U hắc tố ác của da là gì?

U hắc tố ác của da, hay ung thư hắc tố da là một loại ung thư ác tính xuất phát từ tế bào hắc tố – những tế bào sản xuất sắc tố melanin giúp quyết định màu da, mái tóc, đôi mắt. Đồng thời chúng có vai trò bảo vệ da khỏi tác hại của tia cực tím. Khác với các loại ung thư da thường gặp như ung thư biểu mô tế bào đáy hay ung thư biểu mô tế bào vảy, ung thư hắc tố có đặc điểm nổi bật là khả năng xâm lấn nhanh và di căn sớm. Đây chính là nguyên nhân khiến U hắc tố ác của da trở thành loại ung thư da gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới.

U hắc tố ác của da là một loại ung thư ác tính xuất phát từ tế bào hắc tố – có vai trò bảo vệ da khỏi tác hại của tia cực tím.

Về cơ chế tiến triển, bệnh thường bắt đầu từ một nốt ruồi có sẵn hoặc đột nhiên xuất hiện trên nền da bình thường. Giai đoạn sớm nhất là sự phát triển lan tràn nông, khi tế bào ác tính chỉ giới hạn trong lớp thượng bì. Nếu không được phát hiện và điều trị, khối u sẽ chuyển sang giai đoạn tăng trưởng dọc, xâm nhập sâu hơn vào lớp trung bì và lan ra hệ bạch huyết hoặc máu. Từ đó tạo thành ổ di căn tại các cơ quan khác như hạch, phổi, gan, thậm chí não.

Tỷ lệ mắc bệnh

Theo số liệu SEER tại Hoa Kỳ giai đoạn 2019-2023, mỗi năm có khoảng 97.000 trường hợp mới mắc và gần 8.000 ca tử vong do U hắc tố ác của da. Mặc dù chỉ chiếm chưa đến 2% tổng số ung thư da, nhưng căn bệnh này lại gây ra tỷ lệ tử vong cao nhất. 

Nguy cơ suốt đời phát triển U hắc tố ác của da là khoảng 2,6% ở người da trắng, 0,6% ở người gốc Tây Ban Nha và chỉ 0,1% ở người da đen. Độ tuổi chẩn đoán trung bình là 66, với đa số bệnh nhân nằm trong khoảng 45-84 tuổi. Ở Úc và New Zealand – nơi có cường độ tia cực tím cao, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi có thể lên đến 32,5 ca trên 100.000 dân, thuộc nhóm cao nhất thế giới.

Các thể lâm sàng

Dựa trên đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học, U hắc tố ác của da được chia thành bốn thể chính, bao gồm:

• Thể lan tràn nông chiếm khoảng 70% số ca, thường gặp ở vùng lưng của nam giới và vùng chân của nữ giới, có diễn tiến chậm và dễ phát hiện sớm.
• Thể nốt chiếm 15-30%, đặc trưng bởi sự phát triển nhanh, xâm nhập sớm, sang thương dày, có màu đen, xanh hoặc hồng nhạt khi phát hiện, vì vậy tiên lượng thường xấu hơn.
• Thể ác tính tại chỗ (lentigo maligna melanoma) chiếm khoảng 5%, hay gặp ở người cao tuổi, đặc biệt ở vùng da phơi nắng lâu dài như mặt và cổ. Bệnh tiến triển chậm nhưng có thể xâm nhập vào lớp trung bì sau nhiều năm. 
• Cuối cùng là thể đầu chi (acral lentiginous melanoma), chiếm khoảng 2 - 10% và là thể phổ biến nhất ở người da sẫm màu. Loại này thường xuất hiện ở lòng bàn tay, bàn chân hoặc bên dưới móng, dễ bị nhầm với bệnh lý lành tính như chấn thương móng hoặc nấm móng nên thường được phát hiện muộn.

Tiên lượng U hắc tố ác của da

Tiên lượng sống còn trong U hắc tố ác của da phụ thuộc chủ yếu vào giai đoạn phát hiện. Độ dày Breslow là yếu tố tiên lượng mạnh nhất: 

• U ≤1 mm có tiên lượng rất tốt với khả năng chữa khỏi cao.
• Trong khi u >4 mm có nguy cơ di căn và tử vong rõ rệt. 
• Sự hiện diện của loét trên bề mặt khối u và chỉ số phân bào cao cũng làm giảm đáng kể khả năng sống còn.

Theo số liệu SEER (Hoa Kỳ, 2013-2019), tỷ lệ sống sau 5 năm đối với bệnh nhân U hắc tố ác của da khu trú đạt trên 99%, trong khi con số này giảm còn khoảng 74% ở bệnh nhân có di căn hạch vùng và chỉ còn 35% nếu bệnh đã di căn xa. 

Vị trí di căn cũng ảnh hưởng đến tiên lượng: 

• Di căn phổi có thời gian sống trung vị khoảng 13 tháng.
• Di căn gan và đường tiêu hóa khoảng 5,5 tháng.
• Còn di căn não chỉ khoảng 2,5 tháng.

Xét theo thể bệnh, thể lan tràn nông thường được phát hiện sớm nên tiên lượng tốt hơn. Ngược lại, thể nốt và thể đầu chi thường được chẩn đoán muộn và có độ dày lớn, do đó kết quả điều trị kém hơn. 

Ngoài ra, tuổi, giới tính và vị trí khối u cũng đóng vai trò quan trọng. Đối với bệnh nhân nữ, trẻ tuổi, có tổn thương ở chi thường có tiên lượng tốt hơn so với nam giới, người cao tuổi, có tổn thương ở thân mình.

Những tiến bộ gần đây trong miễn dịch trị liệu và thuốc nhắm trúng đích đã làm thay đổi đáng kể bức tranh tiên lượng U hắc tố ác của da. Nếu trước đây, bệnh nhân giai đoạn IV gần như không có cơ hội sống trên 5 năm, thì nay tỷ lệ sống dài hạn có thể đạt 30-40% nhờ các phác đồ miễn dịch và điều trị phối hợp.

U hắc tố ác của da là bệnh lý đa yếu tố, hình thành do sự kết hợp giữa di truyền, môi trường và cơ địa của từng cá thể. Yếu tố môi trường quan trọng nhất là ánh sáng tia cực tím, trong khi các đột biến gen đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh.

Về mặt sinh học phân tử, nhiều nghiên cứu cho thấy các đột biến gen BRAF, NRAS và KIT là nguyên nhân trực tiếp dẫn đến sự tăng sinh bất thường của tế bào hắc tố. Trong đó:

• Đột biến gen BRAF V600E hoặc V600K xuất hiện ở khoảng 40 - 50% các trường hợp, kích hoạt con đường MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK), khiến tế bào phát triển mất kiểm soát. 
• Các đột biến khác như NRAS (15 - 20%), KIT (thường gặp trong melanoma niêm mạc hoặc thể đầu chi), cùng với CDKN2A, CDK4, PTEN, TP53 cũng góp phần thúc đẩy sự hình thành và tiến triển của khối u.

Trong cơ chế bệnh sinh u hắc tố ác của da, các đột biến gen đóng vai trò trung tâm.

Yếu tố di truyền và gia đình có vai trò đáng kể. Khoảng 5 - 10% bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc U hắc tố ác của da. Hội chứng FAMM (Familial Atypical Multiple Mole-Melanoma) là một ví dụ điển hình, khi người bệnh có nhiều nốt ruồi bất thường kèm theo tiền sử gia đình dương tính. Nguy cơ mắc bệnh gần như tuyệt đối nếu có từ hai thành viên trong gia đình cùng bị U hắc tố ác của da. 

Ngoài ra, những người có nốt ruồi bẩm sinh kích thước lớn (>20 cm) hoặc có hội chứng khô da sắc tố (xeroderma pigmentosum) – gây rối loạn sửa chữa DNA hiếm gặp – cũng thuộc nhóm nguy cơ rất cao.

Ánh sáng tia cực tím là yếu tố ngoại sinh hàng đầu. Cả tia UVA và UVB đều gây tổn thương DNA, trong đó UVB trực tiếp tạo ra đột biến, còn UVA xuyên thẳng vào lớp trung bì, tạo ra các gốc tự do làm hỏng cấu trúc tế bào. Đặc biệt, hiện tượng cháy nắng gây phỏng rộp da nhiều lần khi còn trẻ được chứng minh có liên quan mật thiết đến nguy cơ phát triển U hắc tố ác của da. Việc lạm dụng giường tắm nắng (tanning bed), đặc biệt ở thanh thiếu niên, cũng làm tăng đáng kể tỷ lệ mắc bệnh.

Đặc điểm cơ địa đóng vai trò quan trọng. Người da trắng, tóc vàng hoặc đỏ, mắt xanh, dễ bắt nắng hơn, vì vậy có nguy cơ cao hơn nhiều so với người da sẫm màu. Những người có nhiều nốt ruồi (trên 50) hoặc có nốt ruồi không điển hình (dysplastic nevi) cũng dễ phát triển thành U hắc tố ác của da. Tuổi cao và tình trạng suy giảm miễn dịch, chẳng hạn bệnh nhân sau ghép tạng hoặc mắc HIV/AIDS, làm tăng nguy cơ mắc bệnh và tiên lượng xấu hơn.

Một số yếu tố khác cũng được ghi nhận như bệnh Parkinson, điều kiện kinh tế thấp (dẫn đến việc phát hiện muộn) hoặc tiền sử các bệnh ung thư da khác. Tất cả những điều này cho thấy U hắc tố ác của da là bệnh lý phức tạp, vừa chịu tác động của môi trường, vừa chịu ảnh hưởng di truyền. Vì vậy, chỉ khi hiểu rõ các yếu tố nguy cơ này, chúng ta mới có thể phòng ngừa và phát hiện sớm để điều trị hiệu quả.

Chẩn đoán U hắc tố ác của da dựa trên sự kết hợp giữa khám lâm sàng, áp dụng các quy tắc nhận diện đặc hiệu và xác nhận bằng mô bệnh học. Phần lớn bệnh nhân đến khám khi tự phát hiện tổn thương, tuy nhiên bác sĩ da liễu thường có khả năng nhận biết sớm hơn, đặc biệt với các u có độ dày mỏng, nhờ đó tiên lượng tốt hơn.

Về lâm sàng, ung thư hắc tố thường khởi phát từ một nốt ruồi thay đổi bất thường. Bác sĩ thường áp dụng quy tắc ABCDE được sử dụng rộng rãi để sàng lọc, bao gồm: 

• A - Asymmetry (bất đối xứng).
• B - Border (bờ không đều, khuyết lõm).
• C - Color (đa sắc trong cùng một tổn thương).
• D - Diameter (đường kính lớn hơn 6 mm).
• E - Evolution (có sự thay đổi theo thời gian). 

Khi một nốt ruồi có một hay nhiều đặc điểm trong số này, cần nghĩ tới khả năng ác tính. Ngoài ra, các biểu hiện như nốt sẩn, mảng cứng, loét, chảy máu, tổn thương có nốt vệ tinh xung quanh, sưng hạch bạch huyết vùng lân cận cũng là dấu hiệu cảnh báo bệnh xâm nhập vào sâu hơn.

Ung thư hắc tố thường khởi phát từ một nốt ruồi thay đổi bất thường. 

Một số thể bệnh dễ gây nhầm lẫn, như ung thư hắc tố da thể không sắc tố thường chỉ biểu hiện dưới dạng nốt màu hồng hoặc xám, dễ nhầm lẫn với u mạch máu, các tổn thương viêm hoặc sẹo lồi. Ung thư hắc tố thể đầu chi có thể xuất hiện dưới móng, lòng bàn tay, bàn chân và thường bị chẩn đoán nhầm là chấn thương móng, nấm móng hay vết chai tay, chân. Ngoài ra còn có ung thư hắc tố da thể niêm mạc, xuất hiện ở niêm mạc mũi miệng cơ quan sinh dục, các biểu hiện thường rất kín đáo và phát hiện muộn.

Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán là sinh thiết cắt trọn tổn thương với rìa hẹp, cho phép đánh giá đầy đủ đặc điểm mô bệnh học, cụ thể:

• Trên kính hiển vi, tế bào hắc tố ác tính thường có nhân to, dị dạng, hạt nhân nổi rõ, và lan tỏa theo kiểu Paget. 
• Độ dày Breslow – khoảng cách từ lớp hạt thượng bì tới tế bào u sâu nhất – được xem là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất. 
• Hệ thống phân giai đoạn AJCC hiện nay kết hợp độ dày Breslow, sự hiện diện của loét, tình trạng hạch bạch huyết và di căn xa để phân loại bệnh.

Về cận lâm sàng, bác sĩ có thể chỉ định:

• Sinh thiết hạch gác cửa (Sentinel Lymph Node Biopsy - SLNB) được chỉ định khi u có độ dày trên 1mm hoặc có loét, nhằm đánh giá di căn hạch sớm. 
• Xét nghiệm phân tử giúp phát hiện các đột biến BRAF, NRAS, KIT có ý nghĩa trong lựa chọn điều trị nhắm trúng đích. 
• Các chẩn đoán hình ảnh học như siêu âm hạch, PET/CT hoặc MRI não được áp dụng cho trường hợp nghi ngờ di căn. 
• Ngoài ra, xét nghiệm LDH huyết thanh được sử dụng như một chỉ dấu tiên lượng khi bệnh ở giai đoạn tiến xa.

Chẩn đoán phân biệt cần đặt ra với nhiều bệnh lý khác nhau, từ nốt ruồi lành tính, nốt ruồi không điển hình, u mạch máu, u quá sản sừng, cho tới ung thư biểu mô tế bào đáy hoặc tế bào vảy. Điều này cho thấy vai trò then chốt của sinh thiết trong xác định chẩn đoán cuối cùng.

Điều trị U hắc tố ác của da phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, đặc điểm mô học và tình trạng toàn thân của người bệnh. Ở giai đoạn sớm, phẫu thuật vẫn là phương pháp chủ yếu và có khả năng chữa khỏi. Với các giai đoạn muộn, liệu pháp miễn dịch và điều trị nhắm trúng đích hiện đã trở thành nền tảng, thay thế dần vai trò của hóa trị truyền thống.

Biện pháp đầu tiên và cơ bản nhất là phẫu thuật cắt rộng tại chỗ. Tùy vào độ dày Breslow, bác sĩ sẽ quyết định bờ cắt: Thường là 1 cm cho u ≤1 mm và 2 cm cho u >2 mm. Với những khối u dưới móng, phẫu thuật có thể bao gồm cả cắt cụt ngón để đạt được tiêu chuẩn rìa an toàn. Sinh thiết hạch cửa ngõ thường được thực hiện cùng lúc hoặc ngay sau phẫu thuật cắt u, giúp đánh giá tình trạng di căn hạch. Nạo hạch vùng không còn được khuyến cáo rộng rãi, do không cải thiện tỷ lệ sống còn.

Biện pháp đầu tiên và cơ bản nhất là phẫu thuật cắt rộng tại chỗ.

Trong những năm gần đây, miễn dịch trị liệu đã mở ra kỷ nguyên mới trong điều trị U hắc tố ác của da. Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (checkpoint inhibitors) như pembrolizumab và nivolumab (ức chế PD-1) đã trở thành lựa chọn hàng đầu trong điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cũng như ở bệnh nhân giai đoạn di căn. Khi kết hợp với ipilimumab (ức chế CTLA-4), hiệu quả kiểm soát bệnh có thể tăng lên, dù tỷ lệ tác dụng phụ cũng cao hơn. Phác đồ mới hiện nay kết hợp nivolumab với relatlimab (ức chế LAG-3) có nhiều hứa hẹn về cải thiện tiên lượng đáng kể so với đơn trị liệu PD-1. Ngoài ra, liệu pháp tế bào lympho thâm nhập khối u (TIL therapy - Lifileucel) đang cho thấy tiềm năng ở bệnh nhân kháng miễn dịch.

Song song với miễn dịch, điều trị nhắm trúng đích đóng vai trò quan trọng, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có đột biến BRAF. Các thuốc ức chế BRAF như vemurafenib, dabrafenib, kết hợp với thuốc ức chế MEK như trametinib, cobimetinib đã chứng minh hiệu quả trong việc giúp kéo dài thời gian kiểm soát bệnh và làm giảm nguy cơ kháng thuốc. Ở những bệnh nhân có đột biến KIT, imatinib có thể được chỉ định.

Hóa trị, vốn từng là phương pháp chủ yếu trong U hắc tố ác của da giai đoạn muộn, nay chỉ giữ vai trò hạn chế. Các thuốc như dacarbazine hoặc temozolomide có tỉ lệ đáp ứng thấp và ngắn hạn, do đó thường chỉ được cân nhắc khi bệnh nhân không đáp ứng với miễn dịch hoặc điều trị đích. Xạ trị cũng không phải lựa chọn chính, nhưng có vai trò quan trọng trong kiểm soát triệu chứng ở người bệnh bị di căn não, di căn xương hoặc tổn thương hạch khó phẫu thuật.

Ngoài điều trị đặc hiệu, biện pháp hỗ trợ cũng rất quan trọng. Người bệnh cần tránh nắng tuyệt đối, sử dụng kem chống nắng phổ rộng, tự theo dõi da định kỳ và tái khám theo hướng dẫn. Cùng với đó, chế độ dinh dưỡng cân bằng, vận động thể lực phù hợp và cai thuốc lá cũng giúp nâng cao hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ tái phát.

U hắc tố ác của da tuy ít gặp nhưng là loại ung thư da nguy hiểm nhất vì khả năng di căn sớm và tiên lượng nặng nề nếu phát hiện muộn. Tuy nhiên, nếu được chẩn đoán ở giai đoạn sớm, tỷ lệ sống sau 5 năm có thể vượt 99%. Việc nhận diện các yếu tố nguy cơ, phát hiện sớm bằng quy tắc ABCDE và thực hiện sinh thiết kịp thời có vai trò quyết định. Trong điều trị, phẫu thuật vẫn là nền tảng ở giai đoạn sớm, trong khi miễn dịch trị liệu và thuốc nhắm trúng đích đang ngày càng khẳng định vai trò ở giai đoạn muộn. Các tiến bộ này đã và đang biến U hắc tố ác của da từ một căn bệnh “vô phương cứu chữa” trở thành bệnh có thể kiểm soát lâu dài, mang lại hy vọng cho nhiều bệnh nhân.