Phức hợp xơ cứng củ (TSC) là một rối loạn di truyền hiếm gặp được đặc trưng bởi sự hình thành các khối u không phải ung thư, được gọi là u hamartoma, có thể phát triển ở các cơ quan khác nhau trên khắp cơ thể, bao gồm não, thận, tim, da và phổi. 

Tỷ lệ mắc TSC được ước tính là từ 1 trong 6.000 đến 1 trong 10.000 ca sinh sống, và được phân loại là một bệnh hiếm gặp. Trên toàn cầu, bệnh lí TSC được cho là ảnh hưởng đến khoảng 2 triệu người, với tỷ lệ hiện mắc khác nhau tùy theo khu vực. Tại châu Âu, tỷ lệ hiện mắc ước tính khoảng 11.500 đến 25.000 trường hợp. Các nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng ở Pháp, tỷ lệ hiện mắc thô là 4,69 trên 100.000, trong khi tỷ lệ mắc là 0,44 trên 100.000. TSC không có sự khác biệt về tỉ lệ mắc bệnh theo giới tính hoặc dân tộc; tuy nhiên, một số triệu chứng nhất định của bệnh có thể biểu hiện khác nhau giữa các bệnh nhân nam và bệnh nhân nữ. Bệnh cũng có thể biểu hiện các triệu chứng khác nhau với các mức độ nghiêm trọng khác nhau giữa các cá nhân. 

• Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của TSC chủ yếu liên quan đến đột biến ở hai gen: TSC1 và TSC2, mã hóa các protein hamartin và tuberin, tương ứng. Các protein này tạo thành một phức hợp chức năng đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự phát triển và tăng sinh của tế bào thông qua con đường truyền tín hiệu mTOR. 

Cơ sở di truyền Gen TSC1 và TSC2 

TSC1 (nằm trên nhiễm sắc thể 9q34) mã hóa hamartin. TSC2 (nằm trên nhiễm sắc thể 16p13.3) mã hóa tuberin. Đột biến ở một trong hai gen làm mất chức năng tổng hợp protein, dẫn đến sự phát triển tế bào không được kiểm soát và hình thành khối u. Khoảng 85% các trường hợp TSC có liên quan đến các đột biến có thể xác định được trong các gen này

 Khoảng 30% đột biến allen trội di truyền trên nhiễm sắc thể thường, nghĩa là chỉ cần một bản sao từ gen đột biến di truyền từ cha mẹ là đủ để đứa trẻ mắc bệnh xơ cứng củ. Trong trường hợp này mỗi đứa trẻ có 50% khả năng sẽ bị di truyền hội chứng rối loạn này từ cha hoặc mẹ mang đột biến.

Trong khi đó khoảng 70% là đột biến ở bệnh xơ cứng củ là đột biến mới phát sinh de novo, nghĩa là chúng xảy ra một cách tự phát trong quá trình phân chia của tế bào và không được di truyền lại từ cha mẹ. Loại đột biến này thường xảy ra trong giai đoạn phát triển ban đầu, ảnh hưởng đến các các bệnh nhân không có tiền sử gia đình mắc hội chứng này.  Đáng chú ý, các đột biến trên gen TSC2 thường nghiêm trọng hơn đột biến TSC1. 

Cơ chế phân tử

 Con đường tín hiệu mTOR 

Phức hợp hamartin-tuberin hoạt động như một protein hoạt hoá GTPase (GAP) cho protein RHEB, một GTPase nhỏ điều hoà dương tính nhắm đích của phức hợp rapamycin 1 ở động vật có vú (mTORC1). Khi phức hợp TSC hoạt động sẽ ức chế hoạt động của RHEB, do đó ngăn chặn sự kích hoạt quá mức của mTORC1. Sự điều hoà này rất quan trọng vì: 

 Hoạt hoá mTORC1: Khi RHEB hoạt động (tức là liên kết với GTP), nó kích hoạt mTORC1, dẫn đến tăng tổng hợp protein, tăng trưởng và tăng sinh tế bào ngay cả khi không có kích thích từ các tín hiệu tăng trưởng bên ngoài tế bào

Mất kiểm soát: Các đột biến trong TSC1 hoặc TSC2 làm gián đoạn sự ức chế kiểm soát đối với RHEB, dẫn đến quá trình hoạt hoá mTORC1. Sự tăng hoạt hoá này có liên quan đến các đặc điểm bệnh lý khác nhau của TSC, bao gồm hình thành khối u và rối loạn phát triển thần kinh. 

Hậu quả của hoạt hoá quá mức mTORC1: Sự kích hoạt bất thường của mTORC1 do đột biến mất chức năng dẫn đến một số hậu quả ở mức độ tế bào: 

Tăng cường tăng sinh của tế bào: Sự tăng cường hoạt động của mTORC1 dẫn đến tăng cường tổng hợp protein và tăng sinh tế bào, và hậu quả hình thành các khối u lành tính đặc trưng của TSC. Sự tăng sinh không kiểm soát này có thể xảy ra độc lập với các tín hiệu tăng trưởng bên ngoài tế bào do mất kiểm soát điều tiết từ tổ hợp TSC

 Rối loạn chức năng tế bào thần kinh: Trong não, tín hiệu mTOR tăng hoạt hoá ảnh hưởng đến sự phát triển và liên kết của tế bào thần kinh. Điều này có thể dẫn đến co giật (xảy ra ở tới 90% bệnh nhân), suy giảm nhận thức, rối loạn phổ tự kỷ và các vấn đề thần kinh khác. 

Mạng lưới liên kết tế bào thần kinh bất thường: Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mất chức năng gen TSC dẫn đến định hướng kéo dài sợi trục không đúng cách và tăng sự phát triển đuôi gai do các con đường tín hiệu tế bào trung gian mTOR bị gián đoạn.

Xơ cứng củ là một bệnh lí đột biến di truyền phát sinh từ giai đoạn sớm trong quá trình phát triển của mỗi cá thể. Do đó các triệu chứng của bệnh thường biểu hiện ở giai đoạn phát triển ban đầu của các cá thể và kéo dài tới giai đoạn trưởng thành. Tuy nhiên các triệu chứng có những thay đổi và khác biệt giữa người lớn và trẻ nhỏ.

Triệu chứng ở trẻ

Triệu chứng thần kinh

• Động kinh: Khoảng 80-90% trẻ em bị xơ cứng củ xuất hiện triệu chứng động kinh bao gồm cả động kinh toàn thể và động kinh cục bộ. Hội chứng co thắt cơ thường gặp ở trẻ sơ sinh, đặc trưng bởi những cử động giật nhẹ cơ thể.
• Ngoài ra ở các trẻ có bệnh lí xơ cứng củ có thể xuất hiện các bệnh lí tâm thần kinh khác như: Rối loạn phổ tự kỉ, tăng động giảm chú ý, lo lắng quá mức hoặc trầm cảm. Trẻ bị xơ cứng củ cũng có thể xuất hiện các triệu chứng ảnh hưởng đến học tập như: giảm khả năng ghi nhớ, giảm khả năng tập trung, giảm khả năng quản điều khiển và kiểm soát bản thân….

Triệu chứng ở da

• U xơ mạch mặt (Facial Angiofibromas): Các đốm đỏ hoặc hồng trên mặt phát triển thành các cục nhỏ, thường xuất hiện ở thời thơ ấu.
• Các mảng bớt lá tro (Ash-Leaf Spots): Các mảng trắng trên da do thiếu sắc tố, thường xuất hiện khi mới sinh
• Các mảng bớt vỏ cam (Shagreen Patches): Là các vùng da dày lên giống như kết cấu vỏ cam thường thấy ở lưng dưới.

 Khối u ở các cơ quan khác: Các dạng u lành tính có thể phát triển và ảnh hưởng đến chức năng của một số cơ quan như ở thận (u nang, u mạch máu), hay hiếm gặp hơn là các u cơ vân tim (khối u này thường nhỏ lại khi trẻ lớn lên nhưng cần theo dõi tình trạng rối loạn nhịp tim).

 Triệu chứng về mắt: Tổn thương võng mạc mắt có thể xảy ra ở 50% số trẻ mắc hội chứng xơ cứng củ nhưng ít khi ảnh hưởng đến thị lực của trẻ.

Triệu chứng ở người lớn

Triệu chứng thần kinh

Mặc dù cơn động kinh có thể ít phổ biến hơn ở những người trưởng thành được chẩn đoán muộn, nhưng nhiều người vẫn bị suy giảm nhận thức hoặc rối loạn tâm thần kinh như lo lắng và trầm cảm. Một số trường hợp người trưởng thành mắc hội chứng xơ cứng củ có tiền sử bị động kinh từ thời thơ ấu nhưng không phát triển thành động kinh thực sự.

Triệu chứng bất thường ở da

Người lớn thường biểu hiện các tổn thương da dai dẳng tương tự như ở trẻ em, bao gồm u xơ mạch ở mặt và các mảng bớt màu tro. Các triệu chứng về da vẫn là một trong những dấu hiệu xơ cứng củ dễ thấy nhất trong suốt cuộc đời

 Khối u ở các cơ quan khác

Thận: Người lớn thường gặp phát triển các khối u ở thận, có thể dẫn đến các biến chứng như tăng huyết áp hoặc suy thận nếu không được theo dõi và can thiệp kịp thời.

Phổi: Phụ nữ đặc biệt dễ mắc bệnh u cơ trơn bạch huyết (LAM), một tình trạng đặc trưng bởi sự phát triển tế bào cơ trơn bất thường trong phổi.. Điều này có thể dẫn đến khó thở tăng dần theo thời gian.

Tim : Chứng rối loạn nhịp tim có thể xảy ra nhưng ít gặp hơn ở trẻ em; tuy nhiên, việc theo dõi vẫn cần thiết do các biến chứng tiềm ẩn từ khối u tim

Các vấn đề về hành vi và nhận thức

Người lớn mắc xơ cứng củ có thể gặp phải những thách thức kéo dài liên quan đến chức năng nhận thức, bao gồm suy giảm khả năng học tập và các vấn đề về điều chỉnh hành vi xã hội. Sự hiện diện của rối loạn tâm thần kinh liên quan đến TSC (TAND) được ghi nhận ở nhiều người trưởng thành.

Xét nghiệm không đặc hiệu

 Chụp cộng hưởng từ MRI

Phương pháp chẩn đoán hình ảnh này thường được sử dụng để khảo sát các bất thường cấu trúc não, vỏ não và các nốt dưới màng nội tuỷ. Đây là các dấu hiệu chính của bệnh lí xơ cứng củ

 Chụp cắt lớp vi tính (CT): 

Được sử dụng để thăm dò kiểm tra não, phổi, thận và gan nhằm phát hiện các khối u hoặc bất thường khác của các cơ quan này

 Siêu âm: Thường được sử dụng để phát hiện các khối u ở thận như u nang, u mạch máu thận, …

.Siêu âm tim: Kiểm tra phát hiện các bất thường như khối u cơ tim là những khối u lành tính thường liên quan đến TSC.

 Điện não đồ: Xét nghiệm này giúp đánh giá hoạt động điện trong não và có thể đánh giá các trường hợp co giật, thường xuất hiện ở người mắc xơ cứng củ.

 Khám đáy mắt: Tiến hành soi đáy mắt kiểm tra các tổn thương võng mạc, là các triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân TSC.

Xét nghiệm đặc hiệu bệnh xơ cứng củ

 Xét nghiệm gen đột biến liên quan đến TSC: Các xét nghiệm chính liên quan đến TSC là Panel phức hợp gen liên quan đến bệnh Xơ cứng củ (TSCP). Panel xét nghiệm đột biến này ứng dụng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới cho phép phát hiện các đột biến nằm trên cả 2 gen TSC1 và TSC2, bao gồm những đột biến điểm, mất đoạn và chèn đoạn ngắn (dưới 10 nucleotide) trong vùng mã hóa và vùng lân cận với intron của gen TSC1, TSC2

Độ nhạy và độ đặc hiệu của panel TSC gen ở mức cao, theo đó độ nhạy của xét nghiệm gen cho bệnh TSC xác định các biến thể gây bệnh ở khoảng 95% số người được chẩn đoán lâm sàng. Cụ thể, đột biến gen TSC2 chiếm khoảng 69% số trường hợp và TSC1 chiếm khoảng 26%.

Xét nghiệm panel gen TSC có nhiều ý nghĩa trong thực hành lâm sàng như: Xác nhận chẩn đoán, hướng dẫn sàng lọc các thành viên trong gia đình có nguy cơ cao, thông qua các thông tin về gen có thể lựa chọn cách điều trị và chiến lược quản lí cho những người bị bệnh, tư vấn di truyền và sàng lọc trước sinh, trước chuyển phôi cho các gia đình có người mang đột biến gen bệnh xơ cứng củ

• Chẩn đoán

 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh phức hợp xơ cứng củ quốc tế (TSC)

Thuốc

 Thuốc chống động kinh : Động kinh là triệu chứng phổ biến của TSC, thường được điều trị bằng các loại thuốc như vigabatrin, đặc biệt hiệu quả đối với các cơn co thắt ở trẻ sơ sinh liên quan đến TSC. Các loại thuốc chống động kinh khác có thể được sử dụng để kiểm soát các cơn động kinh toàn thể và cục bộ

 Thuốc ức chế mTOR : Sirolimus và everolimus là những chất ức chế mTOR được FDA phê chuẩn, có thể giúp kiểm soát các biểu hiện khác nhau của TSC, bao gồm giảm sự phát triển của khối u trong não và thận, cũng như kiểm soát cơn động kinh.

 Thuốc điều chỉnh khí sắc : Thuốc cũng có thể được kê đơn để giải quyết các vấn đề về hành vi liên quan đến TSC

Can thiệp phẫu thuật

 Loại bỏ khối u: Can thiệp phẫu thuật có thể cần thiết đối với các khối u ảnh hưởng đến chức năng của cơ quan hoặc gây ra các triệu chứng đáng kể. Điều này bao gồm việc loại bỏ sự phát triển trong não (chẳng hạn như u tế bào hình sao tế bào khổng lồ dưới màng nội tủy hoặc SEGA) hoặc các cơ quan khác

 Phẫu thuật động kinh: Đối với những bệnh nhân bị co giật dai dẳng không được kiểm soát bằng thuốc, phẫu thuật động kinh có thể là một lựa chọn. Các nghiên cứu cho thấy khoảng 50-60% bệnh nhân có thể thoát khỏi cơn động kinh sau phẫu thuật

Liệu pháp

 Can thiệp phát triển: Các dịch vụ can thiệp sớm, bao gồm liệu pháp thể chất, nghề nghiệp, ngôn ngữ và hành vi, rất quan trọng đối với trẻ mắc TSC để giảm thiểu tình trạng chậm phát triển và cải thiện chất lượng cuộc sống

 Điều trị da liễu: Các phương pháp điều trị như trị liệu bằng laser hoặc mài mòn da có thể giúp kiểm soát các tổn thương da liên quan đến TSC, cải thiện cả kết quả về ngoại hình và sức khỏe tâm thần.

 Giám sát và hỗ trợ

Giám sát thường xuyên là điều cần thiết để quản lý các biểu hiện khác nhau của TSC một cách hiệu quả. Điều này bao gồm: 

• Kiểm tra bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh định kỳ để đánh giá sự phát triển của khối u hoặc những thay đổi về tình trạng thần kinh.
• Đánh giá toàn diện để xác định và giải quyết các thách thức về nhận thức và phát triển.
• Sử dụng các ứng dụng di động hoặc công cụ phần mềm để theo dõi các vấn đề sức khỏe tâm thần liên quan đến việc chung sống với bệnh TSC.