Năm 2010, The Lancet công bố việc có khoảng 35 tới 77 triệu người Bangladesh đang sử dụng nguồn nước chứa asen. Trong 10 năm nghiên cứu với 12000 người từ 18 tới 75 tuổi ở huyện Araihazar thuộc Dhaka thì có tới 20% trường hợp tử vong có triệu chứng nhiễm độc asen. Cuộc khủng khoảng asen này đã được WHO gọi là vụ “đầu độc dân cư hàng loạt lớn nhất trong lịch sử”.

Asen (As) thường được gọi là thạch tín – vốn là từ chỉ asen trioxide (As2O3) của nó – là một á kim có khả năng gây ngộ độc. Asen tồn tại dưới nhiều dạng thù hình chủ yếu là màu xám, màu đen và màu vàng và ở hợp chất asenua và asenat.

Asen (As) thường được gọi là thạch tín – vốn là từ chỉ asen trioxide (As2O3) của nó – là một á kim có khả năng gây ngộ độc

Asen và các hợp chất của nó được sử dụng làm thuốc diệt cỏ, thuốc trừ sâu, chất bán dẫn hoặc trong một số sản phẩm công nghiệp. Việc sử dụng asen làm chất bảo quản gỗ trong công nghiệp chiếm tới 2/3 lượng sử dụng asen nhưng tới 2003, việc sử dụng gỗ này trong dân dụng như làm sàn nhà, làm hàng rào hoặc khu vực vui chơi đã bị cấm. Tại Hoa Kỳ, việc sử dụng asen trong các thuốc trừ sâu diệt cỏ cũng bị loại bỏ ngoại trừ monosodium methane arsonate (MSMA). Ngoài ra asen trioxit còn được Dược điển Hoa Kỳ đưa vào sử dụng như một loại thuốc điều trị ung thư. Asen còn là thành phần của một số loại thuốc dân gian hoặc thuốc bổ.

Ngộ độc asen được coi là một trong những vấn đề sức khỏe toàn cầu có ảnh hưởng tới hàng triệu người trên thế giới do khả năng ngộ độc trong môi trường làm việc cũng như tình trạng tự sát hoặc giết người. Mặc dù các vụ giết người bằng asen luôn được các phương tiện truyền thông quan tâm nhưng ảnh hưởng độc hại của asen lên con người từ nước, đất và các sản phẩm chứa asen thì chưa được thực sự chú ý tới.

Tỷ lệ ngộ độc asen từ môi trường khác nhau tùy theo vùng địa lý, ví dụ Ấn Độ và Bangladesh có tỷ lệ phơi nhiễm cao với ước tính khoảng vài chục triệu người đang sử dụng nước có mức asen trên 50ppb trong khi theo WHO khuyến cáo mức asen trong nước an toàn là dưới 10ppb.

Cơ chế gây độc và dược động học

Asenat và asenit là dạng hợp chất có độc tính cao nhất của asen với mỗi loại có một cơ chế gây độc riêng

- Asenat có thể thay thế photphat trong một số phản ứng. Asenat có cấu trúc và tính chất tương tự như photphat. Các nghiên cứu in vitro cho thấy asenate phản ứng với glucose để tạo thành glucose-6-arsenate, tương tự như glucose-6-phosphate. Glucose-6-arsenate có thể ức chế hexokinase, đóng vai trò thiết yếu trong quá trình đường phân và một loạt các phản ứng tách năng lượng từ glucose theo cả hai con đường kỵ khí và hiếu khí. ATP được tạo ra khi có photphat; tuy nhiên, với sự hiện diện của asenat, lượng ATP được hình thành ít hơn.

- Arsenit là chất độc hại hơn asenat. Arsenit phản ứng với các nhóm thiol và sulfhydryl, là những thành phần hữu cơ chính với nhiều protein và enzym được tìm thấy trong cơ thể. Những phản ứng này gây ra sự rối loạn điều hòa và ức chế các protein và enzym tham gia. Enzyme pyruvate dehydrogenase là một phức hợp protein cần axit lipoic, một dithiol để hoạt hóa. Pyruvate dehydrogenase (PDH) là một enzym quan trọng trong chu trình axit citric; sự thay đổi của PDH có thể dẫn đến sự suy giảm chức năng hô hấp tế bào và sự hình thành ATP. Arsenit có thể liên kết thuận nghịch với các nhóm sulfhydryl có khả năng gây giãn nở và tăng tính thấm của mao mạch. Ái lực của asen đối với thiols cao hơn dithiols dẫn đến asenit dễ tạo thành chất chelat, dithiol 2,3-dimercaptosuccinic còn được gọi là succimer.

- Khí arsine: Độc tính của khí arsine chủ yếu là gây tan máu. Cơ chế gây tan máu của khí arsine vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Nhiều nghiên cứu cho rằng sau khi hấp thụ ở phổi, arsine đi vào các tế bào hồng cầu, chuyển hóa sắt (II) thành sắt (III), từ đó gây stress oxy hóa và tan máu.

Liều độc

Độc tính của các hợp chất của asen thay đổi theo trạng thái hóa trị, thành phần hóa học và độ hòa tan của nó. Và con người nhạy cảm với độc tính của asen hơn các loai động vật khác.

- Hợp chất asen vô cơ: Asen (As3+) độc gấp 2 – 10 lần asen (As5+). Tuy nhiên dù có tiếp xúc với loại asen nào thì cũng cần được đánh giá cẩn thận

+ Uống cấp tính tối thiểu 100 – 300mg hợp chất của As3+ hòa tan (như natri arsenit) có thể gây tử vong.

+ Mức chất độc tối thiểu gây độc cấp tính cho cơ thể người là khoảng 0.05mg/kg.

Hóa trị ung thư với arsenic trioxide tĩnh mạch với liều 0.15mg/kg/ngày có thể gây tử vong do rối loạn nhịp tim ác tính.

+ Sử dụng liều 0.04mg/kg/ngày trong vài tuần tới vài tháng có thể gây ảnh hưởng tới huyết học và 6 tháng tới vài năm là các bệnh thần kinh ngoại vi.

+ Dùng lượng 0.01mg/kg/ngày mãn tính có thể gây các biến đổi trên da sau khoảng 5 tới 15 năm.

+ Theo nghiên cứu của Hội đồng nghiên cứu quốc gia Hoa Kỳ thì việc sử dụng nước có chứa asen ở mức 10mcg/l mãn tính có thể gây tăng nguy cơ ung thư.

- Hợp chất asen hữu cơ: Nhìn chung các hợp chất hữu cơ của As5+ ít độc hơn các hợp chất As3+ hữu cơ và Asen vô cơ.

+ Các sinh vật biển có thể chứa lượng lớn arsenobetaine, một hợp chất trimethyl được bài tiết qua nước tiểu và không gây hại cho con người.

+ Arsenosugar (dẫn xuất dimethylarsinoyl riboside) và arsenolipid có trong một số động vật biển và nước ngọt (ví dụ, các loài nhuyễn thể có vỏ như sò, trai, nghêu….) và tảo biển (ví dụ, rong biển thường được sử dụng trong thực phẩm châu Á).

- Trong nước uống ở nhiều nơi có thể có asen như ở Ấn Độ, Bangladesh hay ngay cả Mỹ.

Trong nước uống ở nhiều nơi có thể có asen như ở Ấn Độ, Bangladesh hay ngay cả Mỹ.

- Việc asen được sử dụng rộng rãi trong các loại thuốc diệt cỏ, phương thuốc dân gian, chưng cất rượu bia làm tăng nguy cơ phơi nhiễm của con người với chúng.

- Việc ô nhiễm môi trường như môi trường đất hay môi trường nước, hoặc xử lý chất thải không đảm bảo đúng quy trình cũng có thể gây độc asen diện rộng.

- Ngộ độc cấp tính: Thường xảy ra sau khi uống cấp tính do uống nhầm, bị đầu độc hoặc tự tử. Việc sử dụng lượng lớn asen trong 1 lần duy nhất có thể gây nên các triệu chứng ở nhiều cơ quan xuất hiện sau uống vài giờ cho tới vài tuần.

+ Trên tiêu hóa: Sau khi uống vài phút tới vài giờ xuất hiện tình trạng tổn thương mao mạch lan tỏa dẫn tới xuất huyết dạ dày cấp tính. Các triệu chứng phổ biến như buồn nôn, nôn, đau bụng và tiêu chảy, tiêu chảy có đặc điểm như bệnh tả, có thể lẫn máu, phân màu trắng như nước vo gạo. Các triệu chứng trên tiêu hóa có thể giảm dần sau 24 – 48 giờ nhưng độc tính của asen vẫn còn ảnh hưởng nghiêm trọng tới các cơ quan khác.

+ Trên tim mạch: Trường hợp ngộ độc nghiêm trọng, tình trạng mất nước cấp tính qua đường tiêu hóa có thể dẫn đến hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, sốc và tử vong hoặc gây toan chuyển hóa, tiêu cơ vân. Sau từ 1 – 6 ngày là giai đoạn cơ tim sung huyết, phù phổi cấp, rối loạn nhịp tim, QT kéo dài, QRS giãn rộng hoặc xoắn đỉnh.

+ Trên thần kinh: Có thể rối loạn tri giác như kích thích, mê sảng hoặc hôn mê. Tình trạng hôn mê có thể xuất hiện từ ngày thứ 2 tới ngày thứ 6. Hiếm trường hợp xuất hiện co giật. Thời gian tuần 1 – 5 xuất hiện bệnh lý thần kinh ngoại biên, yếu cơ hoặc liệt, trường hợp nặng có thể liệt tứ chi hoặc liệt cơ hô hấp.

+ Trên thận: Có thể có protein niệu, tiểu máu hoặc suy thận cấp sau phơi nhiễm vài giờ tới vài ngày.

+ Trên máu: Giảm bạch cầu và thiếu máu đặc biệt ở tuần 1 – 2 sau khi uống cấp tính, có thể tăng bạch cầu ái toan.

+ Trên da: Sau 1 – 6 tuần xuất hiện bong da ở lòng bàn chân, lòng bàn tay, phát ban dát sẩn, phù nề hốc mắt hoặc nhiễm herpes zoster hoặc herpes simplex. Vài tháng sau ngộ độc có thể thấy các vân trắng ngang trên móng gọi là đường Aldrich – Mees.

- Ngộ độc mãn tính: Biểu hiện ở nhiều cơ quan bao gồm các triệu chứng mệt mỏi khó chịu, viêm dạ dày viêm ruột, thiếu máu, bệnh lý thần kinh ngoại biên, tăng men gan, tăng áp lực tĩnh mạch cửa hoặc suy mạch ngoại vi.

+ Tổn thương da: Xuất hiện dần từ 1 – 10 năm với biểu hiện đặc trưng của sắc tố đốm dạng hạt mưa trên thân và tứ chi, vài năm sau là sự tăng sừng hóa lòng bàn tay và lòng bàn chân. Ngoài ra có thể có ung thư da, ung thư biểu mô tế bào vảy, bệnh Bowen và ung thư biểu mô tế bào đáy.

Xuất hiện dần từ 1 – 10 năm với biểu hiện đặc trưng của sắc tố đốm dạng hạt mưa trên thân và tứ chi, vài năm sau là sự tăng sừng hóa lòng bàn tay và lòng bàn chân

+ Việc hít arsine mãn tính có thể tăng nguy cơ ung thư phổi, uống asen mãn tính có thể gây ung thư phổi, bàng quang, da, thận và gan.

Cận lâm sàng

- Cần làm các xét nghiệm cơ bản: công thức máu, chức năng gan thận, điện giải đồ, glucose, tổng phân tích nước tiểu.

- Định lượng asen:

+ Xét nghiệm asen trong nước tiểu: Trong 2 – 3 ngày đầu tiên sau khi ngộ độc cấp tính có triệu chứng thì tổng lượng asen bài tiết qua nước tiểu trong 24h thường trên 1000mcg/l và tùy vào mức độ nghiêm trọng thì có thể không về được mức nền (<70mcg trong mẫu nước tiểu 24h hoặc <50mcg/l trong nước tiểu tại chỗ) trong vài tuần. Việc ăn các hải sản (cá, nhuyễn thể có vỏ, rong biển…) có thể chứa lượng lớn asen hữu cơ không độc như arsenobetaine và arsenosugars có thể gây sai số xét nghiệm định lượng asen trong nước tiểu khoảng 3 ngày. Định lượng asen trong nước tiểu có khả năng đánh giá nồng độ asen vô cơ, axit monomethylarsonic (MMA) và axit dimethylarsinic (DMA) có giá trị trong chẩn đoán khi bình thường nồng độ này thường nhỏ hơn 20mcg/l trong trường hợp không ăn hải sản gần đây.

+ Nồng độ asen trong máu thay đổi nhanh và ít có giá trị trong chẩn đoán ngộ độc asen. Asen trong máu bình thường dưới 5mcg/l có thể tăng trong nhiễm độc cấp tính nhưng cũng có thể giảm nhanh chóng về bình thường mặc dù lượng bài tiết qua nước tiểu vẫn luôn tăng cao và các triệu chứng vẫn tiếp diễn.

+ Xét nghiệm asen trong móng tay hoặc tóc (bình thường < 1ppm) có thể đánh giá lại tình trạng ngộ độc asen sau vài tháng khi mức nước tiểu về bình thường.

Định lượng asen

- Chụp Xquang bụng có thể thấy một số mảng bám hợp chất của asen.

- Điện tâm đồ: Chú ý tình trạng rối loạn nhịp, đặc biệt là khoảng QT.

- Làm các xét nghiệm khác để phát hiện các tổn thương kèm theo.

Chẩn đoán xác định:

- Tiền sử phơi nhiễm với asen kết hợp với triệu chứng điển hình trên các cơ quan.

- Xét nghiêm asen trong nước tiểu chẩn đoán xác định và mức độ độc asen.

- Nghi ngờ ngộ độc asen cấp tính ở bệnh nhân xuất hiện đột ngột các triệu chứng đau bụng, nôn, buồn nôn, tiêu chảy và tụt huyết áp, đặc biệt kèm theo các rối loạn tim mạch, giảm tiều cầu kèm bệnh thần kinh ngoại vi.

Hồi sức cấp cứu

- Hỗ trợ hô hấp, làm thông thoáng đường thở và thông khí hỗ trợ nếu cần.

- Điều trị hôn mê, sốc và loạn nhịp tim nếu có.

- Do asen có thể gây QT kéo dài nên cần tránh dùng quinidine, procainamide, và các thuốc chống loạn nhịp loại Ia khác. Tránh dùng phenothiazin làm thuốc chống nôn hoặc thuốc chống loạn thần vì chúng có khả năng kéo dài khoảng QT và dễ gây co giật.

- Bù dịch tích cực ở các trường hợp thiếu dịch, tiêu cơ vân, suy thận cấp kèm thuốc vận mạch đảm bảo lượng nước tiểu tránh các biến chứng.

Thuốc điều trị

- Unithiol (axit 2,3-dimercaptopropanesulfonic, DMPS, Dimaval dùng để điều trị nhiễm độc asen cấp tính với liều khởi đầu 3 - 5 mg/kg tĩnh mạch chậm trong 20 phút mỗi 4 giờ.

- Dimercaprol (BAL) là chất tạo chelat được lựa chọn thứ hai nếu không có sẵn unithiol ngay lập tức. Liều khởi đầu là 3 - 5 mg/kg tiêm bắp sâu mỗi 4 – 6 giờ. Tổn thương da do asen có thể điều trị bằng thuốc Dimercaprol tại chỗ.

- Trường hợp huyết động bệnh nhân ổn định, các triệu chứng tiêu hóa giảm bớt có thể cân nhắc chuyển sang dùng thuốc đường uống với liều unithiol 4 – 8mg/kg mỗi 6 giờ, succimer 7.5mg/kg mỗi 6h hoặc 10mg/kg mỗi 8 giờ.

- Việc kết thúc điều trị chưa được khẳng định rõ ràng, nhưng nhiều tài liệu cho thấy nên điều trị thuốc thải độc đường tĩnh mạch cho tới khi lượng asen trong nước tiểu dưới 500mcg/24h sau đó tiếp tục dùng đường uống cho tới khi lượng asen trong nước tiểu đạt mức nền < 70mcg/24h.

Các biện pháp khác

- Có thể sử dụng than hoạt tính nhưng lưu ý rằng than hoạt tính có ái lực kém với asen vô cơ.

- Lọc máu có thể áp dụng cho bệnh nhân suy thận nhưng không có hiệu quả nhiều trong việc thải asen.

Lọc máu có thể áp dụng cho bệnh nhân suy thận