U lympho dạng nang hay u lympho không Hogkin dạng nang là một loại ung thư thuộc nhóm u lympho không Hodgkin được đặc trưng bởi sự tăng sinh của tế bào lympho B, một loại tế bào bạch cầu. U lympho dạng nang được xếp loại là dạng ung thư hạch chậm tiến triển phổ biến nhất, chiếm khoảng 20-30% trong tổng số các trường hợp u lympho không Hodgkin.

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân khi được đoán mắc u lympho dạng nang xung quanh 60 tuổi, với tỷ lệ mắc bệnh tăng cao ở những người trên 50 tuổi. 

Các yếu tố nguy cơ: 

Các yếu tố về lối sống

• Lối sống ít vận động và béo phì, hút thuốc, chế độ ăn uống không hợp lí góp phần làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư lympho dạng nang

Các yếu tố môi trường

• Tiếp xúc với hóa chất : Tiếp xúc với thuốc trừ sâu và dung môi hữu cơ công nghiệp đã được nghiên cứu chỉ ra là các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn đối với u lympho dạng nang. Tuy nhiên, kết quả không nhất quán giữa các nghiên cứu khác nhau

Yếu tố di truyền

• Biến thể di truyền : Một số khuynh hướng di truyền nhất định đã được xác định, chẳng hạn như các biến thể ở vùng 6p21.32 của locus MHC II và các đa hình trong gen sửa chữa DNA XRCC3. Ngoài ra, tiếp xúc với tia cực tím có thể tương tác với các đa hình thụ thể vitamin D có liên quan đến nguy cơ u lympho dạng nang

Tiền sử bệnh lý

• Tình trạng bệnh tự miễn dịch : Tiền sử mắc các bệnh tự miễn như hội chứng Sjögren làm tăng nguy cơ mắc u lympho dạng nang. Một số nghiên cứu cho thấy những người mắc các bệnh tự miễn dịch có thể có khả năng mắc loại u lympho này cao hơn
• Nhiễm trùng : Một số bệnh nhiễm trùng do virus, chẳng hạn như virus Epstein-Barr (EBV), có liên quan đến sự phát triển của u lympho dạng nang. Những người có hệ thống miễn dịch suy yếu (ví dụ, do HIV hoặc điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch) cũng có nguy cơ cao hơn

Các yếu tố nhân khẩu học

• Tuổi và giới tính : Độ tuổi trung bình khi chẩn đoán u lympho dạng nang thường là từ 60 đến 65 tuổi, với tỷ lệ mắc bệnh ở phụ nữ cao hơn so với nam giới. Các yếu tố về chủng tộc và dân tộc cũng có thể ảnh hưởng đến mức độ rủi ro; ví dụ, tổ tiên là người Do Thái có liên quan đến tỷ lệ mắc u lympho dạng nang cao hơn.

• Cơ chế bệnh sinh

Sinh lý bệnh học của FL liên quan đến cơ chế di truyền, ở mức độ phân tử, mức độ tế bào và tương tác với môi trường vi mô khối u.

Cơ sở di truyền

Đột biến đặc trưng của u lympho dạng nang là sự chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(14;18)(q32;q21), dẫn đến sự biểu hiện quá mức của protein chống apoptosis BCL2. Sự thay đổi di truyền này cho phép các tế bào B thoát khỏi quá trình chết theo chương trình của tế bào, tạo điều kiện cho sự sống sót và tăng sinh của chúng trong các trung tâm mầm của mô lympho. Sự chuyển vị t(14;18) được coi là sự kiện khởi đầu trong quá trình sinh bệnh của FL, khởi đầu một loạt các thay đổi di truyền và biểu sinh góp phần vào sự phát triển và tiến triển của khối u.

Biến đổi di truyền thứ cấp

Ngoài sự chuyển vị chính, FL được đặc trưng bởi các biến đổi di truyền thứ cấp tái diễn, bao gồm các đột biến ở các gen như MLL2, EZH2 và TNFRSF14. Các đột biến này có thể mang lại lợi thế tăng trưởng và liên quan đến sự tiến triển của bệnh và chuyển đổi thành các dạng ác tính hơn. Sự tích tụ của những thay đổi này phản ánh mô hình tác động đa nhân tố của quá trình hình thành khối u, trong đó những thay đổi di truyền liên tiếp thúc đẩy sự tiến triển của bệnh.

Cơ chế tế bào

Tế bào FL biểu hiện các đặc điểm điển hình của tế bào B trung tâm mầm, bao gồm siêu đột biến soma đang diễn ra và tái tổ hợp chuyển đổi lớp. Các quá trình này góp phần vào sự đa dạng của các phân tử immunoglobulin được biểu hiện trên bề mặt của tế bào B tân sinh, cho phép chúng sử dụng các cơ chế trốn tránh miễn dịch bình thường để tồn tại. Sự phụ thuộc vào siêu đột biến tế bào soma cũng cho phép các tế bào FL thích nghi với áp lực chọn lọc trong môi trường của chúng.

Tương tác vi mô môi trường

Môi trường vi mô của khối u đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh FL. Tế bào B tân sinh tương tác với các tế bào miễn dịch và tế bào mô đệm không tân sinh, cung cấp các tín hiệu sống còn thiết yếu. Tế bào tua gai dạng nang (FDC) và tế bào T hỗ trợ dạng nang (FTH) có vai trò quan trọng trong cơ chế này. Các tế bào này tiết ra các cytokine như IL-4 thúc đẩy sự sống còn và tăng sinh của tế bào B. Tương tác này không chỉ hỗ trợ sự phát triển của khối u mà còn tạo điều kiện cho sự trốn tránh miễn dịch bằng cách tạo ra một vi môi trường trong khối u ức chế miễn dịch.

U lympho dạng nang (FL) là một loại u lympho không Hodgkin thường biểu hiện với nhiều triệu chứng khác nhau. Trong khi một số cá nhân có thể không có triệu chứng trong thời gian dài, những người khác có thể gặp phải nhiều biểu hiện lâm sàng. Sau đây là các triệu chứng thường gặp liên quan đến FL:

Triệu chứng thường gặp

• Hạch bạch huyết to : Triệu chứng phổ biến nhất là hạch bạch huyết sưng to không đau, thường thấy ở cổ, nách hoặc bẹn. Các hạch bạch huyết sưng này có thể có cảm giác như cục u dưới da và có thể thay đổi kích thước theo thời gian
• Mệt mỏi : Nhiều bệnh nhân được báo cáo xuất hiện tình trạng mệt mỏi dai dẳng không cải thiện khi nghỉ ngơi, điều này có thể ảnh hưởng đáng kể đến cuộc sống hàng ngày.
• Sụt cân không rõ nguyên nhân : Có thể giảm cân đáng kể hơn 10% trong vòng sáu tháng mà không có nguyên nhân rõ ràng, thường là dấu hiệu của sự tiến triển của bệnh. 

Triệu chứng B

Những triệu chứng toàn thân này, được gọi là "triệu chứng B", có liên quan đến tình trạng bệnh ở giai đoạn tiến triển hơn:

• Sốt : Sốt dai dẳng trên 38ºC (100,4ºF) mà không có tình trạng nhiễm trùng kèm theo có thể là dấu hiệu của FL.
• Đổ mồ hôi đêm : Đổ mồ hôi đêm nhiều, thấm qua quần áo và khăn trải giường, là tình trạng phổ biến và có thể gây khó chịu cho bệnh nhân. 

Các triệu chứng khác kèm theo

Tùy thuộc vào mức độ của bệnh và tác động của nó lên các cơ quan khác, bệnh nhân có thể gặp phải:

• Đau : Điều này có thể biểu hiện dưới dạng đau xương hoặc khó chịu ở ngực hoặc bụng do hạch bạch huyết to chèn ép vào các cấu trúc xung quanh. 
• Các triệu chứng về hô hấp : Có thể xuất hiện ho hoặc khó thở nếu các hạch bạch huyết ở ngực chèn ép đường thở hoặc phổi. 
• Thay đổi ở da : Một số bệnh nhân có thể bị phát ban da hoặc ngứa, mặc dù những triệu chứng này ít phổ biến hơn

Sự tham gia của các cơ quan khác

Khi FL tiến triển, nó có thể ảnh hưởng đến các cơ quan khác như lá lách hoặc tủy xương:

• Lách : Xuất hiện lách to có thể bao gồm khó chịu hoặc đầy bụng.
• Tủy xương : Thiếu máu hoặc xuất huyết do bất thường sản sinh tế bào máu tuỷ xương, gây ra các triệu chứng như dễ bầm tím, chảy máu nướu răng, nhiễm trùng thường xuyên và suy nhược toàn thân hoặc chóng mặt do thiếu máu.

Chẩn đoán u lympho dạng nang (FL) cần một phương pháp tiếp cận toàn diện bao gồm đánh giá lâm sàng, đánh giá mô bệnh học, phân loại thể miễn dịch, xét nghiệm di truyền và chẩn đoán hình ảnh. Sau đây là các tiêu chí chi tiết để chẩn đoán FL:

1. Đánh giá lâm sàng

• Tiền sử bệnh: Bác sĩ lâm sàng cần đánh giá các triệu chứng cơ năng
• Khám lâm sàng : Tiến hành khám toàn diện để đánh giá các triệu chứng thực thể

2. Sinh thiết

• Sinh thiết hạch bạch huyết : Phương pháp chính để chẩn đoán FL là thông qua sinh thiết hạch bạch huyết bị ảnh hưởng. Các loại sinh thiết bao gồm:
• Sinh thiết cắt bỏ : Cắt bỏ toàn bộ hạch bạch huyết để lấy đủ mô phục vụ cho việc phân tích.
• Sinh thiết lõi kim : Ít xâm lấn hơn nhưng có thể không cung cấp đủ mô để chẩn đoán chính xác.
• Kiểm tra mô bệnh học:
• Kiểm tra dưới kính hiển vi cho thấy các nang có kích thước khác nhau, xếp chặt chẽ chứa các tế bào nhỏ đã phân cắt (tâm bào) và các tế bào lớn hơn không phân cắt (nguyên tâm bào).
• Sự hiện diện của các tế bào chết theo chương trình số lượng ít hoặc dấu hiệu hoại tử hiếm gặp được ghi nhận.

3. Phân loại u lympho dạng nang

• FL được phân loại dựa trên số lượng nguyên tâm bào trên một vi trường có độ phóng đại cao (HPF):
• Lớp 1 : 0-5 nguyên tâm bào trên 1 vi trường
• Lớp 2 : 6-15 nguyên tâm bào trên mỗi vi trường
• Lớp 3A : Hơn 15 nguyên tâm bào trên mỗi vi trường với một số tâm bào hiện diện
• Lớp 3B : Các lớp tế bào tâm bào rắn không có nguyên tâm bào

4. Xét nghiệm hoá mô miễn dịch

• Nhuộm miễn dịch mô học : Cần thiết để xác nhận chẩn đoán. Các dấu hiệu chính bao gồm:
• Dương tính: CD19, CD20 (mạnh), CD10, BCL2, BCL6
• Âm tính: Các dấu hiệu tế bào T như CD5, CD11c, CD23

5. Xét nghiệm di truyền

• Phát hiện sự lưu hành của chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(14:18)(q32:q21.3) (85–90% of cases), vi mất đoạn 1p36 (60–70% of cases) bằng các biện pháp như: nhiễm sắc thể đồ từ tuỷ xương, lai huỳnh quang tại chỗ FISH, khuếch đại chuỗi polymerase với mồi đặc hiệu (Realtime PCR)

6. Xét nghiệm trong phòng thí nghiệm

• Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (CBC) : Đánh giá số lượng tế bào máu và xác định tình trạng thiếu máu hoặc giảm bạch cầu.
• Hoạt độ enzyme Lactate Dehydrogenase (LDH) : Hoạt độ enzyme LDH tăng cao có thể chỉ ra sự tồn tại của khối u.
• Xét nghiệm chức năng gan và chức năng thận : Đánh giá sức khỏe tổng thể và chức năng của các cơ quan.
• Xét nghiệm virus : Xét nghiệm viêm gan B, viêm gan C và HIV.

7. Chẩn đoán hình ảnh

• Chụp cắt lớp vi tính (CT) : Dùng để quan sát tình trạng hạch bạch huyết ở nhiều vùng khác nhau của cơ thể.
• Chụp cắt lớp xạ hình positron (PET)/CT : Đánh giá hoạt động chuyển hóa của hạch bạch huyết và phát hiện các tổn thương không sờ thấy được. Phương pháp này đã trở thành tiêu chuẩn vàng cho cả đánh giá giai đoạn và đáp ứng ở FL, nâng cao đáng kể tính chính xác của việc đánh giá tình trạng bệnh và lập kế hoạch điều trị. Trong chẩn đoán giai đoạn PET/CT có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn so với CT đơn độc đặc biệt trong việc xác định giữa giai đoạn bệnh giới hạn và giai đoạn tiến triển. Bên cạnh đó đây cũng là phương pháp hiệ quả trong việc đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõi đánh giá tái phát sớm sau điều trị.

8. Sinh thiết tủy xương

Sinh thiết tủy xương có thể được thực hiện để đánh giá tình trạng tủy xương bị FL xâm lấn, ảnh hưởng đến quyết định phân giai đoạn và điều trị.

• Chẩn đoán giai đoạn

Giai đoạn I:

Tổn thương 1 nhóm hạch hoặc cơ quan bạch huyết (ví dụ: lách hoặc tuyến ức)

Giai đoạn IE: Tổn thương một vị trí ngoài hạch bạch huyết

Giai đoạn II

Tổn thương xuất hiện ở hai hoặc nhiều vùng hạch bạch huyết ở cùng một bên của cơ hoành (II) (trên hoặc dưới).

Giai đoạn IIE: : vị trí ngooài hạch khu trú với tiêu chí giai đoạn II, cả hai đều ở cùng một bên của cơ hoành

Giai đoạn III

Tổn thương các nhóm hạch ở cả 2 bên cơ hoành

Giai đoạn IIIS1: Có tổn thương lách kèm theo

Giai đoạn IIIS2: Có kèm tổn thương ngoài hạch 

Giai đoạn IIISE: Kết hợp cả IIIS1 và IIIS2

Giai đoạn IV

Có tổn thương lan toả của một hoặc nhiều cơ quan ngoài hạch bạch huyết có hoặc không có tổn thương hạch kèm theo

Các biên thể được phân loại khác 

• Ký hiệu A hoặc B :
• “A” biểu thị sự không có triệu chứng toàn thân (triệu chứng B).
• “B” biểu thị sự xuất hiện của các triệu chứng toàn thân như sốt, đổ mồ hôi đêm và sụt cân không rõ nguyên nhân.
• Bulky disease (X) : Chỉ khối u hạch có kích thước lớn hơn 10 cm.

Việc điều trị u lympho dạng nang (FL) được điều chỉnh cho từng bệnh nhân dựa trên giai đoạn bệnh, triệu chứng và sức khỏe tổng thể. Sau đây là tổng quan chi tiết về các lựa chọn điều trị phổ biến cho FL:

U lympho nang giai đoạn đầu (giai đoạn I và II)

Các lựa chọn điều trị

• Xạ trị :
• Xạ trị trường liên quan (IFRT) thường được sử dụng như một phương pháp điều trị độc lập cho FL giai đoạn tổn thương giới hạn. Liều thường dao động từ 24 đến 30 Gy, với liều cao hơn (lên đến 36 Gy) được xem xét cho bệnh nhân xuất hiện bulky disease.
• Các nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân được xạ trị có tỷ lệ sống còn cao hơn so với những bệnh nhân được điều trị bằng các phương pháp khác.
• Liệu pháp đơn trị Rituximab :
• Rituximab, một kháng thể đơn dòng kháng CD20, có thể được dùng riêng cho FL giai đoạn đầu, đặc biệt ở những bệnh nhân không có triệu chứng.
• Liệu pháp kết hợp :
• Trong một số trường hợp, rituximab có thể được kết hợp với các phác đồ hóa trị như R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone) hoặc R-CVP (rituximab, cyclophosphamide, vincristine và prednisone).
• Giám sát chủ động:
• Đối với những bệnh nhân không có triệu chứng mắc bệnh ở giai đoạn giới hạn, phương pháp "theo dõi và chờ đợi" có thể phù hợp. Nhiều bệnh nhân không được điều trị trong thời gian dài mà không có tác dụng phụ.

U lympho nang giai đoạn tiến triển (giai đoạn III và IV)

Các lựa chọn điều trị

• Liệu pháp kết hợp hoá trị miễn dịch :
• Phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho FL tiến triển bao gồm kết hợp hóa trị với rituximab hoặc obinutuzumab. Các phác đồ phổ biến bao gồm:
• R-CHOP : Phác đồ này được sử dụng rộng rãi và đã cho thấy kết quả lâm sàng được cải thiện.
• R-Bendamustine : Bendamustine được ưa chuộng vì hiệu quả và ít tác dụng phụ hơn so với các phương pháp phối hợp hóa trị truyền thống.
• Liệu pháp điều trị đích:
• Đối với những bệnh nhân có đột biến cụ thể (ví dụ, đột biến EZH2), có thể sử dụng các phương pháp điều trị đích như tazemetostat (thuốc ức chế EZH2).
• Thuốc ức chế tyrosine kinase Bruton (BTK) như zanubrutinib cũng có thể được cân nhắc kết hợp với liệu pháp kháng CD20.
• Liệu pháp duy trì :
• Sau khi điều trị ban đầu, liệu pháp duy trì bằng rituximab có thể kéo dài thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS). Các nghiên cứu chỉ ra rằng liệu pháp duy trì trong hai năm có thể làm giảm đáng kể nhu cầu điều trị tuyến hai.

U lympho dạng nang tái phát hoặc kháng trị

Các lựa chọn điều trị

• Liệu pháp cứu vãn (Salvage therapy):
• Nếu FL tái phát sau khi điều trị ban đầu, các phương án bao gồm:
• Rituximab dùng đơn lẻ hoặc kết hợp với bendamustine.
• Các phác đồ hóa trị miễn dịch khác chưa từng được sử dụng trước đây.
• Cấy ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) :
• ASCT có thể được xem xét cho những bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm sau liệu pháp cứu vãn. Nó đã cho thấy tỷ lệ thuyên giảm lâu dài và thường được sử dụng sau khi điều trị bằng hóa trị liều cao.

Các phương pháp điều trị mới

• Kháng thể đặc hiệu đôi: Kháng thể này nhắm vào hai loại protein khác nhau trên tế bào u lympho cùng một lúc.

Chiến lược điều trị cho bệnh nhân ung thư dạng nang

• Liên hợp kháng thể-thuốc : Kết hợp kháng thể với thuốc gây độc tế bào để đưa liệu pháp nhắm đích trực tiếp vào tế bào ung thư.

• Tiên lượng và theo dõi

• Tiên lượng của bệnh u lympho dạng nang

Chỉ số tiên lượng quốc tế về u lympho nang (FLIPI) :

Thành phần :

• Tuổi lớn hơn 60 năm
• Ann Arbor giai đoạn III hoặc IV
• Nồng độ hemoglobin dưới 120 g/L
• Số lượng các vị trí hạch liên quan lớn hơn bốn
• Nồng độ lactate dehydrogenase (LDH) trong huyết thanh tăng cao

Phân tầng rủi ro :

• Rủi ro thấp : 0 yếu tố; Tỷ lệ sống còn chung sau 5 năm (OS) khoảng 80%
• Nguy cơ trung bình:1-2 yếu tố; OS 5 năm khoảng 51%
• Nguy cơ cao : 3 yếu tố trở lên; Tỷ lệ sống sau 5 năm khoảng 19%

Các mô hình dự báo khác :

Dự án yếu tố tiên lượng u lympho nang quốc tế (IFLPFP) cung cấp phân tầng bổ sung dựa trên các thông số như sự tham gia của tủy xương và đường kính dài nhất của hạch bạch huyết lớn nhất, cung cấp thông tin chi tiết về thời gian sống không tiến triển (PFS)

Chỉ dấu sinh học :

Các yếu tố như tỷ lệ tế bào lympho/bạch cầu đơn nhân (Ly/Mo), giá trị hấp thụ chuẩn hóa tối đa (SUVmax) từ chụp PET và các dấu hiệu di truyền khác có thể cung cấp thêm thông tin tiên lượng

Ví dụ , tỷ lệ Ly/Mo dưới một ngưỡng nhất định có thể chỉ ra tiên lượng kém hơn

Tỷ lệ sống còn

• Tỷ lệ sống còn chung cho FL có thể thay đổi đáng kể dựa trên các yếu tố tiên lượng đã đề cập ở trên. Nhìn chung, bệnh nhân mắc bệnh không có triệu chứng đau có OS trung bình dài nhưng có thể gặp phải sự thay đổi về PFS tùy thuộc vào nhóm nguy cơ của họ.

5.2. Theo dõi

Giám sát thường xuyên :

Bệnh nhân thường được tái khám định kỳ 3 đến 6 tháng một lần trong vài năm đầu sau điều trị, sau đó chuyển sang tái khám hàng năm.

Đánh giá theo dõi thường bao gồm khám lâm sàng, xét nghiệm máu (bao gồm LDH và công thức máu toàn phần) và chẩn đoán hình ảnh (chụp CT hoặc PET) nếu cần.

Đánh giá đáp ứng :

Đánh giá ứng điều trị là rất quan trọng; sự thuyên giảm hoàn toàn thường được xác định bằng việc không phát hiện được bệnh thông qua chẩn đoán hình ảnh và các giá trị xét nghiệm bình thường. Tái phát sớm sau khi điều trị ban đầu là một chỉ số tiên lượng xấu

Quản lý tái phát :

Nếu bệnh tái phát, các phương án điều trị có thể bao gồm liệu pháp cứu chữa, ghép tế bào gốc tự thân hoặc tham gia thử nghiệm lâm sàng để tìm hiểu các liệu pháp mới.

Chăm sóc giảm nhẹ :

Đối với những bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn cuối hoặc có các triệu chứng đáng kể, chăm sóc giảm nhẹ trở thành khía cạnh thiết yếu của quá trình điều trị nhằm nâng cao chất lượng cuộc sống.