Thalassemia là một nhóm bệnh lý huyết học di truyền, đặc trưng bởi tình trạng giảm hoặc mất khả năng tạo ra các chuỗi globin – là thành phần cấu tạo nên huyết sắc tố (hemoglobin). Khi quá trình này bị rối loạn, cơ thể không sản xuất đủ hemoglobin, dẫn đến tình trạng thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc mạn tính. Bệnh được chia thành hai nhóm chính: Alpha thalassemia là do giảm tổng hợp chuỗi alpha globin, còn beta thalassemia là do giảm tổng hợp chuỗi beta globin.

Alpha thalassemia thường xuất hiện ở người có nguồn gốc Đông Nam Á hoặc châu Phi, trong khi beta thalassemia phổ biến hơn ở các khu vực Địa Trung Hải, Trung Đông, Ấn Độ và Đông Nam Á. Tùy theo số lượng gen bị ảnh hưởng, bệnh có thể biểu hiện ở nhiều mức độ khác nhau: Từ thể nhẹ không có triệu chứng (người lành mang gen bệnh) đến thể nặng với biểu hiện rõ rệt như thiếu máu, lách to, biến dạng xương, chậm phát triển thể chất và nguy cơ quá tải sắt do truyền máu nhiều lần.

Thalassemia là một nhóm bệnh lý huyết học di truyền.

Tỷ lệ mắc bệnh có sự khác biệt theo khu vực địa lý. Ước tính có khoảng 5% dân số thế giới mang ít nhất một gen bệnh, và khoảng 900.000 người có biểu hiện lâm sàng rõ ràng trong thế kỷ 21, chủ yếu tập trung ở Trung Quốc, Ấn Độ và khu vực Đông Nam Á.

Thalassemia là bệnh di truyền xảy ra khi có các biến đổi bất thường tại hoặc gần cụm gen globin – những gen chịu trách nhiệm sản xuất chuỗi globin. Sự thay đổi này làm giảm hoặc mất hoàn toàn khả năng tổng hợp một loại chuỗi globin cụ thể, từ đó dẫn đến thiếu hụt hemoglobin. Hai dạng bệnh phổ biến là alpha và beta thalassemia, mỗi dạng có đặc điểm riêng về cơ chế hình thành và kiểu đột biến gây bệnh.

1. Nguyên nhân di truyền ở beta thalassemia

Đối với beta thalassemia, nguyên nhân là do các đột biến xảy ra tại gen HBB nằm trên nhiễm sắc thể số 11. Các đột biến này có thể làm mất hoàn toàn khả năng tạo chuỗi beta globin (gọi là đột biến β⁰), hoặc chỉ làm giảm một phần khả năng này (đột biến β⁺). 

Những đột biến này có thể tác động đến nhiều quá trình: làm mất đoạn và tái tổ hợp bất thường trong cấu trúc gen, đột biến vùng khởi động (promoter) làm giảm phiên mã, gây sai lệch trong quá trình nối mRNA, mất codon khởi đầu hoặc tạo ra codon kết thúc sớm trong quá trình dịch mã, hoặc làm giảm độ ổn định của mRNA và chuỗi globin.

2. Nguyên nhân di truyền ở alpha thalassemia

Đối với alpha thalassemia, phần lớn trường hợp là do mất đoạn gen tại vùng HBA1 và HBA2 trên nhiễm sắc thể số 16. Khi một hoặc nhiều bản sao của gen bị mất, khả năng sản xuất chuỗi alpha bị suy giảm. Mức độ nghiêm trọng của bệnh phụ thuộc vào số lượng gen bị mất: mất 1 gen thường không gây triệu chứng; mất cả 4 gen sẽ dẫn đến tình trạng Hb Barts hoặc phù thai nặng, thường gây tử vong từ trong bụng mẹ. Ngoài ra, một số đột biến dạng điểm cũng có thể gây alpha thalassemia, như đột biến Hemoglobin Constant Spring làm giảm độ bền của mRNA, từ đó làm giảm tổng hợp chuỗi alpha.

3. Các yếu tố ngoài locus globin

Bên cạnh các tổn thương trong cụm gen globin, một số đột biến nằm ngoài vùng này cũng có thể gây ra biểu hiện giống thalassemia. Ví dụ, đột biến gen GATA1 làm giảm khả năng điều hòa biểu hiện của gen beta globin; hoặc đột biến gen ATRX có thể liên quan đến hội chứng alpha thalassemia kèm chậm phát triển tâm thần, hay thalassemia mắc phải ở người có rối loạn sinh tủy.

4. Cơ chế chung dẫn đến bệnh

Dù thuộc dạng alpha hay beta, điểm chung trong cơ chế bệnh sinh của thalassemia là sự mất cân bằng giữa chuỗi alpha và chuỗi beta trong quá trình tạo hemoglobin. Khi một loại chuỗi bị thiếu, chuỗi còn lại không bắt cặp được sẽ tích tụ và kết tủa trong tế bào hồng cầu. Điều này gây tổn thương màng tế bào, dẫn đến phá huỷ hồng cầu sớm ngay trong tủy xương (tạo máu không hiệu quả) hoặc khi ra ngoài máu (tán huyết). Chính sự tích tụ của các chuỗi globin dư thừa này là nguyên nhân gây ra nhiều biến chứng như biến dạng xương, gan lách to, sỏi mật và quá tải sắt.

Triệu chứng của thalassemia thay đổi tùy theo mức độ mất cân bằng giữa các chuỗi globin:

• Ở thể nhẹ, người bệnh thường không có triệu chứng rõ ràng. Bệnh chỉ được phát hiện tình cờ qua xét nghiệm máu với kết quả cho thấy hồng cầu nhỏ, nhược sắc.
• Thể trung bình có thể gây thiếu máu mức độ vừa, kèm theo các dấu hiệu như lách to, sỏi mật, biến dạng xương và chậm phát triển thể chất.
• Thể nặng thường biểu hiện sớm từ 6 đến 12 tháng tuổi với thiếu máu nghiêm trọng, da xanh nhợt, gan và lách to. Nếu không được điều trị kịp thời, bệnh có thể gây tử vong trong giai đoạn đầu đời.

Thalassemia thể nhẹ thường được phát hiện tình cờ qua xét nghiệm máu với kết quả cho thấy hồng cầu nhỏ, nhược sắc.

• Công thức máu cho thấy hồng cầu nhỏ, nhược sắc; số lượng hồng cầu có thể bình thường hoặc tăng; huyết sắc tố giảm ở nhiều mức độ khác nhau tùy theo thể bệnh.
• Phết máu ngoại vi có thể phát hiện các dạng hồng cầu bất thường như tế bào bia, hồng cầu hình giọt nước, hồng cầu lệch kích thước và thể vùi.
• Trong trường hợp có tán huyết, bilirubin gián tiếp và LDH thường tăng, trong khi haptoglobin giảm.

Các xét nghiệm và cận lâm sàng cần thiết

a. Điện di hemoglobin giúp phân biệt các thể bệnh:

• Ở thể beta thalassemia nhẹ, HbA2 tăng trên 3%, HbF có thể bình thường hoặc tăng nhẹ.
• Với beta thalassemia thể nặng, HbA giảm rõ, trong khi HbF tăng rất cao, có thể chiếm trên 90% tổng lượng hemoglobin.
• Trong bệnh Hb H (một dạng nặng của alpha thalassemia), có sự xuất hiện của Hb H (gồm 4 chuỗi beta) di chuyển nhanh trên điện di. Trẻ sơ sinh có thể xuất hiện Hb Bart's (gồm 4 chuỗi gamma).

b. Xét nghiệm sắt và ferritin

• Thường cho kết quả tăng trong thalassemia do cơ thể hấp thu sắt nhiều hơn bình thường hoặc do truyền máu lặp lại nhiều lần. Việc này giúp phân biệt với thiếu máu do thiếu sắt, vốn có ferritin thấp.

c. Xét nghiệm di truyền

• Được sử dụng để xác định đột biến trong gen HBB (beta thalassemia) hoặc HBA1/HBA2 (alpha thalassemia). Phân tích DNA rất hữu ích trong những trường hợp khó xác định thể bệnh, hoặc để phục vụ mục đích tư vấn di truyền trước sinh.

Các xét nghiệm di truyền được thực hiện để xác định đột biến gen Thalassemia.

d. Xét nghiệm tủy xương (nếu cần)

• Có thể được thực hiện nếu chẩn đoán không rõ ràng. Hình ảnh thường thấy là tăng sinh dòng hồng cầu. Việc này cũng giúp loại trừ các nguyên nhân thiếu máu khác.

e. Chẩn đoán hình ảnh (nếu nghi biến chứng)

• Nếu nghi ngờ có biến chứng, có thể chỉ định chụp X-quang xương sọ hoặc các chi để đánh giá biến dạng xương (có thể thấy hình ảnh xương sọ “tia mặt trời” hoặc mặt nhỏ như “chuột”). 
• Chụp cộng hưởng từ (MRI) được dùng để đánh giá mức độ quá tải sắt tại gan và tim, đặc biệt ở những bệnh nhân truyền máu kéo dài.

Việc điều trị thalassemia phụ thuộc vào thể bệnh và mức độ nặng, bao gồm các biện pháp hỗ trợ không dùng thuốc, điều trị bằng thuốc và các phương pháp can thiệp chuyên sâu như ghép tế bào gốc. Mục tiêu chính là kiểm soát tình trạng thiếu máu, phòng ngừa biến chứng do quá tải sắt và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh.

1. Biện pháp không dùng thuốc

• Tư vấn di truyền và sàng lọc trước hôn nhân, trước sinh đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện người mang gen bệnh, từ đó giúp giảm nguy cơ sinh con mắc thalassemia thể nặng.
• Về chế độ ăn uống, người bệnh nên được bổ sung acid folic liều 1–2 mg mỗi ngày trong trường hợp có hiện tượng tán huyết mạn hoặc tăng nhu cầu tạo máu. Việc bổ sung sắt cần được cân nhắc kỹ, chỉ nên thực hiện nếu có bằng chứng thiếu sắt thật sự. Trong một số trường hợp, bác sĩ có thể khuyên người bệnh hạn chế ăn thực phẩm giàu sắt để tránh quá tải sắt.

2. Điều trị nội khoa

a. Truyền máu định kỳ

• Truyền máu định kỳ là nền tảng trong điều trị thalassemia thể nặng, đặc biệt ở những người mắc beta thalassemia thể nặng, hoặc một số trường hợp thể trung bình có thiếu máu rõ rệt, biến dạng xương hoặc chậm phát triển. 
• Mục tiêu truyền máu là duy trì nồng độ huyết sắc tố trước truyền ở mức từ 9,5 đến 10,5 g/dL nhằm hạn chế tình trạng tăng sinh hồng cầu ngoài tủy và cải thiện triệu chứng. 
• Tuy nhiên, truyền máu kéo dài cũng làm tăng nguy cơ quá tải sắt nên cần được kết hợp với biện pháp đào thải sắt.

Truyền máu định kỳ là nền tảng trong điều trị Thalassemia thể nặng.

b. Thải sắt

• Thải sắt được chỉ định khi nồng độ ferritin vượt quá 1000 ng/mL, người bệnh đã truyền từ 20 đến 25 đơn vị máu hoặc kết quả chụp cộng hưởng từ (MRI) cho thấy sắt tích tụ trong gan vượt mức cho phép. 
• Các thuốc thường dùng gồm deferoxamine (tiêm dưới da), deferasirox và deferiprone (uống). Việc theo dõi ferritin và đánh giá sắt ở gan, tim bằng MRI nên được thực hiện định kỳ để điều chỉnh liều phù hợp.

c. Luspatercept

• Luspatercept là một loại thuốc sinh học có khả năng hỗ trợ quá trình biệt hóa tế bào tạo hồng cầu. 
• Thuốc được chỉ định cho người từ 18 tuổi trở lên mắc beta thalassemia bị phụ thuộc vào truyền máu, với mục đích làm giảm nhu cầu truyền máu. 
• Đây là lựa chọn đáng cân nhắc ở những người không đủ điều kiện ghép tế bào gốc.

3. Phương pháp can thiệp khác

a. Cắt lách (splenectomy)

• Cắt lách có thể được cân nhắc trong các trường hợp lách to gây đau, ảnh hưởng đến ăn uống hoặc hô hấp, tăng nhu cầu truyền máu không kiểm soát hoặc tán huyết nhiều. 
• Sau phẫu thuật, người bệnh cần được dự phòng nhiễm khuẩn bằng cách tiêm các loại vắc xin phù hợp (phế cầu, Hib, màng não cầu) và sử dụng kháng sinh dự phòng khi cần.

b. Ghép tế bào gốc tạo máu

• Ghép tế bào gốc tạo máu là phương pháp duy nhất hiện nay có thể chữa khỏi bệnh. Phương pháp này mang lại hiệu quả cao nhất nếu được thực hiện sớm, đặc biệt ở trẻ nhỏ mắc thalassemia thể nặng và có anh, chị em phù hợp HLA để hiến tế bào gốc.

c. Các liệu pháp đang nghiên cứu

• Các phương pháp điều trị đang được nghiên cứu bao gồm liệu pháp gen và chỉnh sửa gen với mục tiêu khắc phục đột biến hoặc tăng sản xuất hemoglobin thai. 
• Ngoài ra, một số thuốc mới giúp điều hòa quá trình tạo hồng cầu cũng đang được thử nghiệm trong các nghiên cứu lâm sàng.

Tiên lượng bệnh Thalassemia

Tiên lượng của bệnh thalassemia phụ thuộc vào thể bệnh, mức độ thiếu máu, tần suất truyền máu, biến chứng do quá tải sắt và khả năng tiếp cận điều trị chuyên sâu như ghép tế bào gốc. Nhìn chung, bệnh càng nặng và nhu cầu truyền máu càng nhiều thì nguy cơ biến chứng càng cao nếu không được kiểm soát tốt.

1. Thalassemia thể nhẹ

• Ở thalassemia thể nhẹ (còn gọi là thể mang gen hoặc thể trait), người bệnh thường không có triệu chứng rõ ràng và hiếm khi bị thiếu máu. Hầu hết trường hợp người bệnh có tuổi thọ bình thường và không cần điều trị đặc hiệu.

2. Bệnh Hb H và thalassemia thể trung bình

• Trong bệnh Hb H và thalassemia thể trung bình, tiên lượng thay đổi tùy theo kiểu đột biến gen. 
• Nhiều người không cần truyền máu định kỳ, tuy nhiên khoảng 30–50% bệnh nhân từng phải truyền máu ít nhất một lần. 
• Đa số người bệnh có thể phát triển các biến chứng liên quan đến quá trình tạo máu không hiệu quả như gan to, lách to, biến dạng xương và quá tải sắt dù không truyền máu thường xuyên. 
• Một số trường hợp có thể tiến triển thành phụ thuộc truyền máu khi đến tuổi trưởng thành.

3. Thalassemia thể nặng

• Đối với thalassemia thể nặng (hoặc thể phụ thuộc truyền máu), nếu không được điều trị, bệnh có tiên lượng rất xấu và thường gây tử vong trước tuổi thiếu niên do thiếu máu nặng và có các biến chứng đi kèm. 
• Khi được truyền máu đều đặn và điều trị thải sắt hiệu quả, tuổi thọ có thể được cải thiện đáng kể. 
• Tuy nhiên, tình trạng quá tải sắt vẫn là nguyên nhân chính gây tử vong, do các biến chứng về tim (như suy tim, rối loạn nhịp), gan (xơ gan, ung thư gan) và nội tiết (đái tháo đường, suy tuyến sinh dục, tuyến yên...).
• Thuốc luspatercept có thể giúp giảm nhu cầu truyền máu ở người lớn, đồng thời hỗ trợ kiểm soát sắt hiệu quả hơn.

4. Ghép tế bào gốc tạo máu

• Ghép tế bào gốc tạo máu là phương pháp điều trị duy nhất hiện nay có thể chữa khỏi bệnh nếu được thực hiện thành công từ sớm. 
• Tiên lượng rất khả quan nếu ghép được thực hiện ở trẻ nhỏ và có người hiến phù hợp. 
• Tuy nhiên, các biến chứng sau ghép như thải ghép, nhiễm trùng hoặc bệnh ghép chống vật chủ có thể ảnh hưởng đến kết quả lâu dài.

5. Các yếu tố ảnh hưởng tiên lượng

• Một số yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng gồm: 
• Số lượng gen globin bị tổn thương (càng nhiều thì tiên lượng càng kém)
• Khả năng kiểm soát thiếu máu và quá tải sắt
• Mức độ tổn thương cơ quan do sắt (tim, gan, nội tiết)
• Tuổi bắt đầu điều trị
• Mức độ tuân thủ phác đồ truyền máu và thải sắt
• Khả năng tiếp cận biện pháp ghép tế bào gốc hoặc các liệu pháp mới như luspatercept hay điều trị bằng liệu pháp gen.