Hội chứng Liddle là một rối loạn di truyền hiếm gặp, gây tăng huyết áp khởi phát sớm do tăng tái hấp thu natri tại thận. Nguyên nhân là do đột biến ở một trong ba gen SCNN1A, SCNN1B hoặc SCNN1G. Các gen này có vai trò mã hóa các tiểu đơn vị alpha, beta và gamma, cấu tạo nên kênh natri biểu mô (ENaC).

Sự hoạt hóa quá mức của ENaC làm tăng giữ natri dẫn đến tăng thể tích tuần hoàn, từ đó gây tăng huyết áp. Đồng thời, quá trình này cũng dẫn đến tăng bài tiết kali và ion H+, gây hạ kali máu và kiềm chuyển hóa nhẹ.

Hội chứng Liddle là một rối loạn di truyền hiếm gặp gây tăng huyết áp khởi phát sớm.

Về mặt sinh hoá, đặc điểm điển hình của bệnh là nồng độ renin và aldosterone trong máu đều giảm thấp. Hội chứng Liddle là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, với mức độ biểu hiện lâm sàng có thể khác nhau ngay cả giữa các thành viên trong cùng một gia đình.

Chẩn đoán bệnh dựa trên đánh giá lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa và xác nhận đột biến gen ENaC. Điều trị chủ yếu bằng amiloride hoặc triamterene, kết hợp với chế độ ăn hạn chế muối nhằm kiểm soát huyết áp và duy trì sự cân bằng điện giải.

Tỷ lệ mắc bệnh Hội chứng Liddle

Tỷ lệ mắc hội chứng Liddle trong cộng đồng hiện nay vẫn chưa được xác định rõ. Một số nghiên cứu cho thấy khoảng 0,9% đến 1,5% những người bị tăng huyết áp khởi phát trước 30 tuổi có liên quan đến đột biến gen ENaC. Ngoài ra, một khảo sát trên nhóm cựu chiến binh Hoa Kỳ phát hiện khoảng 6% bệnh nhân tăng huyết áp có biểu hiện lâm sàng phù hợp với hội chứng này, mặc dù chưa được xác nhận bằng xét nghiệm di truyền.

Vì hội chứng Liddle thường bị bỏ sót trong thực hành lâm sàng, tỷ lệ thực tế có thể cao hơn, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi có tăng huyết áp kháng trị.

Yếu tố nguy cơ của Hội chứng Liddle

Yếu tố nguy cơ chính của hội chứng Liddle là yếu tố di truyền. Bệnh di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, chỉ cần một bản sao gen đột biến cũng có thể gây bệnh. Ước tính có khoảng 92% những người mang đột biến gen SCNN1A, SCNN1B hoặc SCNN1G gây bệnh sẽ phát triển tăng huyết áp. Hiện không có ghi nhận về sự khác biệt rõ rệt về giới tính hay chủng tộc.

Yếu tố di truyền chính của Hội chứng Liddle là yếu tố di truyền. 

Nguyên nhân gây bệnh Hội chứng Liddle

Hội chứng Liddle là một rối loạn di truyền, xảy ra do đột biến gen làm rối loạn chức năng của kênh natri biểu mô (ENaC) ở thận. Các gen liên quan bao gồm SCNN1A, SCNN1B và SCNN1G, lần lượt mã hóa các tiểu đơn vị alpha, beta và gamma của ENaC.

Trong đó, đột biến thường gặp nhất ở các gen SCNN1B và SCNN1G, tuy nhiên cũng đã ghi nhận một số trường hợp liên quan đến đột biến gen SCNN1A.

Cơ chế bệnh sinh chủ yếu bắt nguồn từ việc các đột biến này làm mất vùng tín hiệu PY motif – một trình tự cần thiết cho quá trình gắn ubiquitin. Khi cơ chế ubiquitin hóa bị rối loạn, các kênh ENaC không còn được thu hồi khỏi màng tế bào như bình thường, dẫn đến sự tích tụ bất thường của ENaC trên bề mặt tế bào.

Hậu quả là natri được tái hấp thu quá mức tại ống góp thận, làm tăng thể tích máu tuần hoàn và dẫn đến tăng huyết áp. Đồng thời, quá trình này cũng làm tăng thải kali và ion H+, gây ra hạ kali máu và kiềm chuyển hóa nhẹ.

Điểm khác biệt quan trọng của hội chứng Liddle so với các bệnh lý khác là hoạt động của ENaC không còn chịu sự điều hòa bởi aldosterone. Vì vậy, dù nồng độ aldosterone trong máu thấp, quá trình giữ natri vẫn diễn ra mạnh mẽ, dẫn đến tình trạng tăng huyết áp và hạ kali máu kéo dài.

Hội chứng Liddle di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường. Chỉ cần mang một bản sao gen đột biến đã đủ làm tăng nguy cơ mắc bệnh.

Hội chứng Liddle nên được nghĩ đến ở những bệnh nhân trẻ tuổi (thường dưới 35 tuổi) có biểu hiện tăng huyết áp khởi phát sớm, đặc biệt khi huyết áp khó kiểm soát bằng các thuốc hạ áp thông thường.

Các dấu hiệu thường gặp bao gồm:

• Tăng huyết áp từ mức độ trung bình đến nặng,
• Hạ kali máu (không phải lúc nào cũng hiện diện),
• Kiềm chuyển hóa nhẹ,
• Tiền sử gia đình có tăng huyết áp khởi phát sớm hoặc biến chứng tim mạch.

Tiền sử gia đình có nhiều người mắc tăng huyết áp khởi phát từ sớm có thể giúp định hướng chẩn đoán.

Các xét nghiệm cần thiết để đánh giá ban đầu gồm:

• Định lượng renin huyết tương: Thấp.
• Định lượng aldosterone huyết thanh: Thấp (phân biệt với cường aldosterone nguyên phát, khiến aldosterone tăng cao).
• Điện giải đồ: Ghi nhận kali máu giảm, bicarbonate máu tăng nhẹ.
• Điện tâm đồ (ECG): Có thể cho thấy các dấu hiệu gợi ý hạ kali máu như sóng T dẹt hoặc sóng U nổi bật.

Ngoài ra, có thể đo thêm nồng độ natri trong nước tiểu. Ở bệnh nhân giữ natri quá mức, natri niệu có xu hướng thấp dù huyết áp đang tăng cao.

Tiêu chuẩn xác định chẩn đoán

Chẩn đoán xác định hội chứng Liddle dựa trên:

• Bằng chứng lâm sàng và sinh hóa: tăng huyết áp khởi phát sớm, hạ kali máu, renin và aldosterone thấp.
• Đáp ứng điều trị: huyết áp cải thiện rõ rệt khi sử dụng thuốc ức chế ENaC như amiloride hoặc triamterene.
• Xét nghiệm di truyền: giải trình tự gen SCNN1A, SCNN1B hoặc SCNN1G để phát hiện đột biến. Đây được xem là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định hội chứng Liddle.

Bên cạnh đó, tư vấn di truyền nên được thực hiện cho bệnh nhân và người thân trong gia đình trước và sau khi có kết quả xét nghiệm.

Phân biệt với các bệnh lý khác

Một số tình trạng có biểu hiện lâm sàng tương tự cần phân biệt với Hội chứng Liddle, bao gồm:

• Cường aldosterone nguyên phát (nồng độ aldosterone tăng cao).
• Hội chứng tăng mineralocorticoid giả do sử dụng cam thảo.
• Hội chứng kháng glucocorticoid.
• Các rối loạn bẩm sinh liên quan đến trục thượng thận – vỏ thượng thận.

Việc phân biệt chủ yếu dựa trên đo lường mức aldosterone huyết thanh và đánh giá khả năng đáp ứng với các phương pháp điều trị đặc hiệu.

Điều trị Hội chứng Liddle tập trung vào việc ức chế trực tiếp hoạt động của kênh natri biểu mô (ENaC) nhằm kiểm soát tình trạng tăng huyết áp và điều chỉnh rối loạn điện giải.

Biện pháp không dùng thuốc

• Chế độ ăn hạn chế muối:
  Giảm lượng natri trong khẩu phần ăn hàng ngày giúp làm giảm mức độ tăng huyết áp và hỗ trợ tối ưu hóa hiệu quả của thuốc ức chế ENaC.
• Tư vấn và giáo dục bệnh nhân:
  Cần giải thích rõ về bản chất di truyền của bệnh, đồng thời khuyến nghị tư vấn di truyền cho bệnh nhân và các thành viên trong gia đình nhằm phát hiện sớm người mang đột biến gen.

Chế độ ăn hạn chế muối là biện pháp tối ưu hoá hiệu quả của thuốc ức chế ENaC.

Điều trị nội khoa

Thuốc ức chế ENaC

• Amiloride:
• Là lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị Hội chứng Liddle.
• Liều dùng: 5 - 20 mg mỗi ngày, có thể chia thành 1 hoặc 2 lần.
• Tác dụng: Ức chế trực tiếp kênh ENaC, giúp giảm tái hấp thu natri, kiểm soát huyết áp và điều chỉnh tình trạng hạ kali máu.
• Triamterene:
• Có thể sử dụng thay thế amiloride nếu cần thiết.
• Liều dùng: 100–200 mg mỗi ngày.
• Tuy nhiên, amiloride được đánh giá có hiệu quả vượt trội hơn so với triamterene.

Lưu ý: Các thuốc đối kháng aldosterone như spironolactone hoặc eplerenone không có hiệu quả trong điều trị Hội chứng Liddle, do bệnh không liên quan đến sự tăng tiết aldosterone.

Các thuốc hỗ trợ khác

• Nếu huyết áp chưa đạt mục tiêu sau khi đã sử dụng amiloride hoặc triamterene, có thể kết hợp thêm các nhóm thuốc hạ áp khác như:
• Thuốc chẹn beta.
• Thuốc giãn mạch.
• Cần thận trọng khi sử dụng thuốc lợi tiểu thiazide kết hợp, vì có thể làm mất kali thêm.

Điều trị trong thai kỳ

• Amiloride đã được sử dụng trong thai kỳ mà không ghi nhận tác dụng phụ đáng kể lên mẹ hoặc thai nhi.
• Việc tiếp tục điều trị bằng amiloride trong thai kỳ có thể được cân nhắc khi cần thiết để duy trì kiểm soát huyết áp an toàn cho cả mẹ và thai.

Tiên lượng Hội chứng Liddle

Nếu được phát hiện sớm và điều trị đúng cách, tiên lượng của Hội chứng Liddle tương đối tốt. Việc sử dụng amiloride hoặc triamterene giúp kiểm soát hiệu quả tình trạng tăng huyết áp và hạ kali máu. Từ đó làm giảm nguy cơ các biến chứng tim mạch như bệnh cơ tim, đột quỵ và suy thận.

Ngược lại, nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời, bệnh nhân có thể gặp nhiều biến chứng nghiêm trọng do tăng huyết áp kéo dài, bao gồm:

• Phì đại thất trái.
• Suy tim.
• Cơn tăng huyết áp ác tính.
• Đột quỵ.
• Bệnh thận mạn tính.

Một số trường hợp còn ghi nhận tình trạng tử vong đột ngột do rối loạn nhịp tim liên quan đến hạ kali máu.

Hiện nay, chưa có nhiều dữ liệu đầy đủ về tỷ lệ tử vong lâu dài ở bệnh nhân mắc Hội chứng Liddle. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy việc chẩn đoán muộn hoặc điều trị không đúng hướng làm tăng đáng kể nguy cơ biến chứng.

Nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời, bệnh nhân có thể gặp nhiều biến chứng nghiêm trọng do tăng huyết áp kéo dài. 

Do bệnh có tính chất di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, việc tầm soát sớm ở các thành viên trong gia đình bệnh nhân đóng vai trò rất quan trọng trong cải thiện tiên lượng.

Tóm lại, Hội chứng Liddle có tiên lượng khả quan nếu người bệnh:

• Được phát hiện sớm.
• Được điều trị đúng bằng thuốc ức chế ENaC.
• Duy trì chế độ ăn hạn chế muối.
• Thực hiện theo dõi huyết áp và điện giải định kỳ.

Hội chứng Liddle là một rối loạn di truyền hiếm gặp nhưng có thể kiểm soát hiệu quả nếu được phát hiện sớm và điều trị đúng hướng. Việc sử dụng thuốc ức chế ENaC kết hợp với chế độ ăn hạn chế muối giúp kiểm soát huyết áp, phòng ngừa biến chứng tim mạch và suy thận. Tầm soát di truyền cho người thân của bệnh nhân cũng đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện sớm và cải thiện tiên lượng lâu dài.