Bệnh Von Willebrand (VWD) là một trong những rối loạn chảy máu di truyền phổ biến nhất, ảnh hưởng đến khả năng đông máu của cơ thể. Được đặt theo tên của bác sĩ người Phần Lan Erik von Willebrand, người đã lần đầu tiên mô tả bệnh vào năm 1926. Theo ước tính, khoảng 1% dân số toàn cầu mắc bệnh, và con số này có thể cao hơn do nhiều trường hợp không được chẩn đoán. Bệnh này là do sự thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng của yếu tố Von Willebrand (VWF), một loại protein đóng vai trò quan trọng trong quá trình kết dính tiểu cầu và thành mạch máu tại vị trí tổn thương, giúp hình thành cục máu đông và ngăn ngừa chảy máu.. So với bệnh hemophilia, bệnh Von Willebrand ảnh hưởng đến cả nam và nữ với tỷ lệ tương đương nhau (theo số liệu từ CDC Hoa Kỳ), và mức độ nghiêm trọng có thể thay đổi tùy thuộc vào loại và lượng yếu tố VWF trong máu.

Yếu tố Von Willebrand được tổng hợp chủ yếu trong tế bào nội mô và megakaryocyte, sau đó được giải phóng vào máu. Yếu tố vWF có vai trò then chốt trong quá trình đông máu, bao gồm:

• Gắn kết tiểu cầu: Yếu tố vWF hoạt động như cầu nối giữa tiểu cầu và collagen trong mạch máu. Khi mạch máu bị tổn thương, yếu tố vWF sẽ bám vào các sợi collagen, sau đó gắn kết với tiểu cầu thông qua thụ thể glycoprotein Ib-IX-V.
• Bảo vệ yếu tố VIII: Yếu tố vWF có khả năng bảo vệ yếu tố đông máu VIII khỏi sự phân hủy nhanh chóng. Khi yếu tố vWF giảm, mức độ yếu tố VIII cũng sẽ giảm theo, dẫn đến nguy cơ chảy máu gia tăng.

Bệnh thường được chia thành ba loại chính:

• Loại 1: Đây là dạng nhẹ nhất của Bệnh Von Willebrand, trong đó có sự thiếu hụt yếu tố vWF. Đây đồng thời cũng là loại phổ biến nhất, chiếm khoảng 75% trường hợp. Người mắc bệnh có mức VWF thấp hơn bình thường, triệu chứng thường nhẹ.
• Loại 2: Trong dạng này, mặc dù có sự hiện diện của yếu tố vWF, nhưng chức năng của nó bị rối loạn. Loại 2 lại được chia thành nhiều phân nhóm nhỏ, bao gồm 2A, 2B, 2M và 2N, mỗi phân nhóm có đặc điểm riêng về cơ chế và triệu chứng. 
• Loại 3: Đây là dạng nghiêm trọng nhất của Bệnh Von Willebrand, đặc trưng bởi sự thiếu hụt hoàn toàn yếu tố vWF. Bệnh nhân mắc loại 3 thường có triệu chứng chảy máu nghiêm trọng và cần điều trị thường xuyên để kiểm soát tình trạng này. Loại 3 có thể ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, với nguy cơ chảy máu tự phát và chảy máu nặng trong các tình huống chấn thương. Hiện tại, bệnh không thể chữa khỏi hoàn toàn, nhưng có thể được kiểm soát bằng các biện pháp điều trị thích hợp.

Von Willebrand là một trong những rối loạn chảy máu di truyền phổ biến

Bệnh Von Willebrand thường là kết quả của các đột biến trong gen VWF, nằm trên nhiễm sắc thể số 12. Gen này mã hóa yếu tố Von Willebrand, và đột biến có thể dẫn đến sự giảm sản xuất hoặc tạo ra các protein VWF bất thường. Yếu tố Von Willebrand không chỉ giúp kết dính tiểu cầu vào thành mạch máu mà còn bảo vệ yếu tố VIII – một protein khác quan trọng trong quá trình đông máu.

Theo cơ chế bệnh sinh, bệnh Von Willebrand (VWB) được phân loại như sau:

VWD Loại 1

• Đặc điểm: Loại 1 là thể phổ biến nhất của VWD, chiếm khoảng 70-80% các trường hợp. Bệnh nhân có lượng VWF trong huyết tương thấp hơn bình thường nhưng cấu trúc và chức năng của protein không bị thay đổi đáng kể.
• Đột biến gen: Thường là các đột biến dị hợp tử (heterozygous mutations) trong gen VWF, dẫn đến giảm tổng hợp hoặc tăng thoái hóa VWF. Một số đột biến liên quan đến loại này bao gồm:
  • Đột biến sai nghĩa (missense mutations).
  • Đột biến tại vùng promoter của gen làm giảm biểu hiện VWF.
• Hậu quả: Giảm nhẹ đến trung bình nồng độ VWF, dẫn đến giảm khả năng kết dính tiểu cầu và ổn định yếu tố VIII. Điều này gây ra chảy máu mức độ nhẹ, thường biểu hiện qua bầm tím, chảy máu mũi, hoặc chảy máu kéo dài khi phẫu thuật.
• Cơ chế di truyền: Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường.

 VWD Loại 2

Loại 2 đặc trưng bởi chất lượng VWF bị suy giảm do các đột biến ảnh hưởng đến cấu trúc hoặc chức năng của protein. Đây là loại đa dạng nhất, được chia thành bốn phân nhóm: 2A, 2B, 2M, và 2N.

 VWD loại 2A

• Đột biến gen: Các đột biến thường xảy ra tại vùng A2 domain của VWF, làm giảm khả năng hình thành các multimer có trọng lượng phân tử cao. Điều này bao gồm đột biến làm tăng nhạy cảm của VWF với enzyme ADAMTS13, dẫn đến thoái hóa nhanh hơn.
• Hậu quả: Thiếu hụt các multimer lớn, làm giảm khả năng kết dính tiểu cầu, dẫn đến chảy máu mức độ vừa phải.

 VWD loại 2B

• Đột biến gen: Các đột biến thường xảy ra trong vùng A1 domain của VWF, làm tăng ái lực giữa VWF và thụ thể glycoprotein Ib (GpIb) trên tiểu cầu.
• Hậu quả: Kích thích kết dính tiểu cầu không phù hợp, dẫn đến giảm số lượng tiểu cầu và mất các multimer lớn. Biểu hiện lâm sàng thường bao gồm giảm tiểu cầu kèm chảy máu.

 VWD loại 2M

• Đột biến gen: Các đột biến ảnh hưởng đến khả năng kết dính của VWF với tiểu cầu hoặc collagen mà không gây mất các multimer lớn. Chúng thường xảy ra tại vùng A1 domain hoặc các vùng liên quan đến tương tác protein.
• Hậu quả: Giảm chức năng VWF, gây ra các triệu chứng chảy máu tương tự loại 1 nhưng nặng hơn.

 VWD loại 2N

• Đột biến gen: Đột biến ảnh hưởng đến khả năng gắn kết của VWF với yếu tố VIII, thường xảy ra tại vùng D′/D3 domain của VWF. Một số đột biến tiêu biểu như R816W, R854Q.
• Hậu quả: Giảm nồng độ yếu tố VIII trong huyết tương, dễ bị nhầm lẫn với bệnh Hemophilia A. Biểu hiện chảy máu chủ yếu ở các khớp và cơ.

Cơ chế di truyền: Loại 2N là loại duy nhất trong nhóm 2 có cơ chế di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, trong khi các phân nhóm khác đều di truyền trội.

VWD Loại 3

• Đặc điểm: Đây là dạng nghiêm trọng nhất, đặc trưng bởi thiếu hụt hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn VWF.
• Đột biến gen: Thường là các đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử phức hợp (compound heterozygous mutations) trong gen VWF. Các đột biến thường gặp bao gồm:
  • Đột biến lớn dẫn đến mất đoạn gen (large deletions).
  • Đột biến vô nghĩa (nonsense mutations) hoặc đột biến dịch khung (frameshift mutations).
• Hậu quả: Không có VWF chức năng, dẫn đến chảy máu nghiêm trọng, bao gồm xuất huyết tự phát, chảy máu nội tạng, và chảy máu khớp.
• Cơ chế di truyền: Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường.

Triệu chứng của bệnh Von Willebrand có thể rất đa dạng, từ nhẹ đến nghiêm trọng, tùy thuộc vào loại bệnh và mức độ thiếu hụt yếu tố VWF. Nhiều người mắc bệnh không nhận biết các triệu chứng cho đến khi gặp tình trạng chảy máu bất thường.

Các triệu chứng phổ biến bao gồm:

• Chảy máu cam thường xuyên: Đây là triệu chứng phổ biến, đặc biệt ở trẻ em mắc bệnh Von Willebrand.
• Chảy máu quá mức sau chấn thương hoặc phẫu thuật: Khả năng cầm máu bị suy giảm, khiến chảy máu kéo dài sau các vết thương nhỏ.
• Bầm tím: Xuất huyết dưới da dễ dàng, với các vết bầm tím không rõ nguyên nhân hoặc sau các va chạm nhẹ.
• Kinh nguyệt ra nhiều và kéo dài: Phụ nữ mắc bệnh Von Willebrand thường có kỳ kinh dài và nặng, dẫn đến thiếu máu.
• Máu trong phân hoặc nước tiểu: Trong các trường hợp nghiêm trọng, chảy máu có thể xảy ra trong đường tiêu hóa hoặc tiết niệu.

Các bệnh nhân mắc bệnh loại 3 có thể gặp tình trạng chảy máu nghiêm trọng hơn, chẳng hạn như chảy máu nội khớp hoặc chảy máu nội tạng.

 Cơ chế di truyền

Bệnh Von Willebrand thường được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường. Điều này có nghĩa là cha hoặc mẹ mang gen đột biến thì con cái có 50% khả năng mắc bệnh. Đối với loại 1 và phần lớn loại 2, chỉ cần một bản sao của gen đột biến là đủ để gây ra bệnh.

Trong các trường hợp bệnh loại 3 – dạng nghiêm trọng nhất, bệnh di truyền theo kiểu lặn, có nghĩa khi bố và mẹ mang đột biến, xác suất con biểu hiện bệnh là 25%. Những người mang một bản sao gen đột biến không biểu hiện triệu chứng nhưng có thể truyền gen cho con cái.

Ngoài ra, một số ít bệnh nhân mắc bệnh Von Willebrand do các yếu tố thứ phát, chẳng hạn như bệnh tự miễn hoặc ung thư, làm ảnh hưởng đến sản xuất hoặc chức năng của yếu tố VWF. Loại bệnh này không mang tính di truyền.

Cơ chế di truyền của bệnh Von Willebrand

Những yếu tố tăng nguy cơ mắc bệnh Von Willebrand bao gồm:

• Tiền sử gia đình: Người có cha hoặc mẹ mắc bệnh có nguy cơ di truyền cao.
• Giới tính: Phụ nữ thường biểu hiện triệu chứng nghiêm trọng hơn do kinh nguyệt và sinh nở.
• Bệnh lý đi kèm: Một số bệnh lý nền như tự miễn hoặc ung thư có thể gây hội chứng Von Willebrand mắc phải.
• Sử dụng thuốc: Một số loại thuốc ảnh hưởng đến đông máu có thể làm trầm trọng thêm triệu chứng của bệnh.

Chẩn đoán bệnh Von Willebrand yêu cầu kết hợp giữa khai thác tiền sử bệnh lý, tiền sử gia đình, triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm máu: ví dụ các xét nghiệm đánh giá toàn trạng và xét nghiệm giúp chẩn đoán phân biệt:

- Xét nghiệm công thức máu

- Xét nghiệm co cục máu đông

– Ngưng tập tiểu cầu

– APTT có thể kéo dài

Xét nghiệm đánh giá yếu tố VWF:

• Xét nghiệm kháng nguyên VWF: Đo lường nồng độ yếu tố Von Willebrand trong máu: Yếu tố VWF bình thường hoặc giảm
• Xét nghiệm hoạt tính Cofactor Ristocetin: Đánh giá khả năng kết dính tiểu cầu của yếu tố VWF.
• Phân tích multimer VWF: Giúp phân loại bệnh dựa trên kích thước phân tử VWF.
• Xét nghiệm gen: Giúp xác định các đột biến gen trong những trường hợp khó chẩn đoán.

Điều trị Bệnh Von Willebrand thường được thiết kế dựa trên loại bệnh và mức độ nghiêm trọng của triệu chứng. Các phương pháp điều trị chính bao gồm:

• Desmopressin (DDAVP): Đây là một thuốc có khả năng kích thích sự giải phóng yếu tố vWF từ tế bào nội mô. Thuốc thường được sử dụng cho bệnh nhân mắc loại 1 và một số trường hợp của loại 2. DDAVP có thể được tiêm tĩnh mạch hoặc dùng dạng xịt mũi, giúp tăng nồng độ yếu tố vWF trong máu và cải thiện khả năng đông máu.
• Truyền yếu tố đông máu: Trong các trường hợp nặng hoặc loại 3, bệnh nhân có thể cần truyền yếu tố vWF và yếu tố VIII, thường là các chế phẩm từ huyết tương hoặc các sản phẩm máu chứa yếu tố này. Việc truyền yếu tố đông máu có thể giúp kiểm soát tình trạng chảy máu và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.
• Thuốc kháng viêm: Một số loại thuốc như acid tranexamic có thể được sử dụng để giảm chảy máu bằng cách ức chế sự phân hủy fibrin.
• Phẫu thuật: Trong những trường hợp nghiêm trọng, phẫu thuật có thể cần thiết để kiểm soát chảy máu, đặc biệt trong các tình huống khẩn cấp như chảy máu nội tạng.
• Thay đổi lối sống và chăm sóc bản thân: Bệnh nhân cũng cần được hướng dẫn về cách tự chăm sóc bản thân, bao gồm việc tránh các hoạt động có nguy cơ chấn thương cao và duy trì một lối sống lành mạnh. Việc theo dõi thường xuyên và tái khám định kỳ cũng rất quan trọng trong việc quản lý bệnh.
Tiên lượng và Quản lý

Bệnh nhân mắc bệnh Von Willebrand, đặc biệt là loại 1 và 2, thường có tiên lượng tốt nếu được chẩn đoán và điều trị đúng cách. Những bệnh nhân mắc loại 3 cần được theo dõi và điều trị liên tục để tránh các biến chứng nghiêm trọng. Việc điều chỉnh lối sống và cẩn thận trong sinh hoạt hàng ngày là điều cần thiết để giảm nguy cơ chảy máu, chẳng hạn như tránh các hoạt động thể thao đối kháng và tránh sử dụng các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs).

Bệnh Von Willebrand là một trong những rối loạn chảy máu phổ biến nhất nhưng có thể được quản lý hiệu quả nếu được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Với các biện pháp như sử dụng thuốc Desmopressin, truyền yếu tố đông máu, và điều trị nội tiết, bệnh nhân có thể kiểm soát được tình trạng chảy máu và ngăn ngừa các biến chứng nguy hiểm. Sự hiểu biết đầy đủ về bệnh và chăm sóc y tế đúng cách sẽ giúp bệnh nhân sống một cuộc sống bình thường và tránh được các rủi ro về sức khỏe.