Protein là một trong những thành phân cơ bản của hầu hết các cấu trúc trong cơ thể. Trong đó acid amin là thành phần cơ bản của protein. Trong cơ thể luôn diễn ra quá trình chuyển hóa của các acid amin. Khi quá trình này bị rối loạn, nồng độ acid amin bị tăng cao trong máu và các dịch trong cơ thể và sẽ dẫn đến những rối loạn trong hoạt động và chức năng một số cơ quan trong có thể và gây nên tình trạng bệnh lý.  Những rối loạn chuyển hóa của các acid amin xuất hiện ở mọi lứa tuổi, gây tổn thương nhiều cơ quan, thậm chí tử vong.

Các rối loạn chuyển hóa acid amin thường liên quan đến sự thiếu hụt enzym quan trọng trong quá trình chuyển hóa acid amin. Một số  rối loạn chuyến hóa acid amin thường gặp như Phenylketon niệu, Rối loạn chuyển hoá tyrosine, Homocystin niệu, …

1. Phenylketon niệu

Phenylketon niệu là bệnh rối loạn quá trình chuyển hóa phenylalanin thành tyrosin do thiếu enzym phenylalanin hydroxylase, do đó tăng nồng độ phenylalanin trong cơ thể, còn nồng độ tyrosin thường ở mức bình thường hoặc một số trường hợp giảm. 

Tyrosin là một tiền chất của rất nhiều hormon và chất dẫn truyền thần kinh như hormon tuyến giáp, serotonin, melanin, cathecholamin…

Tỷ lệ mắc bệnh có sự khác nhau giữa các khu vực. Tỷ lệ mắc bệnh Phenylketon niệu được ghi nhận khoảng 1/10.000 dân ở châu Âu, tỷ lệ này khoảng 1/50.000 dân ở những người mĩ gốc Phi, một số nước như Nhật Bản, Hà Lan bệnh lý này rất hiếm gặp.

2. Rối loạn chuyển hóa Tyrosine

Tyrosin là một acid amin thơm, là thành phần cấu tạo của nhiều hormon và chât dẫn truyền thần kinh. Nồng độ Tyrosin trong máu thường dao động ở mức 60-120 mcmol/L. Một bệnh nhân được chẩn đoán là tăng Tyrosin khi hàm lượng Tyrosin trong máu > 200mcmol/L. Tuy nhiên, ở mức này các bệnh nhân thường không có triệu chứng cho đến khi làm lượng trong máu vượt quá 500 mcmol/L.

3. Homocystin niệu

Homocystin là chất trung gian trong quá trình chuyển hóa của acid amin Methionin. Sản phẩm cuối cùng của quá trình chuyển hóa này là Cystein. Quá trình chuyển hóa này được xảy ra nhờ sự xúc tác của enzym cystathionine-beta-synthase và sự tham gia của vitamin B6.

Nguyên nhân gây bệnh này là do tăng Homocystein trong máu do gián đoạn quá trình chuyển hóa. Nguyên nhân dẫn đến sự gián đoạn này là do một số nhóm nguyên nhân:

- Thiếu vitamin B6.

- Rối loạn hoạt động của men cystathionine-beta-synthase. Rối loạn này di truyền theo gen lặn trên nhiễm sắc thể thường.

- Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn.

- Dùng một số thuốc; fibrat, acid nicotinic.

- Hút thuốc lá.

Hình ảnh mô tả một số biểu hiện của rối loạn chuyển hóa

1. Phenylketon niệu

Phenylalanin hydroxylase là một enzym được sản xuất tại gan,có tác dụng chuyển hóa acid amin phenylalanin thành tyrosin. Đây là con đường chính, giúp chuyển hóa khoảng 75% lượng phenylalanin được hấp thu qua thức ăn. Hoạt động của enzym phenylalanin hydroxylase cần tetrahydrobiopterin, oxy phân tử và sắt. Khi con đường chuyển hóa này bị rối loạn sẽ dẫn đến gia tăng nồng độ phenylalanin trong máu và nước tiểu.

Cơ chế của việc tăng nồng độ acid amin phenylalanin gây ra những ảnh hưởng đến phát triển trí tuệ hiện nay vẫn chưa được nghiên cứu rõ ràng.

Bênh lý này được di truyền theo gen lặn trên nhiễm sắc thể thường. Theo các ngiên cứu có khoảng hơn 1000 đột biến có thể gây nên rối loạn về hoạt động của men phenylalanin hydroxylase và gây nên bệnh phenylketon niệu.

2. Rối loạn chuyển hóa Tyrosine

Tăng Tyrosin máu type 1

- Bệnh lý này gặp với tỷ lệ khoảng 1/12.000 đến 1/100.000 dân. Đây cũng là dạng rối loạn nặng nhất trong các dạng rối loạn chuyển hóa của Tyrosin. Đây là bệnh lý di truyền gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể thường.

- Cơ chế của bệnh lý này là do cơ thể bị thiếu hụt enzym fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), đây là enzym quan trong nhất trong chuyển hóa của Tyrosin trong cơ thể. Do thiếu hụt enzym FAH nên cơ chất của phản ứng là fumarylacetoacetate (FAA) tăng cao trong cơ thể. Chính nồng độ cao của FAA gây ra tổn thương gan và tổn thương thận.

Tăng tyrosin máu type 2

- Bệnh lý này còn được gọi là hội chứng Richner- Hanhart.  Bệnh lý này di truyền theo gen lặn trên nhiễm sắc thể thường.

- Cơ chế bệnh sinh của bệnh là do thiếu men tyrosine aminotransferase (TAT), đây là enzym đầu tiên trong chu trình chuyển hóa của Tyrosin. Do thiếu enzym chuyển hóa nên nồng độ tyrosin tăng cao trong máu.

Tăng tyrosin type 3

- Bệnh lý này là do thiếu hụt men 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (HPD), là men xúc tác trong bước thứ  hai của chuyển hóa tyrosin.

Bệnh Alkapton niệu

- Bệnh do thiếu hụt enzym homogentisic acid dioxygenase (HGD), đây là enzym xúc tác cho bước thứ 3 trong chuyển hóa tyrosin dẫn đến tăng cao nồng độ homogentisic acid (HGA) trong máu. Bệnh lý này di truyền theo gen lặn trên nhiễm sắc thể thường.

Bệnh tăng tyrosin máu thoáng qua ở trẻ em

- Bệnh lý do enzym 4-OH phenylpyruvate dioxygenase (HPD) chưa trưởng thành.

- Bệnh lý thường tự thuyên giảm sau vài tuần.

 3. Homocystin niệu

Nguyên nhân gây bệnh này là do tăng Homocystein trong máu do gián đoạn quá trình chuyển hóa. Nguyên nhân dẫn đến sự gián đoạn này là do một số nhóm nguyên nhân:

- Thiếu vitamin B6

- Rối loạn hoạt động của men cystathionine-beta-synthase. Rối loạn này di truyền theo gen lặn trên nhiễm sắc thể thường.

- Bệnh nhân mắc bệnh thận mnaj

- Dùng một số thuốc; fibrat, acid nicotinic

- Hút thuốc lá.

Rối loạn chuyển hóa có thể gặp ở trẻ sơ sinh

1. Phenylketon niệu

Phân loại

- Bệnh phenylketon niệu kinh điển: do thiếu hoàn toàn men xúc tác phenylalanin hydroxylase. Nồng độ Phenylalanin tăng cao >20mg/dl (1200mcmol/L)

- Bệnh phenylketon niệu mức độ vừa: nồng độ phenylalanin 900 - 1.200 mcmol/L

- Bệnh phenylketon niệu mức độ nhẹ: nồng độ phenylalanin 600 - 900 mcmol/L

- Tăng phenylalanin mức độ nhẹ: nồng độ phenylalanin 360 - 600 mcmol/L

- Tăng phenylalanin lành tính: nồng độ phenylalanin 120 - 360 mcmol/L.

- Trong giai đoạn mới sinh, trẻ mắc bệnh phenylketon niệu có thể không có triệu chứng gì. Nếu không được chẩn đoán và điều trị thì sau vài tháng, các triệu chứng  bắt đầu xuất hiện.

- Triệu chứng:

+ Run.

+ Co giật.

+ Tăng động.

+ Chậm phát triển cả thể chất và trí tuệ.

+ Giảm sắc tố trên da: da, tóc, mống mắt nhạt màu.

+ Nước tiểu có mùi mốc do Phenylalanine thải qua nước tiểu nhiều lên.

2. Rối loạn chuyển hóa Tyrosine

2.1. Tăng Tyrosin máu type 1

- Biểu hiện lâm sàng của tăng Tyrosin máu type 1 là tình tràng viêm gan cấp, suy gan cấp, hoại tử ống thận cấp. Trong bệnh cảnh này, rói loạn đường máu (hạ đường huyết) và rối loạn đông máu do suy giảm chức năng gan thường khá rầm rộ, còn các biểu hiện tăng billirubin, tăng men gan thường không tương xứng với mức độ rói loạn đông máu. Bệnh thường biểu hiện ngay từ giai đoạn mới sinh.

- Một số biểu hiện khác: bệnh cơ tim phì đại (thường gặp phì đại vách liên thất), đau bụng dữ dội kèm tăng trương lực cơ, nôn mửa, yếu cơ…

- Bệnh có thể diễn biến cấp tính, thậm chí dẫn đến tử vong, tuy nhiên cũng có thể diễn biến thành mạn tính. Các bệnh nhân mắc bệnh lý này sẽ có nguy cơ ung thư gan cao (khoảng 37% các bệnh nhân tăng tyrosin type 1 có ung thư gan).

2.2. Tăng tyrosin máu type 2

- Biểu hiện lâm sàng: các biểu hiện lâm sàng của  bệnh đa số sẽ biểu hiện trong năm đầu tiên của trẻ.

+ Biểu hiện tại mắt: loét giác mạc, viêm giác mạc đuôi gai gây các triệu chứng đau nhức tại mắt, sợ ánh sáng, chảy nước mắt nhiều.

+ Biểu hiện trên da thường là những mảng dày sừng ở lòng bàn tay, lòng bàn chân gây đau nhức. Một số bệnh nhân có thể có biểu hiện dạng nốt sẩn đỏ trên da.

+ Đa số trẻ có thiểu năng trí tuệ kèm theo.

2.3. Tăng tyrosin type 3

- Bênh thường có biểu hiện trên thần kinh như mất điều hòa, co giật, chậm phát triển tâm thần, vận động ở mức độ nhẹ.

2.4. Bệnh Alkapton niệu

- Bệnh thường ít triệu chứng trong năm đầu. Nếu có thường là nước tiểu có màu sầm, ngả đen sau nhiều giờ (tã màu đen).

- Ở trẻ lớn, thường có biểu hiện bằng những đốm sắc tố trên da, sắc tố thường có màu xanh hoặc nâu đen, những đốm sắc tố này xuất hiện đầu tiên ở vành tai.

2.5. Bệnh tăng tyrosin máu thoáng qua ở trẻ em

- Các triệu chứng có thể cải thiện bằng vitamin C- một đồng yếu tố của HPD, và giảm lượng protein.

3. Homocystin niệu

- Chậm phát triển.

- Loãng xương.

- Tổn thương ở mắt.

- Bệnh lý mạch máu nghiêm trọng: thuyên tắc mạch, xơ vữa mạch mức độ nhiều.

Phân loại

- Nồng độ Homocystein bình thường: 5-15 mcmol/L.

- Tăng Homocystein nhẹ: 15-30 mcmol/L.

- Tăng Homocystein trung bình: 30-100 mcmol/L.

- Tăng Homocystein nặng: > 100mcmol/L.

Cha mẹ nên thực hiện xét nghiệm sàng lọc sơ sinh cho trẻ từ sớm

Rối loạn chuyển hóa Tyrosine

1.1. Tăng Tyrosin máu type 1

- Để chẩn đoán bệnh có thể dựa trên một số xét nghiệm:

+ Xét nghiệm tyrosin máu và nước tiểu tăng cao.

+ FAA thường bị giáng hóa rất nhanh nên việc định lượng FAA trong máu để chẩn đoán rất khó khăn. Tuy nhiên các sản phẩm chuyển hóa của FAA là succinylacetoacetate (SAA) và succinylacetone (SA) có thể đinh lượng giúp chẩn đoán bệnh.

1.2. Tăng tyrosin máu type 2

- Chẩn đoán:

+ Dựa vào nồng độ Tyrosin máu: trong bệnh lý tăng Tyrosin type 2 thì nồng độ tyrosin cao hơn hẳn các type khác, thường tăng cao >1000mcmol/L

+ Các chất chuyển hóa của tyrosin trong nước tiểu tăng.

+ Chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm phân tử xác định đột biến.

+ Chẩn đoán phân biệt với tăng Tyrosin type 1 bằng xét nghiệm AFP

1.3. Tăng tyrosin type 3

- Chẩn đoán xác định bệnh lý này cũng bằng phương pháp phân tử xác định đột biến gen.

1.4. Bệnh Alkapton niệu

- Bệnh lý được chẩn đoán bằng biểu hiện nước tiểu màu đen sau khi để ngoài không khí, và được chẩn đoán xác định bằng đo nồng độ homogentisic (HGA) trong máu.

1. Phenylketon niệu

1.1.Kiểm soát chế độ ăn

- Đây vẫn là biện pháp điều trị chính.

- Nên sử dụng các thực phẩm có hàm lượng phenylalanin thấp như trái cây, rau củ. Hạn chế các thực phẩm giải protein như thịt gà, cá, trứng, đậu phộng..

- Việc áp dụng chế độ ăn kiêng nên được duy trì suốt đời.

- Việc áp dụng chế độ ăn kiêng chặt chẽ sẽ dẫn đến tình trạng kém ngon miệng. Một số sản phẩm có chứa các chất thay thế protein giúp duy trì sự ngon miệng như glycomacropeptides (GMPs).

1.2. Thuốc

Một số thuốc đã được FDA chấp thuận trong điều trị phenylketon niệu:

- Tetrahydrobiopterin / sapropterin: đây là một dạng tổng hợp của tetrahydrobiopterin, một chất có tham gia vào hoạt đông của men phenylalanin hydroxylase.

- Phenylalanin amoniac lyase: là một enzym có tác dụng phân giải phenylalanin, men này được tái tổ hợp và dùng bào điều trị.

- Một số thuốc điều trị khác: acid béo không bão hòa chuỗi dài, các acid amin trung tính lớn cũng có tac dụng trong điều trị.

Sàng lọc

- Sàng lọc bằng lấy máu gót chân cho trẻ sơ sinh 1-2 ngày tuổi

- Lấy mãu tĩnh mạch xét nghiệm men phenylalanin hydroxylase

- Xét nghiệm ở mức độ phân tử đánh giá đột biến gen gây bệnh.

2. Rối loạn chuyển hóa Tyrosine

2.1. Tăng Tyrosin máu type 1

+ Kiểm soát chế độ ăn: duy trì một chế độ ăn hạn chế protein, đặc biệt là những thực phẩm giải Tyrosin và Phenylalanin.

+ Thuốc Nitisinone: là chất có tác dụng ức chế men 4-OH phenylpyruvate dioxygenase, men này đóng vai trò bước đầu tiên trong chuyển hóa Tyrosin. Việc ức chế men này giupslafm giảm nồng độ FAA trong máu và làm giảm tổn thương gan, thận do FAA.

- Sàng lọc: có thể sàng lọc bệnh lý này qua lấy máu gót chân cho trẻ sơ sinh 1-2 ngày tuổi.

2.2. Tăng tyrosin máu type 2      

- Điều trị chủ yếu vẫn là kiểm soát chế độ ăn phù hợp/

2.3. Tăng tyrosin type 3

- Điều trị bằng chế độ ăn giảm Tyrosin và phenylalanin.

2.4. Bệnh Alkapton niệu

- Điều trị: chưa có biện pháp điều trị nào được chấp thuận cho bệnh lý nàu. Việc sử dụng nitisinone cùng có tác dụng làm giảm nồng độ HGA.

3. Homocystin niệu

- Hiện chưa có phương pháp điều trị cho bệnh lý này.

- Một số bệnh nhân có đáp ứng với việc sử dụng vitamin B6 và chế độ ăn hạn chế Methionin.