Organophosphates và carbamat là những thành phần thuốc trừ sâu phổ biến, là chất ức chế cholinesterase mạnh có khả năng gây độc tính cholinergic nghiêm trọng sau khi tiếp xúc với da, hít phải hoặc nuốt phải. Mặc dù có cấu trúc riêng biệt, organophosphate và ϲarbаmate biểu hiện các biểu hiện lâm sàng tương tự về độc tính và cần được quản lý tương tự sau khi dùng quá liều. Trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 3.000.000 người tiếp xúc với các tác nhân organophosphate hoặc carbamate mỗi năm, với tới 300.000 trường hợp tử vong. Tại Hoa Kỳ, có hơn 8000 trường hợp tiếp xúc với các tác nhân này được báo cáo vào năm 2008, dẫn đến ít hơn 15 trường hợp tử vong. Độc tính thường là kết quả của việc vô tình hoặc cố ý nuốt phải hoặc tiếp xúc với các chất độc hại trong nông nghiệp. Các nguyên nhân tiềm ẩn khác gây ngộ độc organophosphate hoặc carbamate bao gồm ăn phải trái cây, bột mì hoặc dầu ăn bị ô nhiễm và mặc quần áo bị ô nhiễm.

Thuốc trừ sâu

Cơ chế hoạt động

Hợp chất organophosphorus chứa các dẫn xuất cacbon và axit photpho. Các tác nhân này được hấp thụ tốt qua da, phổi và đường tiêu hóa. Chúng liên kết với acetylcholinesterase (AChE), còn được gọi là acetylcholinesterase hồng cầu (RBC), và làm cho enzyme này không hoạt động. AChE là enzyme chịu trách nhiệm thủy phân acetylcholine thành choline và axit axetic, và sự ức chế dẫn đến tình trạng dư thừa acetylcholine tại các khớp thần kinh và mối nối thần kinh cơ. Sau một khoảng thời gian (phụ thuộc vào cấu trúc hóa học của tác nhân organophosphorus), hợp chất acetylcholinesterase-organophosphorus trải qua sự thay đổi về cấu hình, được gọi là "lão hóa", khiến cho enzym không thể phục hồi khả năng chống lại sự tái hoạt hóa của oxi giải độc . Ngoài ra, cholinesterase huyết tương (còn gọi là butyl cholinesterase [BuChE] hoặc рѕеսԁοϲhοliոеstеrаѕе) và esterase đích của bệnh lý thần kinh (NTE) bị ức chế bởi các tác nhân organophosphorus; tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của những tương tác này vẫn chưa chắc chắn.

Hợp chất carbamate có nguồn gốc từ axit ascorbic. Giống như các tác nhân organophosphorus, ϲаrbamаtеs được hấp thụ nhanh chóng qua mọi con đường tiếp xúc. Không giống như organophosphates, các tác nhân này là chất ức chế cholinesterase tạm thời, tự động thủy phân từ vị trí enzym cholinesterase trong vòng 48 giờ. Độc tính carbamate có xu hướng kéo dài ngắn hơn so với độc tính do liều lượng organophosphates tương đương gây ra, mặc dù tỷ lệ tử vong liên quan đến việc tiếp xúc với các lớp hóa chất này là tương tự nhau.

Đặc điểm lâm sàng

Thời điểm bắt đầu và thời gian kéo dài của quá trình ức chế AChE thay đổi tùy thuộc vào tốc độ ức chế AChE của tác nhân organophosphorus, con đường hấp thụ, quá trình chuyển hóa enzym thành chất chuyển hóa hoạt động và tính ưa mỡ của tác nhân organophosphorus. Đối với hầu hết các tác nhân, việc tiếp xúc qua đường uống hoặc đường hô hấp thường gây ra các dấu hiệu hoặc triệu chứng trong vòng ba giờ, trong khi các triệu chứng ngộ độc do hấp thụ qua da có thể bị trì hoãn tới 12 giờ. Các tác nhân ưa mỡ như dichlofenthion, fеոthioո và malathion có liên quan đến việc khởi phát triệu chứng chậm (lên đến năm ngày) và bệnh kéo dài (hơn 30 ngày).

 Độc tính cấp tính

Thừa cholinergic: Độc tính cấp tính từ các tác nhân organophosphorus biểu hiện bằng các biểu hiện thừa cholinergic. Các tác động độc hại chính liên quan đến hệ thần kinh thực vật, mối nối thần kinh cơ và hệ thần kinh trung ương. Hệ thần kinh phó giao cảm đặc biệt phụ thuộc vào sự điều hòa acetylcholine, vì cả hạch thực vật và các cơ quan cuối của hệ thần kinh phó giao cảm đều được điều hòa bởi các phân nhóm thụ thể cholinergic nicotinic và muscarinic .

Các đặc điểm lâm sàng chủ yếu của ngộ độc cholinergic cấp tính bao gồm nhịp tim chậm, co đồng tử, chảy nước mắt, chảy nước dãi, chảy nước mũi, kích thích bàng quang, tiểu tiện, nôn và tiêu chảy. Đổ mồ hôi xảy ra vì các tuyến mồ hôi được điều hòa thông qua hoạt hóa giao cảm của các thụ thể muscarinic sau hạch. Tuy nhiên, đôi khi có thể quan sát thấy giãn đồng tử và nhịp tim nhanh, vì các hạch giao cảm cũng chứa các thụ thể nicotinic.

Các vấn đề về tim: Rối loạn nhịp tim, bao gồm cả tình trạng block tim và kéo dài khoảng QTc, đôi khi được quan sát thấy trong ngộ độc thuốc organophosphorus . Người ta không rõ liệu những rối loạn nhịp tim này là do độc tính trực tiếp hay do tình trạng thiếu oxy thứ phát.

Các vấn đề về hô hấp: Tử vong do ngộ độc tác nhân organophosphorus cấp tính thường là do suy hô hấp do sự kết hợp của ức chế trung tâm hô hấp CNS, suy nhược thần kinh cơ, tiết dịch hô hấp quá mức và co thắt phế quản. Tử vong cũng xảy ra do suy tim mạch; mặc dù cơ chế của rối loạn chức năng này vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng giãn mạch không phù hợp có thể đóng một vai trò.

Hội chứng trung gian (thần kinh): 10-40 phần trăm bệnh nhân bị ngộ độc organophosphorus phát triển một rối loạn thần kinh riêng biệt 24 đến 96 giờ sau khi tiếp xúc và giải quyết tình trạng dư thừa cholinergic. Rối loạn này, được gọi là "hội chứng trung gian", bao gồm các phát hiện thần kinh đặc trưng bao gồm yếu cơ gấp cổ, giảm phản xạ gân sâu, bất thường dây thần kinh sọ, yếu cơ gần và suy hô hấp.

Các yếu tố nguy cơ dẫn đến hội chứng trung gian dường như bao gồm việc tiếp xúc với tác nhân organophosphorus hòa tan trong chất béo cao và có thể liên quan đến liều lượng oxime không đủ. Hội chứng trung gian hiếm khi được mô tả sau ngộ độc carbamate.

 Bệnh lý thần kinh muộn và kéo dài

 Bệnh lý thần kinh chậm trễ do tác nhân organophosphorus gây ra (OPIDN) thường xảy ra từ một đến ba tuần sau khi uống một trong số ít các tác nhân organophosphorus. Carbаmate chỉ hiếm khi liên quan đến sự phát triển của OPIDN. Cơ chế có thể liên quan đến việc ức chế esterase mục tiêu bệnh lý thần kinh (NTE), thay vì thay đổi chức năng acetylcholinesterase của RBC. Enzym này, được tìm thấy trong não, dây thần kinh ngoại biên và tế bào lympho, chịu trách nhiệm cho quá trình chuyển hóa nhiều loại este khác nhau bên trong tế bào.

Bệnh nhân bị ảnh hưởng có biểu hiện dị cảm "găng tay bó chặt" thoáng qua, đau đớn, sau đó là bệnh lý thần kinh vận động đa dây thần kinh đối xứng đặc trưng bởi tình trạng yếu mềm ở các chi dưới, lan lên các chi trên. Rối loạn cảm giác thường nhẹ. Độc tính thần kinh chậm chủ yếu ảnh hưởng đến các nhóm cơ xa, nhưng trong trường hợp độc tính thần kinh nghiêm trọng, các nhóm cơ gần cũng có thể bị ảnh hưởng. Nguy cơ phát triển OPIDN không phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của độc tính cholinergic cấp tính. Hầu hết các trường hợp độc tính thần kinh chậm nhẹ đều cải thiện theo thời gian; trong những trường hợp nghiêm trọng, hội chứng neuron vận động trên với tình trạng co cứng ở các chi dưới thường gây ra tình trạng tàn tật vĩnh viễn.

Những người sống sót sau ngộ độc tác nhân organophosphorus cấp tính có thể bị suy giảm hành vi thần kinh như giảm trí nhớ, khả năng trừu tượng và chú ý, và chứng mất trí nhớ, có thể là vĩnh viễn. 

Biểu hiện khác: Một số báo cáo ca bệnh mô tả tình trạng tổn thương thận cấp tính (AKI) cần phải điều trị thay thế thận trong trường hợp ngộ độc organophosphate nghiêm trọng. Nguyên nhân chưa được xác định và vẫn chưa rõ liệu AKI có phải do OP trực tiếp hay do tác dụng chung của bệnh nặng hay không, nhưng trong trường hợp ngộ độc OP nghiêm trọng, cần theo dõi chức năng thận. Viêm tụy cấp có thể làm phức tạp tình trạng ngộ độc do organophosphate hoặc ϲаrbаmates.

Phát hiện lâm sàng: Chẩn đoán ngộ độc organophosphate hoặc carbamate được thực hiện trên cơ sở lâm sàng. Trong trường hợp không biết đã nuốt phải hoặc tiếp xúc với chất này, các đặc điểm lâm sàng của tình trạng dư thừa cholinergic sẽ chỉ ra khả năng ngộ độc organophosphate. Nhiều tác nhân organophosphorus có mùi đặc trưng giống dầu hỏa hoặc tỏi, có thể hữu ích trong việc thiết lập chẩn đoán.

Do tính biến thiên đáng kể về độc tính, nên mọi nỗ lực cần được thực hiện để xác định chính xác tác nhân. Điều bắt buộc là phải xác định xem có chất độc dimethyl hay diethyl liên quan hay không. Thời gian độc tính và cửa sổ điều trị trong đó điều trị oxime có khả năng có hiệu quả là khác nhau đáng kể đối với hai loại độc tố này. Các hợp chất dimethyl bị lão hóa nhanh chóng, khiến việc bắt đầu điều trị oxime sớm trở nên quan trọng; các hợp chất diethyl có thể biểu hiện độc tính chậm và có thể cần điều trị kéo dài.

Nếu có nghi ngờ về việc có uống phải organophosphate hoặc carbamate hay không, có thể thử nghiệm dùng 1 mg atropin ở người lớn (hoặc 0,01 đến 0,02 mg/kg ở trẻ em). Việc không có dấu hiệu hoặc triệu chứng của tác dụng kháng cholinergic sau thử atropiոe ủng hộ mạnh mẽ chẩn đoán ngộ độc chất ức chế acetylcholinesterase.

Bất thường trong xét nghiệm: Đo trực tiếp hoạt động của acetylcholinesterase RBC (RBC AChE) cung cấp thước đo mức độ độc tính. Đo tuần tự hoạt động của RBC AChE (nếu có sẵn nhanh chóng) cũng có thể được sử dụng để xác định hiệu quả của liệu pháp oxime trong việc tái tạo enzyme. Xác định hoạt động của RBC AChE cũng có thể hữu ích trong việc đánh giá phơi nhiễm mãn tính hoặc nghề nghiệp. Tuy nhiên, hầu hết các bệnh viện không thể thực hiện xét nghiệm này. Xét nghiệm hoạt động của cholinesterase huyết tương (hoặc giả) dễ thực hiện hơn, nhưng không tương quan tốt với mức độ nghiêm trọng của ngộ độc và không nên được sử dụng để hướng dẫn liệu pháp.

Hồi sức ban đầu: 

Bệnh nhân có tình trạng tinh thần suy sụp rõ rệt cần được cung cấp 100% oxy và đặt nội khí quản ngay lập tức. Hơn nữa, bệnh nhân bị ngộ độc có thể nhanh chóng bị suy hô hấp do sự kết hợp của ức chế trung tâm hô hấp CNS, yếu cơ hoành do thụ thể nicotinic, co thắt phế quản và tiết dịch nhiều. Do đó, ngay cả những bệnh nhân có tình trạng tinh thần bình thường hoặc các dấu hiệu sinh tồn bình thường cũng có thể cần đặt nội khí quản sớm. Tránh sử dụng succinylcholinekhi thực hiện đặt nội khí quản trình tự nhanh (RSI) ở những bệnh nhân bị ngộ độc organophosphate (OP). Succinylcholine được chuyển hóa bởi acetylcholinesterase (bị ức chế bởi các hợp chất OP) dẫn đến tình trạng phong bế thần kinh cơ quá mức và kéo dài ở những bệnh nhân bị ngộ độc. Có thể sử dụng các thuốc phong bế thần kinh cơ không khử cực (ví dụ: rocuronium), nhưng có thể kém hiệu quả hơn ở liều chuẩn do ức chế cạnh tranh tại điểm nối thần kinh cơ. Do đó, có thể cần tăng liều. Rối loạn nhịp tim và hạ huyết áp thường xuất hiện ở các trường hợp ngộ độc từ trung bình đến nặng. Tuy nhiên, nhịp tim nhanh hoặc tăng huyết áp có thể xảy ra tạm thời do kích thích giao cảm trực tiếp. Cần hồi sức thể tích đầy đủ bằng dịch tinh thể đẳng trương (ví dụ, dung dịch muối sinh lý hoặc dung dịch Lactated Ringer ) đồng thời với các nỗ lực hồi sức và chẩn đoán khác. 

• Độc tính cholinergic:Bệnh nhân bị độc tính cholinergic do ngộ độc organophosphate hoặc carbamate được điều trị bằng liệu pháp atropinevà oxime (thường là pralidoxime ) như mô tả dưới đây.

Atropine cạnh tranh với αϲеtуϲholiոe tại các thụ thể muscarinic, ngăn chặn hoạt hóa cholinergic. Đối với độc tính cholinergic từ trung bình đến nặng, nên bắt đầu dùng atropin với liều từ 2 đến 5 mg IV cho người lớn và 0,05 mg/kg IV cho trẻ em. Nếu không thấy tác dụng, nên tăng gấp đôi liều sau mỗi ba đến năm phút cho đến khi các dấu hiệu và triệu chứng muscarin phổi được cải thiện. Không cần cung cấp oxy trước khi bắt đầu điều trị bằng atropine.

Liều dùng atropin nên được chuẩn độ đến điểm cuối điều trị là làm sạch các chất tiết đường hô hấp và ngừng co thắt phế quản. Nhịp tim nhanh và giãn đồng tử không phải là dấu hiệu thích hợp để cải thiện điều trị vì chúng có thể chỉ ra tình trạng thiếu oxy, giảm thể tích máu hoặc kích thích giao cảm liên tục. Ở những bệnh nhân bị ngộ độc nặng, có thể cần dùng hàng trăm miligam atropine tiêm tĩnh mạch và truyền liên tục trong nhiều ngày. Đối với những bệnh nhân không đáp ứng với liều cao atropine, bác sĩ lâm sàng có thể bổ sung điều trị bằng epinephrine .

Ở những bệnh nhân bị ngộ độc vừa hoặc nặng, sau khi đạt được đáp ứng mong muốn với atropine bằng cách tiêm tĩnh mạch liên tục, dùng 10 đến 20 phần trăm tổng liều tiêm tĩnh mạch tích lũy dưới dạng truyền tĩnh mạch liên tục mỗi giờ. Điều chỉnh tốc độ truyền khi cần thiết để duy trì đáp ứng đầy đủ (ví dụ: nghe phổi trong, nhịp tim >80 nhịp/phút, huyết áp tâm thu >80 mmHg, nách khô, đồng tử không còn nhỏ nhọn) mà không gây ngộ độc atropine (ví dụ: lú lẫn, sốt, mất nhu động ruột, bí tiểu). Điều chỉnh truyền dịch theo đáp ứng lâm sàng và giảm dần cho đến khi hồi phục. Khi ngộ độc atropin xảy ra, giữ truyền dịch cho đến khi độc tính được giải quyết và bắt đầu lại ở mức 70 đến 80 phần trăm tốc độ truyền trước đó.

Phương pháp điều trị cá nhân hóa này được hỗ trợ bởi kết quả của một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở trong đó bệnh nhân (n = 156) được điều trị bằng liều atropine tăng dần cộng với truyền dịch có tỷ lệ tử vong thấp hơn (6 so với 18 ca tử vong) và ít trường hợp ngộ độc atropine hơn so với bệnh nhân được điều trị bằng liều bolus tiêu chuẩn cộng với truyền dịch.

Epinephrine: Một tỷ lệ tương đối nhỏ bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp atropin liều cao và có thể cần điều trị bằng epinephrine . Bắt đầu truyền epinephrine cho những bệnh nhân có nhịp tim vẫn dưới 80 nhịp mỗi phút (bpm) hoặc vẫn bị hạ huyết áp với nhịp tim đủ (ví dụ: 80 đến 100 bpm) mặc dù đã dùng liều cao atropine.

Pralidoxime: Vì atropine không liên kết với các thụ thể nicotinic nên nó không hiệu quả trong điều trị rối loạn chức năng thần kinh cơ. Pralidoxime (2-РΑМ) và các oxime khác, chẳng hạn như HI-6 và obidoxime, là các tác nhân kích hoạt lại cholinesterase có hiệu quả trong điều trị cả các triệu chứng muscarinic và nicotinic. Không nên dùng Ρrаliԁоxime mà không dùng đồng thời atropine để ngăn ngừa các triệu chứng trở nên trầm trọng hơn do ức chế acetylcholinesterase thoáng qua do oxime gây ra.

Liệu pháp oxime nên được áp dụng cho tất cả bệnh nhân có bằng chứng về độc tính cholinergic, bệnh nhân bị rối loạn chức năng thần kinh cơ hoặc bệnh nhân tiếp xúc với các tác nhân organophosphorus được biết là gây ra độc tính thần kinh chậm. Khuyến cáo hiện tại của Tổ chức Y tế Thế giới về liệu pháp bolus IV bằng pralidoxime là ít nhất 30 mg/kg ở người lớn và 25 đến 50 mg/kg đối với trẻ em, dựa trên mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng. Mặc dù không có phương pháp điều trị nào được chứng minh là có thể ngăn ngừa hội chứng trung gian hoặc bệnh thần kinh chậm do tác nhân organophosphorus (OIDN), nhưng điều trị oxime sớm có thể có lợi trong tình huống này. Pralidoxime nên được dùng chậm trong 30 phút, vì việc dùng nhanh đôi khi có liên quan đến ngừng tim, và việc dùng chậm ngăn ngừa tình trạng yếu cơ do ức chế tạm thời acetylcholinesterase khi prаlidоxime liên kết với enzym. Sau liều bolus, có vẻ như tác dụng giải độc vượt trội xảy ra khi prаlidοxime được truyền liên tục ít nhất 8 mg/kg mỗi giờ ở người lớn và 10 đến 20 mg/kg mỗi giờ đối với trẻ em. Ngộ độc nghiêm trọng có thể dẫn đến sự phân phối lại độc tố kéo dài; do đó, liệu pháp truyền tĩnh mạch liên tục nên được điều chỉnh dựa trên phản ứng lâm sàng của bệnh nhân và có thể cần điều trị trong nhiều ngày. Nếu có sẵn nhanh chóng, nồng độ acetylcholinesterase hồng cầu (RBC AChE) theo chuỗi có thể có giá trị trong việc xác định hiệu quả của quá trình tái tạo acetylcholinesterase do oxime gây ra.

Co giật: Co giật do tác nhân organophosphorus gây ra nên được điều trị bằng benzodiazepine. Diazepam dự phòng đã được chứng minh là làm giảm rối loạn chức năng nhận thức thần kinh sau khi ngộ độc tác nhân organophosphorus. 

Khử nhiễm:  Trong trường hợp tiếp xúc tại chỗ có khả năng hấp thụ qua da, cần thực hiện khử nhiễm tích cực bằng cách cởi bỏ hoàn toàn quần áo của bệnh nhân và rửa mạnh các vùng bị ảnh hưởng. Cần loại bỏ quần áo và đồ đạc của bệnh nhân vì chúng hấp thụ các tác nhân organophosphorus và có thể tái phơi nhiễm ngay cả sau khi giặt. Nhân viên y tế phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa để tránh tiếp xúc ngẫu nhiên, bao gồm cả việc điều trị ở khu vực thông gió tốt. Thường không thực hiện rửa dạ dày. Tuy nhiên, một số bác sĩ lâm sàng có thể chọn thực hiện ở những bệnh nhân đến khám chưa đầy một giờ sau khi uống thuốc organophosphorus, sau khi thực hiện đặt nội khí quản và bắt đầu điều trị bằng atropin và oxime. Rửa dạ dày có nguy cơ hít phải đáng kể ở những bệnh nhân tiết dịch nhiều và suy giảm trạng thái tinh thần, và can thiệp này chưa bao giờ được chứng minh là làm giảm tỷ lệ mắc bệnh hoặc tử vong.

Sau khi hồi sức và điều trị ban đầu, nên dùng than hoạt tính (AC) cho những bệnh nhân đến trong vòng một giờ sau khi uống thuốc organophosphorus hoặc carbamate. Liều chuẩn là 1 g/kg (liều tối đa 50 g). Không dùng AC cho những bệnh nhân đến muộn hơn một giờ sau khi uống thuốc. 

Nôn cưỡng bức bị chống chỉ định vì nguy cơ hít phải và co giật.

Biến chứng tim: Biến chứng tim thường không phải là bệnh tật chính liên quan đến ngộ độc OPI và cách xử trí tốt nhất là tập trung vào điều trị ngộ độc cholinergic. 

Trong bối cảnh ngộ độc OP, thiếu máu cục bộ cơ tim dường như bắt nguồn từ bệnh không tắc nghẽn. Điều trị bằng aspirin có lẽ là an toàn và thận trọng. Nếu loạn nhịp tim phát triển, chúng tôi đề xuất các phương pháp điều trị tiêu chuẩn dựa trên các tiêu chuẩn của Advanced Cardiac Life Support. Lưu ý rằng nhịp nhanh thất trong bối cảnh ngộ độc OP có thể liên quan đến kéo dài khoảng QTc và điều trị bằng magiê là hợp lý. 

 Điều trị cấp cứu

Tiên lượng

Điểm hôn mê Glasgow (GCS) dưới 13 báo hiệu tiên lượng xấu và việc sử dụng GCS cũng tốt như sử dụng điểm mức độ nghiêm trọng của ngộ độc theo Chương trình quốc tế về an toàn hóa chất (IPCS PSS) . Cần đặc biệt chú ý đến những bệnh nhân bị ngộ độc OP ưa mỡ như fenthioո và раrathion, vì những bệnh nhân này có thể biểu hiện các triệu chứng ngộ độc chậm và kéo dài.