao gấp 4 đến 7 lần so với những người không hút thuốc.

2) Tuổi tăng: Ung thư bàng quang tăng lên theo tuổi, hơn 70% số người bị ung thư bàng quang là những người trên 65 tuổi.

3) Giới tính nam: Nam giới có nguy cơ mắc ung thư bàng quang cao gấp 4 lần so với nữ giới, nhưng nữ giới lại có nguy cơ tử vong vì ung thư bàng quang cao hơn nam giới.

4) Chủng tộc: Người da trắng có nguy cơ bị ung thư bàng quang cao hơn gấp đôi so với người da đen, nhưng người da đen có nguy cơ tử vong cao gấp đôi so với người da trắng.

5) Người có tiền sử mắc bệnh sử ung thư: Những người đã từng bị ung thư có nhiều khả năng bị ung thư bàng quang hơn những người không bị ung thư.

6) Tiền sử gia đình có người thân bị ung thư bàng quang: Nếu một người đã bị ung thư bàng quang hoặc bất kỳ thành viên nào trong gia đình người đó có tiền sử ung thư bàng quang, thì người đó có nhiều khả năng mắc ung thư này hơn.

7) Viêm bàng quang mạn: Sỏi và nhiễm khuẩn bàng quang có thể làm tăng nguy cơ ung thư bàng quang. Ung thư bàng quang có thể phổ biến hơn ở những người bị liệt từ thắt lưng trở xuống phải sử dụng ống thông tiểu hoặc đã bị nhiễm khuẩn tiết niệu nhiều lần.

8) Phơi nhiễm với một số hóa chất: Thận đóng một vai trò quan trọng trong việc lọc tất cả các hóa chất độc hại ra khỏi máu và đưa đến bàng quang. Do đó, các hóa chất độc hại có thể làm nguy cơ ung thư bàng quang tăng lên. Các hóa chất liên quan đến ung thư bàng quang có thể là asen và các hóa chất được sử dụng trong sản xuất cao su, thuốc nhuộm, dệt, da hoặc các sản phẩm sơn.

9) Hội chứng Cowden: Hội chứng Cowden là một rối loạn di truyền được đặc trưng bởi nhiều khối u không phải ung thư nhưng có thể làm tăng nguy cơ phát triển của một số bệnh ung thư, trong đó có ung thư bàng quang.

10) Hội chứng Lynch: Những người bị hội chứng Lynch, còn gọi là ung thư đại trực tràng không polyp di truyền (hereditary non-polyposis colorectal cancer: HNPCC), có nguy cơ tăng của ung thư bàng quang [6].

2. Các dấu hiệu và triệu chứng

Bệnh nhân ung thư bàng quang có thể có cục máu đông hoặc máu trong nước tiểu nhưng không đau khi đi tiểu, có cảm giác nóng rát hoặc đau khi đi tiểu, đi tiểu nhiều lần, đi tiểu gấp, đi tiểu không tự chủ, đau thắt lưng một bên và đau vùng bụng. Các triệu chứng khác, như giảm cân, mệt mỏi và đau xương, có thể thấy ở giai đoạn nặng của bệnh [6].

3. Chẩn đoán

3.1. Các dấu ấn khối u huyết thanh

Wang QH và cộng sự 2015 [12], trong một nghiên cứu trên 144 bệnh nhân ung thư bàng quang và 128 đối tượng khỏe mạnh, theo dõi định kỳ 3 tháng/ lần trong 5 năm, đã thấy rằng nồng độ kháng nguyên carbohydrate CA-19-9 (carbohydrate antigen 19-9) huyết thanh ở bệnh nhân ung thư bàng quang cao hơn rõ rệt so với ở người khỏe mạnh (43,69 ± 6,92 U/ mL so với 12,31 ± 4,39 U/ mL, P<0,001). Tuy nhiên, về giá trị chẩn đoán, khi giá trị 37 U/ mL của CA 19-9 huyết thanh được sử dụng làm giá trị cắt trên của giá trị bình thương (cut-off upper value of normal) đối với bệnh nhân ung thư bàng quang thì độ nhạy của CA 19-9 đối với bệnh nhân ung thư bàng quang giảm xuống chỉ còn 38,8%. Điều này có nghĩa rằng giá trị chẩn đoán của CA 19-9 huyết thanh là thấp và không thể sử dụng để sàng lọc hoặc để chẩn đoán được, đặc biệt là trong giai đoạn sớm của bệnh.

Về giá trị tiên lượng, nồng độ CA 19-9 huyết thanh ở phân nhóm u xâm lấn cơ cao hơn nhiều so với phân nhóm u xâm lấn nông (38,09 ± 7,14 U/ mL so với 20,71 ± 4,15 U/ mL, P<0,027). Mức độ CA 19-9 là tương đương ở cả hai phân nhóm (29,78 ± 5,07 U/ mL so với 26,13 ± 5,97 U/ mL, P = 0,565) (Bảng 1).

Bảng 1. Nồng độ CA19-9 huyết thanh ở bệnh nhân ung thư bàng quang ở các giai đoạn, độ xâm lấn và mức độ khác nhau (Wang QH, 2015 [12])

Các tác giả cũng thấy rằng các bệnh nhân ung thư bàng quang có thời gian sống trên 5 năm có nồng độ CA 19-9 huyết thanh thấp hơn những người còn lại (15,86 U/ mL so với 46,68 U/ mL, P<0,001). Tỷ lệ sống sót (>5 năm) của bệnh nhân có nồng độ CA 19-9 thấp hơn (<29 U/ mL) tăng đáng kể so với những bệnh nhân có nồng độ CA 19-9 huyết thanh cao hơn (>29 U/ mL) (P<0,001). Như vậy, CA 19-9 không phải là dấu hiệu chẩn đoán nhạy (sensitive diagnostic marker) cho ung thư bàng quang, CA 19-9 có liên quan đến các giai đoạn khối u (tumor stages) nhưng không liên quan đến các mức độ khối u (tumor grades) và CA19-9 là một dấu hiệu tiên lượng tốt (good prognostic marker) cho ung thư bàng quang [12].

3.2. Các dấu ấn khối u nước tiểu

Tizzani A và cộng sự, 1987 [10], trong một nghiên cứu nồng độ của các dấu ấn khối u CA 19-9, kháng nguyên ung thư bào thai CEA (carcinoembryogenic antigen) và kháng nguyên polypeptide mô TPA (tissue-polypeptide antigen) trong nước tiểu của 67 bệnh nhân bị ung thư bàng quang, 40 đối chứng khỏe mạnh và 20 bệnh nhân bị các bệnh viêm đường tiết niệu, đã thấy rằng CA19-9 nước tiểu là dấu ấn khối u tốt nhất để chẩn đoán ung thư bàng quang với độ nhạy (sensitivity) là 71,6%, độ đặc hiệu (specificity) là 91,6%, giá trị dự đoán (+) tính (positive predictive value: PPV) là 90,5%, giá trị dự đoán (-) tính (negative predictive value: NPV) là 74,3% và độ chính xác chẩn đoán (diagnostic accuracy) là 81%). 

4. Các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng  

Sự kết hợp giữa nội soi bàng quang và tế bào bệnh học hiện là phương pháp được sử dụng thường quy để chẩn đoán, tiên lượng và giám sát ung thư bàng quang. Tuy nhiên, xét nghiệm tế bào học cần sinh thiết mô là thủ thuật có tính xâm lấn cao, khó lặp lại nên không thể thực hiện để đánh giá sự tái phát hoặc di căn sau khi đã phẫu thuật cắt bỏ khối u.
Sinh thiết chất lỏng (liquid biobsy) là một phương pháp không xâm lấn, đã được nghiên cứu rộng rãi trong thập kỷ qua và có nhiều hứa hẹn. Nhiều nghiên cứu gần đây đã tập trung vào ứng dụng tiềm năng của dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng đối với ung thư bàng quang, gồm: các tế bào khối u lưu thông (circulating tumor cells: CTCs), các DNA không tế bào lưu thông (cell-free circulating tumor DNA: cfDNA), các RNA khối u lưu thông (circulating tumor RNA: ctRNA), các protein và peptide, các chất chuyển hóa (metabolites) và các túi ngoại bào (extracellular vesicles: EVs). Trong số đó, CTCs và cfDNA là hai thành phần đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn để sử dụng trong lâm sàng. Các ctRNA và EVs là dấu ấn sinh học của khối u có tiềm năng đầy hứa hẹn trong quản lý ung thư bàng quang [1, 4].

4. Các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng và các ứng dụng lâm sàng của chúng

4.1. Các tế bào khối u lưu thông (CTCs)

Các tế bào khối u lưu thông (CTCs) là các tế bào khối u có kích thước xấp xỉ 4 đến 50μm, được giải phóng từ khối u vào máu, do đó đại diện cho cơ chế chính gây di căn. Trong những năm gần đây, nhiều phương pháp tiếp cận đã được phát triển để phát hiện các tế bào khối u lưu thông, một số phương pháp đã được thực hành lâm sàng. Các kỹ thuật này bao gồm hóa tế bào miễn dịch (immunocytochemistry), phản ứng chuỗi polymerase sao chép ngược (reverse-transcriptase polymerase chain reaction), đo tế bào dòng chảy (flow cytometry) và hệ thống CellSearch (CellSearch system), trong số đó, hệ thống CellSearch là phương pháp duy nhất đã được FDA phê chuẩn.
Trong ung thư bàng quang, sự hiện diện của các tế bào khối u lưu thông (CTCs) được cho là có liên quan đến tiên lượng xấu và số lượng các tế bào khối u lưu thông được thấy trong máu có sự tương quan với thời gian sống không bệnh ngắn ở ung thư bàng quang di căn. Tuy nhiên, mức độ liên quan của các CTC đối với ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMIBC) vẫn còn gây tranh cãi. Một số nghiên cứu đã các CTC trong ung thư bàng quang, sử dụng Công nghệ CellSearch, cho thấy có gần 50% CTC dương tính ở bệnh nhân ung thư di căn nhưng chỉ có khoảng 15% CTC dương tính ở bệnh nhân ung thư bàng quang giai đoạn khu trú. Ngoài ra, các CTC cũng có khả năng phát hiện khối u tái phát ở khoảng 20-44% số các bệnh nhân có biểu tái phát. Số lượng các CTC trong máu ngoại vi có sự tương quan với giai đoạn khối u, mức độ mô học, di căn hạch vùng và di căn xa. Độ nhạy và độ đặc hiệu chung của xét nghiệm các CTC lần lượt là 35% và 97%, Ngoài ra, sự hiện diện của các CTC trong máu ngoại vi có thể là một chỉ số dự đoán độc lập về tiên lượng xấu đối với ung thư biểu mô bàng quang [1, 4].

4.2. Các DNA khối u không tế bào lưu thông (cfDNA) 

Các DNA không tế bào lưu thông (cell-free circulating tumor DNA: cfDNA) là các cfDNA có kích thước khoảng 160-180 bp, được giải phóng từ quá trình tế bào chết theo chương trình (apoptosis) hoặc hoại tử (necrosis). Hiện nay, phản ứng chuỗi polymerase dạng giọt kỹ thuật số (digital droplet polymerase chain reaction: ddPCR) có độ chính xác và khả năng xác định các đột biến cao, cho phép chiết xuất và phân tích cfDNA một cách hiệu quả. Nồng độ cfDNA cao trong nước tiểu có thể được phát hiện ở bệnh nhân ung thư bàng quang tiến triển, ngay cả khi cfDNA không được phát hiện trong huyết tương.

Các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng nước tiểu ở bệnh nhân ung thư bàng quang được thể hiện ở Hình 2. 

Hình 2. Các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng nước tiểu ở bệnh nhân ung thư bàng quang (Ferro M và cộng sự, 2021 [1]).

Người ta thấy rằng các gen đột biến phổ biến nhất được phát hiện trên cfDNA trong trong huyết tương hoặc nước tiểu của bệnh nhân ung thư bàng quang là TP53, KRAS, PIK3CA, BRAF, CTNNB1 và FGFR3. Sự hiện diện của một số đột biến cfDNA này trong huyết tương hoặc nước tiểu có liên quan đến sự tái phát sớm với độ nhạy 83% và độ đặc hiệu là 100%. Trong huyết tương của bệnh nhân ung thư bàng quang xâm lấn cơ (MIBC), ở những người có tỷ lệ đột biến cao, có ít nhất một đột biến ở các vùng điểm nóng của các gen PIK3CA, TP53 hoặc ARDIA1 hoặc ở vùng khởi động của gen TERT, được thấy ở 90% các trường hợp.

4.3. Các RNA không tế bào lưu thông  

Các RNA không tế bào lưu thông (circulating cell-free RNA) trong các mẫu sinh thiết lỏng của bệnh nhân ung thư bàng quang có thể gồm các RNA mã hóa như các RNA thông tin (messenger RNA: mRNA) và các RNA không mã hóa (non-coding RNA: ncRNA) như các microRNA (miRNA) và RNA không mã hóa dài (long non-coding RNA: lncRNA). Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng các RNA không mã hóa (miRNA và lncRNA) có trò quan trọng trong sinh ung thư (tumorigenesis) và đang trở thành các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng tiềm năng trong chẩn đoán và theo dõi ung thư bàng quang [1, 4].
4.3.1. Các RNA thông tin (mRNA)
Các RNA thông tin (messenger RNA: mRNA) lưu thông là các phân tử mRNA có vai trò thông tin quan trọng về trạng thái của các con đường tín hiệu được kích hoạt hoặc bị kìm hãm của các tế bào khối u. Mặc dù một tỷ lệ phần trăm cao các mRNA này thường bị suy giảm bởi các enzyme thủy phân RNases, dẫn đến sự thiếu ổn định và có sự khác nhau giữa các cá thể, một số mRNA đã được chứng minh là có tiềm năng là dấu ấn sinh học để chẩn đoán và dự đoán.
Mức độ biểu hiện của một số mRNA tăng đáng kể trong nước tiểu của bệnh nhân ung thư biểu mô bàng quang với độ nhạy từ 82,5% đến 85% và độ đặc hiệu từ 76,2% đến 94,3%, có thể tăng dần theo các giai đoạn và mức độ của khối u. Người ta đã thiết lập chẩn đoán gen mới dựa trên sự biểu hiện của 18 mRNA (ANXA10, BIRC5, CA9, CCL18, CDK1, CTSE, DSC2, IGF2, KFL9, KRT20, MDK, MMP1, MMP9, MMP10, MMP12, RAB1A, SEMA3D và SNAI2) trong nước tiểu của bệnh nhân ung thư bàng quang, đạt độ nhạy 85% và độ đặc hiệu 88% [4]. 
4.3.2. Các microRNA
Trong thập kỷ qua, microRNA (miRNA) đại diện cho một loại phân tử sinh học được nghiên cứu rộng rãi trong một số loại ung thư. Các miRNA được bảo vệ bởi một phức hợp protein và chúng thường được bọc trong các exomes, tránh bị thủy phân bởi các enzyme thủy phân Rnase, do đó các miRNA rất ổn định trong các mẫu sinh thiết lỏng như huyết thanh, huyết tương và nước tiểu. Điều này giúp chúng trở thành ứng cử viên tiềm năng như là dấu ấn sinh học không xâm lấn để chẩn đoán và tiên lượng ung thư. Mặt khác, các kỹ thuật RT-qPCR mới cũng cho phép nghiên cứu một số lượng lớn các miRNA từ một lượng rất nhỏ RNA tổng số [1, 4].
Trong ung thư bàng quang, các miRNA riêng lẻ hoặc kết hợp có thể có vai trò dự đoán. 
- Sự tăng của MiR-106b và miR-146a-5p ở bệnh nhân ung thư bàng quang có sự tương quan với các giai đoạn khối u. 
- Sự biểu hiện cao của miR-452 và miR-222 có giá trị chẩn đoán và tỷ lệ miR-126/ miR-152 có thể giúp phát hiện ung thư bàng quang. 
- Sự tăng biểu hiện của miR-155 trong nước tiểu có liên quan đến giai đoạn, mức độ, sự tái phát và xâm lấn của khối u, cũng cho phép phân biệt bệnh nhân giữa ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMIBC), bệnh nhân viêm bàng quang và nhóm đối chứng khỏe mạnh với độ nhạy 80,2% và độ đặc hiệu 84,6% [4]. 
4.3.3. Các RNA dài không mã hóa
RNA dài không mã hóa (long non-coding RNAs: lncRNA) là những bản sao dài hơn 200 nucleotide không được dịch mã thành protein và có thể sửa đổi biểu hiện gen ở các cấp độ phiên mã, sau phiên mã và biểu sinh. 
 - UCA1 (urothelial cancer associated 1) là một lncRNA được nghiên cứu nhiều nhất trong ung thư bàng quang cho đến nay. Sự biểu hiện cao của lncRNA này trong nước tiểu có thể giúp phát hiện các khối u biểu mô bàng quang với độ nhạy 81% và độ đặc hiệu là 86%. 
- Sự biểu hiện của các loại RNA không tế bào khác nhau có thể được kết hợp với nhau để cải thiện độ chính xác của các xét nghiệm chẩn đoán ung thư bàng quang riêng lẻ, chẳng hạn như sự kết hợp sự biểu hiện của một mRNA là HYAL1 (hyaluronoglucosaminidase 1) với hai miRNA (miR-210 và miR-96) và một lncRNA (UCA1), có thể đạt được độ nhạy chẩn đoán 100% và độ đặc hiệu là 89,5% [4].
4.3.4. Các RNA không mã hóa khác
Ngoài ra, các RNA không mã hóa khác, như RNA tương tác với piwi (piwi-interacting RNAs: piRNA) và RNA vòng (circle RNA), cũng có sự liên quan với ung thư bàng quang.
-  piRNA là những sợi đơn ngắn (26-31 nucleotide) của RNA không mã hóa có thể kìm hãm sự biểu hiện của các gen đích qua trung gian liên kết của chúng với các protein PIWI. Các piRNA có thể được phát hiện phổ biến trong huyết tương người. Sự giảm của piRNA DQ594040 có liên quan đến ung thư bàng quang, trong khi sự biểu hiện quá mức của nó có thể ức chế sự tăng sinh tế bào và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis).
- RNA vòng là một loại RNA được đóng vòng cộng hóa trị ở đầu 3′ và 5′. Vì vậy, các RNA vòng này có khả năng chống lại sự thoái hóa cao hơn các RNA khác dưới tác dụng của các enzyme thủy phân exonuclease và do đó chúng có thời gian bán hủy dài hơn. Sự biểu hiện quá mức của một số vòng RNA vòng, như các RNA vòng TCF25, MYLK, CTDP1 và RNA vòng PC, đã được phát hiện ở các mẫu mô ung thư bàng quang. Tính ổn định và chức năng của các RNA vòng khiến chúng trở thành các dấu ấn sinh học thú vị trong các mẫu sinh thiết lỏng [4].

4.4. Các protein và peptide

4.4.1. Các dấu ấn sinh học protein
Nhiều protein trong nước tiểu trở thành các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng có vai trò trong chẩn đoán và theo dõi ung thư bàng quang.
- α-1-antitrypsin niệu (A1AT). Sự biểu hiện khác nhau của α-1-antitrypsin niệu đã được phát hiện giữa bệnh nhân ung thư bàng quang và bệnh nhân thoát vị cũng như giữa bệnh nhân ung thư bàng quang và nhóm chứng khỏe mạnh với độ nhạy 74% và độ đặc hiệu 80%. 
- Các protein APOA-1 và APOA-2. Sự tăng lượng APOA-1 trong nước tiểu của bệnh nhân ung thư bàng quang có độ nhạy 89-94,6% và độ đặc hiệu 85-92% so với nhóm đối chứng, cũng như sự điều chỉnh của APOA-2 ở bệnh nhân ung thư bàng quang so với bệnh nhân thoát vị. 
- Protein NMP22. Hai bộ xét nghiệm NMP22 BC và NMP22 BladderChek Test hiện đang được sử dụng trên lâm sàng để phát hiện NMP22 trong nước tiểu. Bộ xét nghiệm NMP22 BC là dựa trên xét nghiệm định lượng chất hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme (ELISA) sử dụng hai kháng thể và đã được FDA phê chuẩn để giám sát ung thư bàng quang với độ nhạy 40% và độ đặc hiệu 99%. Bộ xét nghiệm NMP22 BladderChek cũng đã được FDA phê chuẩn để giám sát và chẩn đoán ung thư bàng quang với độ nhạy 68% và độ đặc hiệu 79%. Sự kết hợp giữa NMP22 BladderChek Test và soi bàng quang có thể làm tăng cường đáng kể việc phát hiện ung thư bàng quang tái phát (lên đến 99%) so với chỉ soi bàng quang (91%).
- Kháng nguyên khối u bàng quang (bladder tumour antigen: BTA) đã được FDA chấp thuận như một dấu ấn sinh học chẩn đoán ung thư bàng quang. Một phân tích dữ liệu tổng hợp của 23 nghiên cứu bao gồm tổng số 2258 bệnh nhân ung thư bàng quang và 2994 người không ung thư đã chỉ ra rằng BTA cho phép phân biệt các bệnh nhân ung thư bàng quang với người không ung thư với độ nhạy là 64% và độ đặc hiệu là 76,6%. 
- Phân đoạn cytokeratin 21.1 (CYFRA 21.1) là một xét nghiệm ELISA có khả năng phát hiện các phân đoạn cytokeratin 19 hòa tan, cho phép phân biệt giữa bệnh nhân ung thư bàng quang và bệnh nhân không ung thư với độ nhạy 70-90% và độ đặc hiệu 73-86%.
- Các cytokeratin 8 và 18. Xét nghiệm nhanh ung thư bàng quang dựa trên các đoạn hòa tan của cytokeratin 8 và 18, sử dụng xét nghiệm ELISA định lượng cũng cho phép phân biệt bệnh nhân ung thư bàng quang với bệnh nhân không ung thư với độ nhạy là 64,4% và độ đặc hiệu là 80,3% [4]. 
4.4.2. Các dấu ấn sinh học peptide
Sự kết hợp một số dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng peptide trong nước tiểu có thể có vai trò trong chẩn đoán và theo dõi ung thư bàng quang. 
- Bảng dấu ấn sinh học 4 polypeptide (các mảnh của thụ thể progesterone liên kết màng 1, Collagen α-1, Collagen α-1 và Uromodulin) cho phép phân biệt giữa ung thư bàng quang không xâm lấn cơ (NMIBC) và ung thư bàng quang có xâm lấn cơ (MIBC) với độ nhạy 92% và độ đặc hiệu 68%. 
- Bảng dấu ấn sinh học 116 peptide (bao gồm Apolipoprotein A đã được xác định, β2-microglobulin, các đoạn collagen, fibrinogen A, Hemoglobin A, glycoprotein giàu histidine, insulin và protein nhỏ giàu proline 3) cho phép chẩn đoán ung thư bàng quang với độ nhạy 91% và độ đặc hiệu 68%. 
- Bảng dấu ấn sinh học 106 peptide (bao gồm ADAM22, ADAMTS1, apolipoprotein A-1, các đoạn collagen và HSPG2) cho phép phát hiện các đợt tái phát ung thư bàng quang với độ nhạy 87% và độ đặc hiệu 51% [4].

4.5. Các chất chuyển hóa

Các tế bào khối u có các con đường trao đổi chất bị thay đổi, các chất chuyển hóa (metabolites) trong dịch cơ thể có thể hứa hẹn cho việc đánh giá bệnh lý, tiến triển và tiên lượng ung thư, trong đó có ung thư bàng quang vì bàng quang tiếp xúc trực tiếp với nước tiểu.
- Bảng 4 dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng nước tiểu (acid 5-hydroxyvaleric, cholesterol, acid 3-phosphoglyceric và acid glycolic) gồm các trao đổi chất quan trọng như sự chuyển hóa acid hữu cơ, sinh tổng hợp hormone steroid, conđường đường phân và chuyển hóa glyoxylate, đã được xác định là một tổ hợp dấu ấn sinh học để phân biệt giữa bệnh nhân ung thư bàng quang và nhóm đối chứng khỏe mạnh với độ nhạy 78,0% và độ đặc hiệu 70,3%. 
- Các dấu ấn sinh học chất chuyển hóa sinh thiết lỏng huyết thanh như eicosatrienol, acid azaprostanoic, docosatrienol, retinol và 14′-apo-beta-carotenal cũng có giá trị trong chẩn đoán phân biệt giữa ung thư bàng quang, ung thư thận và người không ung thư [4].

4.6. Các túi ngoại bào

Các túi ngoại bào (extracellular vesicles: EVs) là các túi được bọc bởi một lớp lipid kép (lipid bilayer), có ba loại phụ (subtypes) là các thể ngoại bào (exosomes), các vi bào (microvesicles: MVs) và các thể của sự chết tế bào theo chương trình (apoptotic bodies). Các EVs có vai trò thiết yếu trong quá trình phát triển khối u tại chỗ, di căn và sự xuất hiện tình trạng kháng thuốc trong ung thư bàng quang. Do đó, EVs có thể là dấu ấn sinh học chẩn đoán, tiên lượng và dự đoán cho các khối u ác tính này. Hầu hết các phân tử sinh học (bao gồm DNA, mRNA, microRNA, RNA dài không mã hóa, protein và lipid) được đóng gói trong các EVs đang được thử nghiệm như các dấu ấn sinh học trong máu và nước tiểu. 
Đối với các protein, sự kết hợp của hai protein α1 antitrypsin và H2B1K của các EVs trong nước tiểu có độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán ung thư bàng quang lần lượt là 62,7% và 87,59% [5].
Đối với các microRNA, người ta cũng đã phân tích 5 miRNAs (miR155-5p, miR15a-5p, miR21-5p, miR132-3p và miR31-5p) ở các EVs trong nước tiểu ở những bệnh nhân ung thư bàng quang xâm lấn và không xâm lấn, trong đó miR21-5p được xác định là dấu ấn sinh học tiềm năng để chẩn đoán ung thư bàng quang với độ nhạy 75% và độ đặc hiệu 98% [5].
Đối với các RNA không mã hóa dài (lncRNA), người ta cũng đã chứng minh rằng IncRNA H19 từ các túi ngoại bào (EVs) trong huyết thanh ở bệnh nhân ung thư bàng quang có liên quan đến tiên lượng xấu hơn, trong khi phân tích hồi quy đa biến cho thấy nồng độ IncRNA H19 và các giai đoạn TNM là các yếu tố tiên lượng độc lập cho sự sống sót chung. Trong số các lncRNA, UBC1 và SNHG16 có sự tăng rõ rệt ở những bệnh nhân ung thư bàng quang có di căn (MIBC) so với bệnh nhân ung thư bàng quang không di căn (NMIBC). Ngoài ra, sự biểu hiện của UBC1 cao hơn có sự tương quan với sự giảm tỷ lệ sống sót không tái phát (recurrence-free survival) ở bệnh nhân ung thư bàng quang không có di căn (NMIBC), không phụ thuộc vào giai đoạn khối u [5].

5. Điều trị đích ung thư bàng quang        

Ung thư bàng quang được đặc trưng bởi sự không đồng nhất về bộ gen (genomic heterogeneity) và gánh nặng đột biến (high tumor mutation burden). Các thay đổi về gen (genetic alterations) đã được phát hiện ở các gen của enzyme kinase như FGFRs, ErbBs, PI3K/ Akt/ mTOR và Ras-MAPK và ở các quá trình tế bào quan trọng như sự tái cấu trúc nhiễm sắc thể (chromatin remodeling), sự điều hòa chu kỳ tế bào (cell cycle regulation) và sự sửa chữa tổn thương DNA (DNA damage repair). Tuy nhiên, các đột biến (mutations) hoặc dung hợp (fusions) của FGFR2 và FGFR3 vẫn là những thay đổi có thể sử dụng để điều trị đích cho thuốc phân tử nhỏ erdafitinib, là liệu pháp nhắm đích hiệu quả nhất. Trong khi đó, các thuốc nhắm đích vào các thụ thể ErbB, PI3K/ Akt/ mTOR, MAPK, sự tái cấu trúc nhiễm sắc thể (chromatin remodeling), sự điều hòa chu kỳ tế bào (cell cycle regulation) và các con đường sửa chữa tổn thương DNA (DNA damage repair pathways) hiện đang được thử nghiệm lâm sàng [9]. 
Gần đây, nhiều thuốc nhắm đích ức chế các điểm kiểm tra miễn dịch (immune checkpoint inhibitors: ICI) VEGF/ R, FGF/R, hoặc EGF/R đang được thử nghiệm lâm sàng. Trong đó, các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) nhắm đích vào con đường PD-1/ PD-L1 cho thấy những kết quả hứa hẹn nhất về đáp ứng lâm sàng bền vững và về tính an toàn [2].      
Tính đến 31 tháng 10 năm 2022, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ FDA (Food and Drug Administration) đã phê chuẩn 7 loại thuốc điều trị đích để điều trị các trường hợp ung thư bàng quang tiến triển hoặc di căn, gồm: 

5.1. Atezolizumab

Atezolizumab là một kháng thể IgG1 đơn dòng được chế tạo để chống lại PD-L1, ức chế các tương tác của PD-L1 với PD-1 và B7.1. Atezolizumab là thuốc đầu tiên được FDA chấp thuận để ung thư bàng quang tiến triển. Ở bệnh nhân có khối u di căn hoặc tiến triển tại chỗ, atezolizumab được liều 15 mg/ kg mỗi 3 tuần. Ở nhóm dương tính với PD-L1, ORR là 46% và sống sót với bệnh không tiến triển (progression-free survival: PFS) là 6 tháng với tỷ lệ sống sót chung 1 năm (OS) là 57%. Trong một nghiên cứu khác, ORR của nhóm tất cả bệnh nhân (n = 310) là 15%, với ORR là 26% ở nhóm PD-L1 dương tính. Điều này cho thấy rằng biểu hiện PD-L1 cao hơn ở các tế bào miễn dịch có thể dự đoán phản ứng tốt hơn với điều trị bằng atezolizumab. PFS trung bình là 2,1 tháng ở cả hai nhóm (tất cả bệnh nhân và PD-L1 dương tính), trong khi OSs trung bình là 7,9 tháng đối với tất cả bệnh nhân và 11,4 tháng đối với nhóm PD-L1 dương tính [2].

5.2. Pembrolizumab

Pembrolizumab là một kháng thể IgG4 đơn dòng chống lại PD-1, ngăn chặn sự tương tác của PD-1 với cả PD-L1 và PD-L2. Pembrolizumab cho thấy hiệu quả chống khối u ở một số khối u rắn và đã được FDA chấp thuận để điều trị ung thư bàng quang tiến triển, ung thư phổi tế bào không nhỏ nhỏ tiến triển (NSCLC) và ung thư đầu và cổ. Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III ngẫu nhiên đã được thực hiện để so sánh pembrolizumab với hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư bàng quang tái phát hoặc tiến triển sau hóa trị liệu sử dụng bạch kim. Bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1 để nhận pembrolizumab (liều cố định 200 mg) hoặc lựa chọn hóa trị liệu của điều tra viên, 3 tuần một lần. Ở nhóm pembrolizumab, tỷ lệ OS trung bình và OS 1 năm lần lượt là 10,3 tháng và 43,9%. Tỷ lệ này cao hơn đáng kể so với nhóm hóa trị liệu (OS: 7,4 tháng, tỷ lệ OS 1 năm: 30,7%). Về PFS, không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm (2,1 so với 3,3 tháng, P=0,42). ORR là 21,1% ở nhóm pembrolizumab, so với 11,4% ở nhóm hóa trị liệu. Trong một so sánh an toàn, AE liên quan đến điều trị thấp hơn đáng kể ở nhóm pembrolizumab so với nhóm hóa trị [2]. 

5.3. Nivolumab

Nivolumab là một kháng thể IgG4 đơn dòng chống lại PD-1 đã được FDA chấp thuận để điều trị ung thư bàng quang tiến triển, ung thư phổi tế bào không nhỏ nhỏ tiến triển (NSCLC), u ác tính, ung thư biểu mô tế bào thận và ung thư hạch Hodgkin. Trong một nghiên cứu giai đoạn I/ II, nivolumab được sử dụng 2 tuần một lần với liều 3 mg/ kg cho bệnh nhân ung thư bàng quang di căn. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là 24,4%, hệ điều hành trung bình là 9,7 tháng và tỷ lệ hệ điều hành 1 năm là 46%. PFS trung vị là 2,8 tháng và tỷ lệ sống sót với bệnh không tiến triển (PFS) 1 năm là 21%. Biểu hiện PD-L1 dương tính được xác định là ≥1% sự nhuộm màu của màng tế bào khối u. Trong phân nhóm PD-L1 dương tính, ORR là 24%. Hệ điều hành trung bình là 16,2 tháng và PFS trung bình là 5,5 tháng, cả hai đều cao hơn so với nhóm tất cả bệnh nhân. Nivolumab được dung nạp tốt với sự kiện bất lợi (adverse event: AE) liên quan đến điều trị cấp độ 3-4 là 22%, với các AE thường gặp nhất là tăng lipase, tăng amylase và mệt mỏi [2].

5.4. Avelumab

Avelumab là một kháng thể đơn dòng IgG1 của người chống lại PD-L1. Bệnh nhân bị ung thư bàng quang tiến triển không có chỉ định điều trị bằng bạch kim hoặc cisplatin đã được điều trị bằng avelumab với liều 10 mg/ kg mỗi 2 tuần trong nghiên cứu giai đoạn I. Trong tổng số 44 bệnh nhân được điều trị bằng avelumab, ORR là 15,9%. Trong phân nhóm dương tính với PD-L1, trong đó nhuộm PD-L1 tế bào khối u là ≥5%, ORR là 40%. Những kết quả này cho thấy biểu hiện PD-L1 cao hơn có sự đáp ứng tốt hơn với avelumab. Tỷ lệ AE liên quan đến điều trị ở bất kỳ cấp độ nào là 59,1% (26 bệnh nhân), chỉ có một biến cố cấp độ 3 và không có tử vong liên quan đến điều trị. Một nghiên cứu giai đoạn III hiện đang được tiến hành để so sánh cách chăm sóc hỗ trợ tốt nhất, có và không có avelumab [2].

5.5.  Enfortumab vedotin-ejfv (Padcev)

Enfortumab vedotin-ejfv (Padcev) đã được FDA chấp thuận để điều trị cho những bệnh nhân bị ung thư biểu mô giai đoạn tiến triển hoặc di căn cục bộ đã điều trị trước đó bằng chất ức chế PD-1 hoặc PD-L1 và chế độ hóa trị liệu chứa bạch kim. Sự chấp thuận dựa trên kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng của đơn trị liệu enfortumab vedotin, được sử dụng cho những bệnh nhân trong nghiên cứu này. Tỷ lệ đáp ứng chung (overall response rate: ORR) được thấy trong nghiên cứu là 44%. Trong đó, 12% đáp ứng hoàn toàn với điều trị và 32% đáp ứng một phần. Những đáp ứng này kéo dài trung bình là 7,6 tháng. Về mặt an toàn và khả năng dung nạp, các sự kiện bất lợi (adverse events: AE) phổ biến nhất được thấy khi điều trị với enfortumab vedotin là mệt mỏi, rối loạn thần kinh ngoại biên, giảm cảm giác thèm ăn, phát ban, rụng tóc, buồn nôn, thay đổi vị giác, tiêu chảy, khô mắt, ngứa và khô da [11].

5.6.  Erdafitinib (Balversa)

Erdafitinib (Balversa) đã được FDA đã phê chuẩn dựa trên kết quả từ một nghiên cứu cho thấy erdafitinib gây ra tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là 32,2% ở những bệnh nhân bị ung thư bàng quang di căn hoặc tiến triển tại chỗ dương tính với FGFR3. Đáp ứng tổng thể (ORR) bao gồm tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 2,3% và tỷ lệ đáp ứng một phần là gần 30%. Bệnh nhân trong thử nghiệm có thể có các tác dụng phụ như tăng nồng độ phosphate, lở miệng, cảm thấy mệt mỏi, thay đổi chức năng thận, tiêu chảy, khô miệng, móng tay tách ra khỏi giường hoặc móng hình thành xấu, thay đổi chức năng gan [8].

5.7.  Sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy)

Sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy) là một thuốc liên hợp của kháng thể hướng Trop-2 và chất ức chế topoisomerase (Trop-2-directed antibody and topoisomerase inhibitor conjugate), đã được FDA phê chuẩn để điều trị ung thư biểu mô đường tiết niệu di căn (metastatic urothelial cancer: mUC) hoặc tiến triển tại chỗ, trước đây đã được điều trị bằng hóa trị liệu chứa bạch kim và hoặc chất ức chế thụ thể của sự chết tế bào được lập trình -1 (programmed death receptor-1 inhibitor: PD-1) hoặc chất ức chế phối tử 1 của sự chết tế bào được lập trình -1 (programmed death-ligand 1: PDL1 inhibitor). Trodelvy được truyền tĩnh mạch mỗi tuần một lần vào ngày 1 và 8 của chu kỳ điều trị liên tục 21 ngày. Lần truyền Trodelvy đầu tiên được truyền trong 3 giờ, với các liều tiếp theo được truyền trong 1 đến 2 giờ nếu liều đầu tiên được dung nạp tốt. Cần được chăm sóc trước để giúp ngăn ngừa phản ứng truyền dịch, buồn nôn và nôn do hóa trị liệu. Trodelvy có thể gây giảm bạch cầu trung tính, buồn nôn, tiêu chảy, mệt mỏi, rụng tóc, thiếu máu, nôn, táo bón, chán ăn, phát ban và đau bụng [7].

Tóm lại, nguyên nhân của hầu hết các bệnh ung thư bàng quang vẫn chưa được biết rõ nhưng những thay đổi về gen có thể có vai trò. Các yếu tố nguy cơ ung thư bàng quang có thể bao gồm hút thuốc, tuổi tăng, là nam giới, tiền sử ung thư trước đây, tiền sử gia đình bị ung thư bàng quang, viêm bàng quang mạn tính, phơi nhiễm với một số hóa chất, bệnh Cowden và bệnh Lynch. Các triệu chứng của ung thư bàng quang có thể bao gồm đi tiểu ra máu, cảm giác nóng rát hoặc đau khi đi tiểu, đi tiểu nhiều lần, đi tiểu gấp, đi tiểu không tự chủ, đau thắt lưng ở một bên cơ thể và đau ở vùng bụng. Dấu ấn khối u huyết thanh là CA19-9 và các dấu ấn khối u nước tiểu gồm CA19-9, CEA và TPA, trong đó, CA19-9 huyết thanh là dấu ấn khối u tiên lượng mạnh, còn CA19-9 nước tiểu là dấu ấn khối u chẩn đoán tốt nhất cho ung thư bàng quang. Các dấu ấn sinh thiết lỏng của bệnh nhân ung thư bàng quang có thể bao gồm các tế bào khối u lưu hành (CTCs), DNA khối u không tế bào lưu hành (cfDNA), mRNA, miRNA, RNA dài không mã hóa (lncRNAs) ), protein và peptit, chất chuyển hóa và các túi ngoại bào. Đến nay, 7 loại thuốc điều trị đích đã được FDA chấp thuận để điều trị cho những bệnh nhân ung thư bàng quang tiến triển tại chỗ hoặc di căn gồm: Atezolizumab, Avelumab, Enfortumab vedotin-ejfv, Erdafitinib, Nivolumab, Pembrolizumab và Sacituzumab govitecan-hziy.

Tài liệu tham khảo

1. Ferro M, Civita EL, Liotti A, Cennamo M, Tortora F, Buonerba C, Crocetto F, Lucarelli G, Busetto GM, Giudice FD, de Cobelli O, Carrieri G, Porreca A, Cimmino A, Terracciano D. Liquid Biopsy Biomarkers in Urine: A Route towards Molecular Diagnosis and Personalized Medicine of Bladder Cancer. J Pers Med 2021 Mar; 11(3): 237.
2. Goh YH, Yoo J, Noh JH, Kim C. Emerging targeted therapies in advanced bladder cancer. Transl Cancer Res 2017; 6(Suppl 4): S666-S676.
3. Kouba E, Lopez-Beltran A, Montironi R, Massari F, Huang K, Santoni M, Chovanec M, Cheng M, Scarpelli M, Zhang J, Cimadamore A, Cheng L. Liquid biopsy in the clinical management of bladder cancer: current status and future developments. Expert Rev Mol Diagn 2020 Feb; 20(2): 255-264.
4. Lodewijk I, Dueñas M, Rubio C, Munera-Maravilla E, Segovia C, Bernardini A, Teijeira A, Paramio JM, and Suárez-Cabrera C. Liquid Biopsy Biomarkers in Bladder Cancer: A Current Need for Patient Diagnosis and Monitoring. Int J Mol Sci 2018 Sep; 19(9): 2514.
5. Georgantzoglou N, Pergaris A, Masaoutis C, and Theocharis S. Extracellular Vesicles as Biomarkers Carriers in Bladder Cancer: Diagnosis, Surveillance, and Treatment. Int J Mol Sci 2021 Mar; 22(5): 2744.
6. Preetha J and Vishal V. Bladder Cancer - Causes, Risk Factors, Symptoms, Diagnosis, and Treatment. iCliniq 2022 Sep 22.
7. Stewart J. Trodelvy FDA Approval History. BPharm 2021, Apr 16.
8. Targeted Oncology Staff. Erdafitinib Granted FDA Approval in Bladder Cancer. April 13, 2019.
9. Thomas J and Sonpavde G. Molecularly Targeted Therapy towards Genetic Alterations in Advanced Bladder Cancer. Cancers (Basel) 2022 Apr; 14(7): 1795.
10. Tizzani A, Cassettan G, Cicigoi A, Piana P, Cerchier A, Pecchio F, Piantino P. Tumor markers (CEA, TPA and CA 19-9) in urine of bladder cancer patients. Int J Biol Markers 1987 May-Aug; 2(2): 121-124.
11. Tucker N. FDA Grants Accelerated Approval to Enfortumab Vedotin for the Treatment of Urothelial Cancers. Targeted Oncology 2019 Dec 19.
12. Wang QH, Ji ZG, Chen ZG, Li HZ, Fan H, Fan XR, Shi BB, Fang Y. Serum CA 19-9 as a good prognostic biomarker in patients with bladder cancer. Intern J Surg 2015 Mar; 15: 113-116.