Nguyễn Nghiêm Luật, Tạp chí Y học Việt Nam 12/ 2021; Tập 509: 5-11.

Tóm tắt
1) SARS-CoV-2 là một virus loại RNA, có bộ gen là một RNA sợi đơn, dương, có kích thước khoảng 29,9 kB. SARS-CoV-2 có 14 khung đọc mở (ORF). Nó có 5'UTR, phức hợp sao chép, gen gai (S), gen bao (E), gen màng (M), gen nucleocapsid (N), 3′UTR, một số ORF phi cấu trúc và đuôi poly (A). Các đột biến ở RBD, đặc biệt là ở RBM, làm khả năng lây nhiễm và né tránh miễn dịch cao hơn so với thể ban đầu. 
2) Vòng đời của SARS-CoV-2 gồm 9 giai đoạn: (1) gắn và xâm nhập của virus qua sự hòa màng hoặc nhập bào; (2) giải phóng RNA bộ gen (+) của virus; (3) dịch mã ra RNA phụ thuộc RNA polymerase (RdRp) của virus; (4) sao chép RNA (-) thành RNA bộ gen (+); (5) phiên mã RNA dưới bộ gen thành các mRNA; (6) dịch mã các mRNA thành các protein cấu trúc; (7) các protein S, E và M kết hợp với N; (8) hình thành virion trưởng thành, và (9) xuất bào.
3) Các biến thể của SARS-CoV-2 được chia thành ba loại: các biến thể cần quan tâm (VOC), biến thể cần chú ý (VOI) và biến thể đang theo dõi (VUM). Các biến thể VOC gồm B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), B.1.617.2 (Delta), P.1 (Gamma) và B.1.1.529 (Omicron). Trong các khả năng của các VOC, khả năng lây lan, tăng độc lực và khả năng tránh miễn dịch là điều đáng được quan tâm nhất.
4) Năm loại vaccine tiềm năng khác nhau đối với COVID-19 đang được phát triển, bao gồm: (1) vaccine virus bất hoạt hoặc bị làm suy yếu; (2) vaccine dựa trên protein; (3) vaccine vectơ vi rút; (4) vaccine RNA và (5) vaccine DNA. Các vaccine COVID-19 là an toàn và hiệu quả. 
5) Cơ chế tác động của các thuốc kháng SARS-CoV-2 có thể gồm: ức chế sự xâm nhập của virus vào TB chủ (sotrovimab), ức chế sự sao chép RNA (remdesivir, molnupiravir), ức chế các protease (paxlovid), tăng cường miễn dịch, ức chế miễn dịch, điều biến miễn dịch và tăng thông khí phổi. 
                                                                      *                                                           
        SARS-CoV-2 variants of concern (VOC), vaccine effectiveness and the mechanisms of action of anti-SARS-CoV-2 drugs
                                             Luat Nghiem Nguyen, MEDLATEC General Hospital
                                                Vietnam Medical Journal 2021 Dec 12; 509: 5-11.
Abstract
1) The SARS-CoV-2 is a single stranded positive RNA virus of ~ 29.9 kB in size. The SARS-CoV-2 has 14 open reading frames (ORFs). It has 5'UTR, replication complex, spike (S) gene, envelope (E) gene, membrane (M) gene, nucleocapsid (N) gene, 3′UTR, several non-structural ORFs and a poly (A) tail. Mutations in RBD, especially in RBM, allow for greater transmissibility and immune evasion than the progenitor strain.
2) SARS-CoV-2 life cycle including 9 phases: (1) binding and viral entry via membrane fusion or endocytosis; (2) releases of viral genomic RNA; (3) translation of viral RNA dependent RNA polymerase (RdRp); (4) RNA replication; (5) subgenomic (nested) replication; (6) translation of viral structural protein; (7) S, E, and M protein combine with nucleocapsid; (8) formation of the mature virion, and (9) exocytosis. 
3) Variants of SARS-CoV-2 are divided into three types: variants of concern (VOCs), variants of interest (VOI) and variants under monitoring (VUM). The current VOCs include B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), B.1.617.2 (Delta), P.1 (Gamma), and B.1.1.529 (Omicron). Among possibilities of VOCs, the transmissibility and the evade vaccine-induced immunity would be the most concerning.
4) Five different types of potential vaccines for COVID-19 are in development, include: (1) inactivated or weakened virus vaccines; (2) protein-based vaccines; (3) viral vector vaccines; (4) RNA vaccines and (5) DNA vaccines. COVID-19 vaccines are safe and effective. 
5) The mechanisms of action of anti-SARS-CoV-2 drugs may include: inhibition of viral entry to the host cells (sotrovimab), inhibition of viral RNA replication (remdesivir, molnupiravir), inhibition of viral proteases (paxlovid), immunoenhancement, immunosuppressive, immunomodulatory, and pulmonary hyperventilation.
                                                    *
          Bệnh coronavirus 2019 (coronavirus disease 2019: COVID-19) do coronavirus-2 của hội chứng hô hấp cấp tính nặng (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2) thuộc nhóm Betacoronavirus, lây nhiễm cho người. Chủng virus ban đầu (original virus strain) được phát hiện ở Vũ Hán, tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc vào tháng 12/2019, lây lan nhanh chóng, sinh ra một số đột biến và đến tháng 4/2020, biến thể SARS-CoV-2 mang đột biến protein đột biến acid amin D614G ở protein gai trở thành dạng chiếm ưu thế trên toàn cầu. Các biến thể cần quan tâm (variants of concern: VOC) với nhiều đột biến ở protein gai, gồm B.1.1.7 (alpha) lần đầu xuất hiện ở Anh Quốc, sau đó là B.1.351 (beta) ở Nam Phi, B.1.617 (delta) ở Ấn Độ và P.1 (gamma) ở Brazil, có thể làm tăng lây nhiễm (transmissibility) và né tránh miễn dịch (immune evasion) so với chủng ban đầu.
          Bài viết này trình bày khái quát về bộ gen SARS-CoV-2, vòng đời, các biến thể cần quan tâm (VOC), hiệu quả của các vaccine và cơ chế tác động của các thuốc kháng SARS-CoV-2.  

1. Cấu trúc bộ gen của SARS-CoV-2

          SARS-CoV-2 là một virus loại RNA, có bộ gen là một RNA sợi đơn, dương, có kích thước khoảng 29,9 kB. SARS-CoV-2 gồm có 14 khung đọc mở (open reading frame: ORF), mã hóa cho 27 loại protein khác nhau. SARS-CoV-2 có vùng không dịch mã 5′ (5' untranslated region: UTR), phức hợp sao chép (ORF1a và ORF1b), gen gai (spike: S), gen vỏ (envelope: E), gen màng (membrane: M), gen bao nhân (nucleocapsid: N), 3′UTR, một số gen phi cấu trúc và một đuôi poly (A). 
          Về mặt cấu trúc, SARS-CoV-2  có một lớp vỏ lipid kép, gồm 4 loại protein cấu trúc là: protein gai (spike protein: S), protein vỏ (envelope protein: E), glycoprotein màng (membrane glycoprotein: M) và protein bao nhân (nucleocapsid protein: N). 
          Protein gai của SARS-CoV-2 có 1273 acid amin, gồm một peptid tín hiệu (acid amin 1-13) ở đầu tận N, tiểu đơn vị S1 (acid amin 14-685) và tiểu đơn vị S2 (acid amin 686-1273), có vai trò giúp virus xâm nhập vào tế bào chủ. Trong cấu trúc của protein gai, đáng chú ý là vùng gắn thụ thể RBD (receptor-binding domain) từ acid amin 333 đến acid amin 527), đặc biệt là dưới vùng (subdomain) kiểu gắn thụ thể RBM (receptor-binding motif) từ acid amin 438 đến acid amin 506, là vùng tương tác trực tiếp với thụ thể ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) của vật chủ, giúp cho vùng RBD của protein gai gắn vào thụ thể ACE2 của tế bào để đi vào và lây nhiễm cho tế bào vật chủ [3] (Hình 1).

   Hình 1. Cấu trúc phân tử của vùng RBD (acid amin 333-527), dưới vùng RBM (acid amin 438-506) của protein gai và sự gắn của SARS-CoV-2 RBD vào ACE2 của vật chủ (Lan J, 2020 [3]).

2. Vòng đời của SARS-CoV-2 

   Vòng đời hay chu kỳ nhân lên của SARS-CoV-2 trong tế bào vật chủ gồm 9 giai đoạn: 
     1) SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào: protein gai (S) của SARS-CoV-2 gắn vào thụ thể ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) và TMPRSS2 (transmembrane protease serine 2) để vào tế bào đường hô hấp của vật chủ theo con đường hòa màng (membrane fusion) hoặc nhập bào (endocytosis)
     2) Phóng thích bộ gen RNA (+) ra khỏi virus 
     3) Dịch mã (translation) để tổng hợp enzym RNA phụ thuộc RNA polymerase (RdRp) của virus, tạo phức hợp enzym sao chép và phiên mã (replicase-transcriptase complex), xúc tác sự sao chép RNA (RNA replication) bộ gen (+) thành RNA bộ gen (-).
     4) Sao chép bộ gen RNA (-) (RNA replication) thành RNA bộ gen (+) (genomic RNA) nhờ enzym RdRp. 
     5) Phiên mã dưới bộ gen không liên tục (discontinous subgenomic transcription) RNA (-) bộ gen thành các mRNA (+) dưới bộ gen (subgenomic mRNA) của nucleocasid (N), gai (spike: S), màng (membrane: M) và vỏ (envelope: E) cũng nhờ enzym RdRp. 
     6) Dịch mã (translation) các gen cấu trúc của các mRNA thành các protein cấu trúc tương ứng và các protease trong các lưới nội bào (endoplasmic reticulum: ER).
     7) Lắp ráp các protein S, E và M với nucleocapsid (N) để tạo bao nhân, protein N tạo phức hợp với RNA bộ gen mới trong các ngăn trung gian giữa lưới nội bào và túi Golgi (ER-Golgi intermediate compartment: ERGIC) 
     8) Hình thành virion trưởng thành (mature virion) trong các túi Golgi (Golgi vesicles)
     9) Virus bài xuất (exotosis) ra khỏi tế bào (Hình 2).

Hình 2. Vòng đời hay chu kỳ nhân lên của SARS-CoV-2 (Lebeau G, 2020 [4]).

3. Các biến thể SARS-CoV-2 cần được quan tâm (VOC)

Các biến thể của SARS-CoV-2 được chia thành ba loại: biến thể cần quan tâm (variants of concern: VOC), biến thể cần chú ý (variants of interest: VOI) và biến thể đang theo dõi (variants under monitoring: VUM). 
          Các biến thể SARS-CoV-2 cần quan tâm (VOC) là các biến thể có các đặc điểm sau đây: 
          1) khả năng lây nhiễm cao hơn, hoặc
          2) độc lực tăng (làm tăng độ nặng của bệnh hoặc tăng tử vong), hoặc  
          3) làm giảm hiệu quả của kháng thể được tạo ra bởi nhiễm SARS-CoV-2 hoặc tiêm chủng vaccine trước đó, hoặc 
          4) làm giảm độ nhạy của xét nghiệm chẩn đoán. 
         Các đột biến dưới vùng RBM của protein gai như K417, L452 và E484 có tác dụng làm dễ dàng cho virus thoát khỏi tác dụng của kháng thể (facilitates antibody escape), còn đột biến N502 có tác dụng làm tăng ái lực gắn của protein S vào thụ thể ACE2 (enhances S protein binding to ACE2) khoảng 10 lần, nghĩa là làm tăng khả năng lây nhiễm [1]. Đến nay, người ta chưa phát hiện đột biến nào của SARS-CoV-2 ảnh hưởng một cách có ý nghĩa đến số bệnh nhân COVID-19 nhập viện (hospitalization) hoặc tử vong (mortality). 
         Tính đến 15/ 6/ 2021, ít nhất có 4 biến thể SARS-CoV-2 đã được xác định là các biến thể cần được quan tâm (VOC), gồm: biến thể B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) và P.1 [7] (Gamma) (Bảng 1). 

         Bảng 1. Tóm tắt các đặc điểm của các biến thể cần quan tâm (VOC) (Thye AYK, 2021 Oct [7])

           Ghi chú: *Có thể có đột biến; mAbs: monoclonal antibodies (kháng thể đơn dòng); NTD: N-Terminal domain (vùng đầu tận N); RBD: receptor binding domain (vùng gắn thụ thể); N/A (no answer): chưa có câu trả lời. D614G (D: aspartic acid và G: glycine); N501Y hoặc T (N: asparagine, Y: tyrosine và T: threonine).
         Biến thể Delta plus AY4.2: Giữa 10/2021, đã xác định một dòng con của Delta, là biến thể Delta plus AY4.2. So với biến thể Delta, Delta plus AY4.2 có thêm 3 đột biến Y145 H, A222V và K417N ở vùng RBD, làm tăng nhiễm lên 10-15%. 
         Biến thể Omicron: Ngày 24/11/2021, Nam Phi báo cáo với WHO biến thể B.1.1.529 có nhiều đột biến ở protein gai hơn ở các VOC khác. Ngày 26/11/2021, WHO xếp B.1.1.529 là biến thể cần quan tâm, đặt tên là Omicron. 
        - Omicron có 37 đột biến ở protein gai, gồm 15 đột biến ở vùng RBD, với 10 đột biến ở vùng RBM và 25 đột biến chỉ thấy ở Omicron. 
        - 4 đột biến G339D, N440K, T478K và N501Y làm tăng ái lực gắn với ACE2. Các đột biến Q493, Q498 và N501, nếu bị thay thế bằng các acid amin không phân cực, ái lực gắn RBD-ACE2 sẽ tăng, lây nhiễm mạnh hơn. 
        - 5 đột biến K417N, K477N, T478K và E484A giúp Omicron né tránh miễn dịch, trong đó, đột biến K477N chống lại các kháng thể đơn dòng (Thomas L, 2021). 
        - Về sự nhân lên của bt Omicron so với bt Delta: ở phế quản nhanh gấp 70 lần, nhưng ở phổi giảm 10 lần (Micheal Chan, Hong Kong, 15/ 12/ 2021) nên số bn nằm viện cần oxy giảm từ 74% xuống 17,6%, thời gian nằm viện từ 8 ngày xuống 3 ngày và tỷ lệ tử vong giảm từ 29,1% xuống 2,7% (USA Today 31/ 12/ 2021).
       - Về nguy cơ tái nhiễm (reinfection) của Omicron so với bt Delata lớn gấp 5,4 lần và khả năng bảo vệ chống tái nhiễm chỉ còn 19%.
       - Vaccine có hiệu quả bảo vệ đối với bt Omicron chỉ là 0-20% sau 2 liều nhưng có hiệu quả 55-80% sau 1 liều bổ sung (Head E, van Elsland SL, 17/ 12/ 2021). 

        4. Hiệu quả của các vaccine đối với các biến thể SARS-CoV-2 mới

          4.1. Các loại vaccin COVID-19

          Hiện có hơn 180 ứng cử viên vaccin, dựa trên các nền tảng (platforms) khác nhau đang được phát triển để chống lại SARS-CoV-2. Hầu hết các loại vaccin này đều được thiết kế để cảm ứng hệ thống miễn dịch của cơ thể nhằm tạo ra các kháng thể trung hòa chống lại protein gai (S), có khả năng nhận ra, gắn vào protein gai và ngăn chặn sự xâm nhập của SARS-CoV-2 một cách an toàn [2]. Hàng trăm triệu người trên thế giới đã được tiêm các loại vaccine một cách an toàn và hiệu quả. Một số loại vaccin tiềm năng đối với COVID-19 đang được phát triển, gồm:
         1) Các vaccin virus bất hoạt hoặc bị làm suy yếu (inactivated or weakened virus vaccines): là loại vaccin được sản xuất bằng cách sử dụng một dạng virus đã bị bất hoạt hoặc suy yếu, không gây bệnh, nhưng vẫn có khả năng tạo ra kháng thể. Các ứng cử viên của các vaccin virus bất hoạt hoặc bị làm suy yếu gồm Sinopharm và Sinovac. 
         2) Các vaccin dựa trên protein hoặc các vaccin tiểu đơn vị protein (protein-based vaccines or protein subunit vaccines): là loại vaccin được sản xuất bằng cách sử dụng các mảnh protein hoặc vỏ protein vô hại có khả năng bắt chước virus COVID-19 để tạo ra kháng thể một cách an toàn. Ứng cử viên của vaccin dựa trên protein là Novavax . 
         3) Các vaccin vectơ virus (viral vector vaccines): là loại vaccin được sản xuất bằng cách sử dụng một loại virus an toàn không thể gây bệnh nhưng đóng vai trò như một nền tảng để sản xuất các protein coronavirus có khả năng tạo ra kháng thể. Các ứng cử viên của các vaccin vectơ virus gồm Oxford-AstraZeneca, Johnson & Johnson, và Sputnik V.
          4) Vaccin DNA (DNA vaccines): vaccin DNA được sản xuất bằng cách sử dụng DNA biến đổi gen để tạo ra protein gai có khả năng kích thích tạo ra kháng thể kháng SARS-CoV-2 một cách an toàn. Một vaccin DNA là INO-4800 (Inovio) đang thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2.
          5) Vaccin mRNA (mRNA vaccines): vaccin mRNA được sản xuất bằng cách sử dụng các mRNA thiết kế đơn giản, có khả năng tạo ra protein gai để kích thích cơ thể tạo ra kháng thể kháng SARS-CoV-2 mạnh. Các vaccin RNA gồm Pfizer-BioNTech và  Moderna.

     4.2. Sự tổng hợp kháng nguyên protein gai của các vaccine mRNA và mRNA thế hệ mới

          Sự tổng hợp kháng nguyên protein gai của các vaccine mRNA và vaccine mRNA thế hệ mới (next generation mRNA vaccines) được thể hiện ở Hình 3.

          Hình 3. Sự tổng hợp kháng nguyên protein gai của vaccine mRNA và của vaccine mRNA tự khuếch đại (self-amplifying mRNA: samNA) (Borah P, 2021). LNP: lipid Nanoparticles; NSPs: các protein phi cấu trúc (non-structural proteins).

          4.3. Cơ chế miễn dịch chống SARS-CoV-2 của các vaccine

            4.3.1. Cơ chế tạo miễn dịch của vaccine mRNA và vaccine vector virus
        Cơ chế tạo miễn dịch của vaccine mRNA và vaccine vector virus được thể hiện ở Hình 4.

Hình 4. Cơ chế tạo miễn dịch tế bào và dịch thể chống SARS-CoV-2 của các vaccine COVID-19 mRNA và vector adenovirus (Teijaro JR and Farber DL, 2021).

       4.3.2. Cơ chế tạo miễn dịch của vaccine tiểu đơn vị protein 
       Cơ chế tạo miễn dịch của vaccine tiểu đơn vị protein (protein subunit vaccine) được thể hiện ở Hình 5.

Hình 5. Cơ chế tạo miễn dịch của vaccine tiểu đơn vị protein (Mayo Clinic, 2021). Các chất subtances có thể là các muối nhôm (aluminum salts), các chất đồng vận của thụ thể giống Toll (Toll-Like Receptor agonists), hoặc huyền phù (emulsions). 

          4.4. Hiệu quả của các vaccin đối với các biến thể Sars-CoV-2 mới

       Hiệu quả (effectiveness) của các vaccine đối với sự ngăn chặn bệnh, tỷ lệ nhập viện, độ nặng của bệnh và tỷ lệ tử vong đối với các biến thể mới cần được quan tâm (VOC) của SARS-CoV-2 có sự khác nhau (Bảng 2). 
       Bảng 2. Cơ chế tác dụng và hiệu quả của các loại vaccine Covid-19 đối với các thể SARS-CoV-2  chung và với biến thể Delta (Mascellino MT, 2021 [5])

        Ghi chú: *14 ngày sau liều 2; **đối với vaccine Janessen Johnson & Johonson, sử dụng 1 liều, đánh giá ở ngày thứ 28.
        Khả năng bảo vệ của các loại vaccine chống lại sự lây lan COVID-19 cũng giảm theo thời gian dẫn đến khả năng có thể cần tiêm mũi vaccine bổ sung (COVID-19 vaccine booster shots).

5. Cơ chế tác dụng của các thuốc kháng COVID-19

Cơ chế tác dụng của các loại thuốc kháng COVID-19 có thể gồm: 
1) Ức chế virus đi vào tế bào vật chủ (viral to host cell): sotrovimab (Anh, chống Omicron 79%, Dec 12, 2021), bromhexine, arbidol, hydroxychloroquine, ruxolitinib và baricitinib; casirivimab, imdevimab, bamlanivimab và etesevimab (FDA, 9-2021). 
2) Ức chế sự nhân lên của virus (viral replication): ức chế RdRp: remdesivir (vaklury) phục hồi trong 10 ngày so với 15 ngày của giả dược (FDA, Oct 22, 2020), molnupiravir của Merck làm giảm tỷ lệ nhập viện hoặc tử vong từ 9,7% xuống 6,8% (FDA, Dec 23, 2021), favipiravir và ribavirin, oseltamivir, emtricitabine và tenofovir; 
3) Ức chế các protease: paxlovid của Pfizer làm giảm 89% nhập viện hoặc tử vong (FDA, Dec 22, 2021), atazanavir, lopinavir, darunavir, danoprevir và noscapine. 
4) Tăng cường miễn dịch (immunoenhancement): interferon-alpha, interferon-beta, nivolumab (chặn PD-1); 
5) Điều biến miễn dịch (immunodulating): immunoglobulin tiêm tĩnh mạch, fingolimod và thalidomide; baricitinib (olumiant), actemra (tocilizumab).
6) Ức chế miễn dịch (immunosupressive): corticosteroid, các kháng thể đơn dòng tocilizumab, sarilumab, siltuximab (ức chế IL-6) và NSAID (paracetamol, ibuprofen); 
7) Tăng thông khí phổi, an thần: nitric oxide, sildenafil, aviptadil, propofol-lipuro 1% 
fresenius kabi propoven 2%, bevacizumab và losartan [6].
        Cơ chế tác động của các loại thuốc chống COVID-19 được thể hiện ở Hình 6.

Hình 6. Cơ chế tác động của các loại thuốc chống COVID-19 (Sahebnasagh A, 2020 [6]).

        Tóm lại, SARS-CoV-2 là một virus loại RNA, sợi đơn, dương, kích thước ~29,9 kB, có 14 khung đọc mở (ORF). Nó có phức hợp sao chép, các gen gai (S), bao (E), màng (M) và nucleocapsid (N) để dịch mã ra các protein tương ứng; các đột biến ở RBD, đặc biệt là ở RBM, có khả năng làm tăng khả năng lây lan và né tránh miễn dịch. Vòng đời của SARS-CoV-2 gồm 9 giai đoạn: protein gai trên virion liên kết với ACE2 để virus xâm nhập vào tế bào chủ; virion phóng thích RNA bộ gen, dịch mã RNA thành RdRp; sao chép bộ gen; phiên mã dưới bộ gen thành các mRNA, dịch mã thành các protein cấu trúc, lắp ráp các protein cấu trúc, hình thành virion và xuất bào. Các biến thể của SARS-CoV-2 gồm ba loại: biến thể cần quan tâm (VOC), biến thể cần chú ý (VOI) và biến thể đang theo dõi (VUM). Các biến thể VOC gồm B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), B.1.617.2 (Delta), P.1 (Gamma) và B.1.1.529 (Omicron), có các đột biến liên quan đến sự lây nhiễm và né tránh miễn dịch. Năm loại vaccine COVID-19 đang được phát triển, gồm: vaccine virus bất hoạt hoặc bị làm suy yếu, vaccine protein, vaccine vectơ virus, vaccine RNA và vaccine DNA. Các vaccine đang được sử dụng là an toàn và hiệu quả. Cơ chế tác động của các thuốc kháng SARS-CoV-2 có thể gồm: ức chế sự xâm nhập của virus vào TB chủ (sotrovimab), ức chế sự sao chép RNA (remdesivir, molnupiravir), ức chế các protease (paxlovid), tăng cường miễn dịch, ức chế miễn dịch, điều biến miễn dịch và tăng thông khí phổi. 
Tài liệu tham khảo
1.    Jackson CB, Farzan M, Chen B & Choe H. Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells. Nat Rev Mol Cell Biol 2021 Oct 5: 1-18.
2.    Kyriakidis NC, López-Cortés A, González EV, Grimaldos AB & Prado EO. SARS-CoV-2 vaccines strategies: a comprehensive review of phase 3 candidates. NPJ Vaccines 2021 Feb 22; 6(1): 28.
3.    Lan J, Ge J, Yu J, et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature 2020 May; 581(7807): 215-220.
4.     Lebeau G, Vagner D, Frumence É, et al. Deciphering SARS-CoV-2 Virologic and Immunologic Features. Int J Mol Sci 2020; 21(16): 5932.
5.     Mascellino MT, Timoteo FD, Angelis MD, and Oliva A. Overview of the Main Anti-SARS-CoV-2 Vaccines: Mechanism of Action, Efficacy and Safety. Infect Drug Resist 2021; 14: 3459-3476.
6.    Sahebnasagh A, Avan R, Saghafi F, et al. Pharmacological treatments of COVID-19. Pharmacol Rep 2020 Dec; 72(6):1446-1478.
7.    Thye AYK, Law JWF, Pusparajah P, et al. Emerging SARS-CoV-2 Variants of Concern (VOCs): An Impending Global Crisis. Biomedicines 2021 Oct; 9(10): 1303.