Ipilimumab

Ipilimumab được cấp phép sử dụng, đơn độc hoặc phối hợp với một kháng thể kháng PD-1 khác (nivolumab), trong các chỉ định sau:

• U hắc tố (melanoma) không thể phẫu thuật hoặc đã di căn, dùng đơn độc hoặc phối hợp với nivolumab cho người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên
• Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho u hắc tố giai đoạn có nguy cơ tái phát cao, bao gồm cả sau khi đã cắt bỏ hạch bạch huyết
• Ung thư biểu mô tế bào thận (renal cell carcinoma) tiến triển, nguy cơ trung bình hoặc cao, phối hợp với nivolumab
• Ung thư đại trực tràng di căn có mất ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H) hoặc thiếu hụt sửa chữa ghép cặp sai (dMMR), phối hợp với nivolumab
• Ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma) ở người bệnh đã từng điều trị với sorafenib, phối hợp với nivolumab
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn, có biểu hiện PD-L1 dương tính và không mang đột biến EGFR hoặc ALK, phối hợp với nivolumab (có hoặc không kèm hóa trị)
• U trung biểu mô màng phổi ác tính không thể phẫu thuật, phối hợp với nivolumab
• Ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản tiến triển hoặc di căn, phối hợp với nivolumab

Việc lựa chọn người bệnh cho một số chỉ định cần dựa trên xét nghiệm đồng hành như biểu hiện PD-L1 hoặc tình trạng MSI-H/dMMR của khối u, do bác sĩ chuyên khoa ung bướu quyết định.

Liều dùng theo chỉ định

Ipilimumab được truyền tĩnh mạch với liều tính theo cân nặng cơ thể, thời gian truyền thông thường khoảng 30 phút. Không có khuyến cáo giảm liều của Ipilimumab; thay vào đó, bác sĩ sẽ tạm hoãn hoặc ngừng vĩnh viễn thuốc tùy theo mức độ nghiêm trọng của phản ứng bất lợi.

Một số phác đồ liều phổ biến gồm:

• U hắc tố không thể phẫu thuật hoặc di căn (đơn trị liệu): 3 mg/kg mỗi 3 tuần, tối đa 4 liều
• Điều trị bổ trợ u hắc tố: 3 mg/kg mỗi 3 tuần (tối đa 4 liều), sau đó 3 mg/kg mỗi 12 tuần (tối đa 4 liều bổ sung)
• U hắc tố phối hợp nivolumab: Ipilimumab 3 mg/kg cùng nivolumab 1 mg/kg mỗi 3 tuần, tối đa 4 liều, sau đó duy trì nivolumab đơn độc
• Ung thư thận tiến triển: Ipilimumab 1 mg/kg cùng nivolumab 3 mg/kg mỗi 3 tuần, tối đa 4 liều
• Ung thư đại trực tràng MSI-H/dMMR: Ipilimumab 1 mg/kg cùng nivolumab 240 mg mỗi 3 tuần, tối đa 4 liều (trẻ 12 tuổi trở lên cân nặng dưới 40 kg dùng nivolumab 3 mg/kg)
• Ung thư gan: Ipilimumab 3 mg/kg cùng nivolumab 1 mg/kg mỗi 3 tuần, tối đa 4 liều
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ và u trung biểu mô màng phổi: Ipilimumab 1 mg/kg mỗi 6 tuần cùng nivolumab 360 mg mỗi 3 tuần, duy trì đến khi bệnh tiến triển, độc tính không chấp nhận được hoặc tối đa 2 năm
• Ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản: Ipilimumab 1 mg/kg mỗi 6 tuần cùng nivolumab 3 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc 360 mg mỗi 3 tuần

Liều dùng cụ thể cho từng người bệnh cần được bác sĩ điều trị cân nhắc dựa trên cân nặng, chỉ định bệnh lý và khả năng dung nạp thuốc của từng cá nhân.

Cách dùng

• Ipilimumab chỉ được pha loãng và truyền tĩnh mạch bởi nhân viên y tế tại cơ sở điều trị ung bướu, không có dạng uống hay tiêm bắp
• Dung dịch đậm đặc cần để ở nhiệt độ phòng khoảng 5 phút trước khi pha, sau đó pha loãng bằng natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5% đến nồng độ 1-2 mg/mL
• Không lắc mạnh lọ thuốc; dung dịch sau pha cần được truyền qua dây truyền có bộ lọc trong dòng, không trộn chung với bất kỳ thuốc nào khác trên cùng đường truyền
• Khi phối hợp với nivolumab, nivolumab được truyền trước, sau đó mới truyền Ipilimumab trong cùng một buổi
• Dung dịch sau khi pha loãng cần được sử dụng trong vòng 24 giờ nếu bảo quản lạnh hoặc ở nhiệt độ phòng

Quên liều và quá liều

Vì Ipilimumab được truyền theo lịch hẹn cố định tại bệnh viện dưới sự giám sát của bác sĩ, tình huống "quên liều" theo nghĩa tự dùng thuốc tại nhà không áp dụng cho hoạt chất này. Nếu người bệnh lỡ hẹn truyền thuốc, cần liên hệ ngay với bác sĩ điều trị để được sắp xếp lại lịch truyền phù hợp, tránh tự ý kéo dài hoặc rút ngắn khoảng cách giữa các liều.

Về quá liều, hiện chưa có dữ liệu đầy đủ về triệu chứng quá liều đặc hiệu hay thuốc giải độc cho Ipilimumab. Trường hợp nghi ngờ dùng quá liều, người bệnh cần được theo dõi sát các dấu hiệu phản ứng bất lợi liên quan miễn dịch và xử trí hỗ trợ triệu chứng tại cơ sở y tế có chuyên môn.

• Người có tiền sử quá mẫn (dị ứng) với Ipilimumab hoặc với bất kỳ thành phần tá dược nào có trong chế phẩm
• Cần đặc biệt thận trọng, cân nhắc kỹ lợi ích - nguy cơ ở người bệnh có bệnh tự miễn đang hoạt động mức độ nặng, vì việc kích hoạt thêm hệ miễn dịch có thể đe dọa tính mạng
• Không khuyến cáo sử dụng ở phụ nữ đang mang thai trừ khi lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ cho thai nhi
• Thận trọng ở người đã từng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài hoặc ghép tạng đặc, do nguy cơ thải ghép hoặc bệnh ghép chống chủ

Đây là nhóm thông tin có mức độ rủi ro cao, người bệnh và người chăm sóc tuyệt đối không tự ý sử dụng Ipilimumab mà cần tuân thủ chỉ định và theo dõi chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa ung bướu.

Tác dụng phụ thường gặp

• Mệt mỏi, suy nhược
• Tiêu chảy, đau bụng, buồn nôn, nôn
• Ngứa, phát ban da
• Chán ăn, sụt cân
• Ho, khó thở
• Đau đầu, mất ngủ
• Sốt, ớn lạnh
• Đau cơ, đau khớp

Tác dụng phụ ít gặp đến hiếm gặp, mức độ nghiêm trọng hơn

• Viêm đại tràng miễn dịch: đau bụng dữ dội, tiêu chảy phân lỏng hoặc có máu, có thể dẫn đến thủng ruột
• Viêm gan miễn dịch: vàng da, vàng mắt, nước tiểu sẫm màu, tăng men gan
• Phản ứng da nghiêm trọng: hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng DRESS
• Rối loạn nội tiết miễn dịch: viêm tuyến giáp, suy hoặc cường giáp, suy thượng thận, viêm tuyến yên
• Viêm phổi kẽ (viêm phổi miễn dịch), biểu hiện ho mới xuất hiện hoặc khó thở tăng dần
• Viêm thận, giảm chức năng thận
• Rối loạn thần kinh: bệnh lý thần kinh ngoại biên, hội chứng Guillain-Barré, nhược cơ, viêm não
• Viêm cơ tim, có thể biểu hiện đau ngực, nhịp tim nhanh bất thường
• Phản ứng liên quan truyền thuốc: sốt, rét run, khó thở, tụt huyết áp, có thể đe dọa tính mạng
• Rối loạn về mắt: viêm màng bồ đào, đau mắt, nhìn mờ
• Thay đổi huyết học: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu

Người bệnh cần được hướng dẫn nhận biết sớm các dấu hiệu bất thường kể trên và liên hệ ngay với bác sĩ điều trị, vì phần lớn tác dụng phụ liên quan miễn dịch có thể kiểm soát được nếu phát hiện và xử trí kịp thời bằng corticosteroid hoặc thuốc ức chế miễn dịch khác.

• Phụ nữ mang thai: Ipilimumab có thể qua được hàng rào nhau thai do bản chất là kháng thể IgG1, các nghiên cứu trên động vật ghi nhận nguy cơ gây hại cho thai nhi như sảy thai, thai chết lưu, sinh non. Không nên dùng thuốc trong thai kỳ trừ khi thật sự cần thiết
• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản: cần xét nghiệm loại trừ thai trước khi bắt đầu điều trị và sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và ít nhất 3 tháng sau liều cuối cùng
• Phụ nữ cho con bú: Ipilimumab được bài tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ; do nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ, cần cân nhắc ngừng cho con bú trong thời gian điều trị và ít nhất 3 tháng sau liều cuối
• Người suy gan: cần thận trọng ở người suy gan mức độ trung bình đến nặng vì dữ liệu an toàn còn hạn chế; suy gan nhẹ không ảnh hưởng đáng kể đến độ thanh thải của thuốc
• Người có bệnh tự miễn nền (lupus ban đỏ, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng, sarcoidosis...): cần thông báo đầy đủ tiền sử bệnh cho bác sĩ trước khi điều trị vì nguy cơ bùng phát bệnh tự miễn
• Người đã ghép tạng hoặc ghép tế bào gốc: cần cân nhắc kỹ giữa lợi ích kiểm soát ung thư và nguy cơ thải ghép
• Trẻ em dưới 12 tuổi: tính an toàn và hiệu quả chưa được xác lập đầy đủ

Người bệnh đang dùng bất kỳ thuốc kê đơn, không kê đơn, vitamin hay sản phẩm thảo dược nào cần thông báo đầy đủ cho bác sĩ trước khi bắt đầu điều trị với Ipilimumab để được đánh giá nguy cơ tương tác cụ thể.

Ipilimumab dạng dung dịch đậm đặc cần được bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2-8°C, không được để đông đá, tránh ánh sáng trực tiếp và giữ nguyên trong hộp cho đến khi sử dụng. Sau khi pha loãng để truyền, dung dịch có thể bảo quản lạnh hoặc ở nhiệt độ phòng trong tối đa 24 giờ trước khi phải loại bỏ phần chưa dùng hết.

Do đây là thuốc sinh học đặc trị ung thư, Ipilimumab chỉ được cung cấp và sử dụng tại các bệnh viện chuyên khoa ung bướu, không bán tại nhà thuốc bán lẻ thông thường. Chi phí điều trị với Ipilimumab thuộc nhóm rất cao trong các liệu pháp ung thư hiện nay: tham khảo giá niêm yết tại một số thị trường quốc tế, một lọ 50 mg có giá tương đương khoảng 4.000-4.500 USD và một lọ 200 mg khoảng 16.000-17.000 USD; tại Úc, chi phí cho một đợt điều trị tối đa 4 liều phối hợp có thể lên tới hơn 40.000 AUD. Tại Việt Nam, Ipilimumab chưa phổ biến rộng rãi và thường chỉ được chỉ định, nhập khẩu theo đường bệnh viện hoặc chương trình hỗ trợ thuốc của hãng dược, mức giá cụ thể phụ thuộc vào từng bệnh viện, phác đồ phối hợp và chính sách bảo hiểm y tế áp dụng tại thời điểm điều trị. Người bệnh nên liên hệ trực tiếp khoa dược hoặc phòng công tác xã hội của bệnh viện ung bướu nơi điều trị để được tư vấn chi phí chính xác.

Ipilimumab có phải là hóa trị không?

Không. Ipilimumab không phải là thuốc hóa trị theo nghĩa tiêu diệt trực tiếp tế bào ung thư đang phân chia nhanh. Đây là thuốc thuộc nhóm liệu pháp miễn dịch, hoạt động bằng cách phong tỏa CTLA-4 để "cởi trói" tế bào lympho T, giúp hệ miễn dịch của chính người bệnh nhận diện và tấn công tế bào ung thư hiệu quả hơn. Chính vì cơ chế này, tác dụng phụ của Ipilimumab chủ yếu liên quan đến phản ứng miễn dịch quá mức trên nhiều cơ quan, khác với tác dụng phụ điển hình của hóa trị như rụng tóc hay suy tủy nặng.

Vì sao Ipilimumab thường được phối hợp với nivolumab thay vì dùng đơn độc?

Ipilimumab và nivolumab tác động lên hai con đường ức chế miễn dịch khác nhau (CTLA-4 và PD-1), nên khi phối hợp có thể tạo hiệu quả hiệp đồng, giúp tăng tỷ lệ đáp ứng điều trị ở nhiều loại ung thư so với dùng đơn độc từng thuốc. Tuy nhiên, việc phối hợp cũng làm tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng bất lợi liên quan miễn dịch, do đó bác sĩ sẽ cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ trước khi lựa chọn phác đồ phối hợp cho từng người bệnh cụ thể.

Người bệnh cần theo dõi những gì trong và sau quá trình điều trị bằng Ipilimumab?

Trong suốt quá trình điều trị, người bệnh cần được xét nghiệm chức năng gan, chức năng tuyến giáp và các chỉ số nội tiết khác trước mỗi liều truyền để phát hiện sớm dấu hiệu bất thường. Người bệnh cũng cần được hướng dẫn nhận biết các triệu chứng cảnh báo như tiêu chảy kéo dài, đau bụng, vàng da, khó thở, phát ban lan rộng, thay đổi tâm trạng hoặc hành vi bất thường để báo ngay cho bác sĩ. Đáng lưu ý, một số phản ứng bất lợi liên quan miễn dịch của Ipilimumab có thể xuất hiện muộn, thậm chí nhiều tháng sau liều truyền cuối cùng, nên việc tái khám theo lịch hẹn sau khi kết thúc điều trị vẫn rất quan trọng.