Bệnh bạch cầu cấp tính là dạng ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 30% tổng số các khối u ác tính ở trẻ em. Trong số các bệnh bạch cầu cấp tính, bệnh bạch cầu dòng lympho ALL xảy ra phổ biến hơn gấp 5 lần so với bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML). Tỷ lệ sống sót cho ALL đã được cải thiện đáng kể kể từ những năm 1980, với tỷ lệ sống sót tổng thể trong 5 năm hiện tại được ước tính là hơn 85 đến 90 phần trăm. Sự cải thiện tỷ lệ sống sót này là do việc điều trị cho một số lượng lớn trẻ em theo các quy trình nghiên cứu tiêu chuẩn hóa tuần tự, kết hợp nhiều chuyên khoa. Khoảng 75 đến 80 phần trăm trẻ em mắc ALL mới được chẩn đoán tham gia vào các thử nghiệm như vậy, mục tiêu là cải thiện kết quả lâm sàng đồng thời giảm thiểu độc tính cấp tính và các tác dụng phụ của thuốc xảy ra muộn.

Bệnh bạch cầu cấp tính là dạng ung thư phổ biến nhất ở trẻ em

Các trường hợp ALL thường được phân loại đầu tiên bằng cách phân loại miễn dịch và bao gồm tế bào B sớm, tế bào B trưởng thành và các dòng tế bào T. Trong đó dòng tế bào B sớm là phân nhóm phổ biến nhất (85 phần trăm), dòng T (10 đến 15 phần trăm) và dòng NK (<1 phần trăm).

Khoảng 2500 đến 3500 trường hợp ALL mới được chẩn đoán ở trẻ em mỗi năm tại Hoa Kỳ, với tỷ lệ khoảng 3,4 trường hợp trên 100.000. Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau trên toàn thế giới nhưng điều này có thể bị ảnh hưởng một phần bởi sự khác biệt về chẩn đoán và báo cáo. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc ALL ở người Latinh và Da trắng cao hơn ở người Da đen và Châu Á. Tỷ lệ cao nhất của ALL xảy ra ở độ tuổi từ hai đến năm tuổi, và nó phổ biến ở trẻ em trai hơn trẻ em gái.

Tỷ lệ cao nhất của ALL  xảy ra ở độ tuổi từ hai đến năm tuổi, và tỷ lệ mắc bệnh dường như đang tăng lên trong những thập kỷ gần đây. Trong một phân tích của cơ sở SEER thấy sự gia tăng ổn định về tỷ lệ mắc ALL từ năm 2000 đến năm 2016, với mức tăng trung bình hàng năm khoảng 1 phần trăm. Tỷ lệ mắc bệnh ước tính tăng từ 25 trường hợp trên triệu năm 1975 lên 41 trường hợp trên triệu năm 2015.

Phần lớn các trường hợp ALL không có nguyên nhân di truyền hoặc môi trường có thể xác định được, nhưng có một mối liên quan khiêm tốn về tỷ lệ mắc bệnh tăng lên với tuổi của người mẹ, mất thai nhi ở người mẹ, cân nặng khi sinh cao hơn, các cụm gia đình và một số hội chứng di truyền nhất định (ví dụ, hội chứng Down, Bloom hội chứng, mất điều hòa telangiectasia).

Cần nghi ngờ ALL ở một đứa trẻ có biểu hiện xanh xao kéo dài không rõ nguyên nhân, sốt, chảy máu / bầm tím, đau xương, gan lách to, nổi hạch, hoặc những phát hiện không phổ biến khác (ví dụ: sưng tinh hoàn, phát hiện thần kinh hoặc bằng chứng tắc nghẽn khí quản hoặc tĩnh mạch chủ trên hội chứng). Cần phải có mức độ nghi ngờ cao vì những phát hiện phổ biến nhất là không đặc hiệu và có thể khó phân biệt với các bệnh thông thường, tự giới hạn của thời thơ ấu.

Đánh giá trong phòng thí nghiệm nên bao gồm công thức máu đầy đủ và đếm phân biệt, xem xét lam máu ngoại vi, và kiểm tra tủy xương, và có thể bao gồm sinh thiết hạch bạch huyết. Hình thái học, hóa tế bào, đo dòng chảy, hóa mô miễn dịch, di truyền tế bào và các nghiên cứu phân tử được sử dụng để đánh giá.

Chẩn đoán ALL / LBL được thiết lập bằng hình thái học đặc trưng của nguyên bào lympho và một kiểu chẩn đoán miễn dịch xác nhận dòng lympho và loại trừ dòng tủy.

Điều trị thành công cho trẻ em bị ALL / LBL bao gồm việc sử dụng một phác đồ hóa trị đa thuốc được chia thành nhiều giai đoạn (tức là khởi phát, củng cố và duy trì) và bao gồm cả liệu pháp hướng đến hệ thần kinh trung ương (CNS). Hầu hết các phác đồ điều trị mất từ hai đến ba năm để hoàn thành, mặc dù phác đồ cụ thể khác nhau tùy thuộc vào kiểu miễn dịch và loại nguy cơ.

Phần lớn các trường hợp ALL không có nguyên nhân rõ ràng, nhưng tỷ lệ mắc bệnh tăng lên có liên quan đến một số yếu tố nguy cơ về môi trường hoặc di truyền.

Bệnh có liên quan đến yếu tố di truyền

Các nghiên cứu lớn đã báo cáo tỷ lệ mắc ALL gia tăng liên quan đến tuổi mẹ cao và mất thai ở mẹ (tỷ lệ nguy cơ ≤1,1 đối với một trong hai). Một nghiên cứu bệnh chứng ở Scandinavi trên> 1900 trẻ mắc ALL báo cáo rằng tăng cân khi sinh có liên quan đến tăng nguy cơ mắc ALL (tỷ số chênh [OR] 1,26 trên 1 kg tăng cân; KTC 95% 1,13-1,41); tuy nhiên, trẻ em bị bệnh bạch cầu không nặng hơn so với anh chị em của chúng khi sinh ra. Các nghiên cứu về mối quan hệ giữa bệnh bạch cầu ở trẻ em và tình trạng thành thị / nông thôn, mật độ dân số và các yếu tố căn nguyên có thể có khác (ví dụ, tiếp xúc với môi trường, phản ứng miễn dịch bất thường với các bệnh nhiễm trùng thông thường) đã đưa ra kết quả không nhất quán

Trong hầu hết các trường hợp, ALL thời thơ ấu không được coi là một bệnh gia đình. Tuy nhiên, một nghiên cứu ở Scandinavia bao gồm 3994 trẻ em mắc ALL đã xác định được 36 anh chị em sau đó được chẩn đoán mắc ALL. Họ báo cáo rằng, so với dân số chung, anh chị em song sinh cùng trứng của trẻ em mắc ALL có nguy cơ phát triển bệnh bạch cầu cao hơn nhiều (tỷ lệ mắc bệnh chuẩn [SIR] 163; 95% CI 70-320), trong khi anh chị em khác chứng chỉ là tăng nhẹ nguy cơ (SIR 3; KTC 95% 2-6). Điều quan trọng, bởi vì ALL là một bệnh có tỷ lệ mắc bệnh thấp trong dân số nói chung, thậm chí sự gia tăng lớn về nguy cơ tương đối giữa anh chị em ruột cũng không dẫn đến khả năng phát triển bệnh bạch cầu cao.

Một số hội chứng di truyền nhất định (ví dụ, hội chứng Down, bệnh u xơ thần kinh loại 1, hội chứng Bloom, mất điều hòa telangiectasia) có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc ALL.

Ngoài ra, các đột biến dòng mầm hiếm gặp ở PAX5 , ETV6 và TP53 dẫn đến sự phát triển của ALL và các nghiên cứu bộ gen quy mô lớn đã ghi nhận rằng các biến thể đa hình của ARID5B, CDKN2A và IKZF1 (gen mã hóa Ikaros) có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ mắc bệnh bạch cầu (OR: 1,3-1,9). Các ví dụ hiếm gặp về hội chứng ALL / LBL gia đình được mô tả.

Các biểu hiện phổ biến nhất liên quan đến ALL là không đặc hiệu và có thể khó phân biệt với các bệnh thông thường, tự giới hạn của thời thơ ấu. Một phân tích tổng hợp bao gồm> 3000 trẻ em từ 33 nghiên cứu báo cáo rằng hơn một nửa số trẻ em mắc bệnh bạch cầu ở trẻ em có ít nhất một trong năm đặc điểm sau khi biểu hiện: gan to, lá lách không sờ thấy, xanh xao, sốt hoặc bầm tím; 6% trẻ em không có triệu chứng tại thời điểm chẩn đoán.

Trong số các phát hiện lâm sàng phổ biến nhất tại thời điểm xuất hiện với ALL là:

- Gan to (64%) (gan to có thể được phát hiện bằng cách khám sức khỏe hoặc trẻ hoặc một thành viên trong gia đình có thể cho biết trẻ biếng ăn, sụt cân, chướng bụng hoặc đau bụng) và/hoặc lách to (61%) là những phát hiện lâm sàng phổ biến nhất liên quan đến bệnh bạch cầu ở trẻ em.

- Các cơ quan có thể biểu hiện như chán ăn, sụt cân, chướng bụng hoặc đau bụng theo ghi nhận của một thành viên trong gia đình hoặc bác sĩ lâm sàng.

- Hạch có ở gần một nửa số trẻ mắc ALL. Tình trạng nổi hạch dai dẳng hoặc tiến triển không đáp ứng với điều trị kháng sinh nên được đánh giá về ALL.

- Sốt xuất hiện ở hơn một nửa số trẻ em tại thời điểm chẩn đoán ALL. Sốt có thể do nhiễm trùng hoặc nó có thể là một triệu chứng cơ bản do chính bệnh bạch cầu gây ra.

- Các bất thường về huyết học là những phát hiện thường gặp ở ALL thời thơ ấu có thể phát hiện tính cờ.

- Khoảng một nửa số trẻ em có biểu hiện chảy máu (ví dụ: chấm xuất huyết, ban xuất huyết) và 3/4 có số lượng tiểu cầu <100.000 / microL lúc chẩn đoán. Biểu hiện thiếu máu (ví dụ xanh xao, mệt mỏi) được báo cáo ở hơn một nửa số trẻ em.

- Đau cơ xương là một triệu chứng xuất hiện trong 43 phần trăm các trường hợp ALL. Trẻ nhỏ bị đau xương có thể đi khập khiễng hoặc hạn chế vận động.

Các bất thường về huyết học là những phát hiện thường gặp ở ALL thời thơ ấu có thể phát hiện tính cờ

Các biểu hiện ít phổ biến hơn của ALL ở trẻ em bao gồm:

- Nhức đầu là không phổ biến (<5% trường hợp), nhưng bệnh bạch cầu liên quan đến hệ thần kinh trung ương có thể biểu hiện với đau đầu, nôn mửa, hôn mê, tê cứng và hiếm khi có bất thường thần kinh sọ.

- Sự to ra của tinh hoàn là rất hiếm (<1%), nhưng sự to ra của tinh hoàn một bên không đau có thể là một dấu hiệu của ALL. Tuy nhiên, sự liên quan đến tinh hoàn có đến 10% trẻ em trai bị bệnh bạch cầu tái phát.

- Một khối trung thất, thường liên quan đến T-ALL, có thể gây ra hội chứng tĩnh mạch chủ trên (SVC), có thể biểu hiện như đau, khó nuốt, khó thở hoặc sưng cổ, mặt và chi trên do cản trở SVC. Suy hô hấp có thể do một khối lượng lớn chèn ép khí quản.

Bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho thường gặp phải các biến chứng, do bệnh lý có từ trước hoặc liên quan đến việc điều trị hóa chất. Các biến chứng này phải được chẩn đoán nhanh chóng để có thể thực hiện các biện pháp can thiệp phù hợp.

Các biến chứng thường gặp nhất là thiếu máu, nhiễm trùng và chảy máu. Các biến chứng khác rối loạn đông máu, đông máu nội mạch lan tỏa, bất thường về chuyển hóa (hội chứng ly giải u: tăng kali huyết, tăng phosphat máu, tăng acid uric máu và / hoặc suy thận), liên quan đến hệ thần kinh trung ương.

• Tỷ lệ cao nhất của ALL trẻ em xảy ra ở độ tuổi từ hai đến năm tuổi
• Phổ biến ở trẻ em trai hơn trẻ em gái.
• Tỷ lệ mắc bệnh tăng lên với tuổi của người mẹ, mất thai nhi ở người mẹ, cân nặng khi sinh cao hơn.
• Tiền sử gia đình và mộ.

• Hiện nay bệnh bạch cầu cấp dòng lympho chưa có phòng bệnh đặc hiệu.
• Tránh tiếp xúc với hóa chất, bức xạ, thuốc lá.
• Quản lý thai nghén tốt.
• Khi phát hiện bệnh, nên tuân thủ điều trị, tái khám định kỳ để tránh biến chứng bệnh cũng như hạn chế biến chứng do điều trị.

Nên nghi ngờ ALL ở trẻ xanh xao dai dẳng, sốt, chảy máu / bầm tím, đau xương, gan lách to và / hoặc nổi hạch. Trong một số trường hợp, những phát hiện ít phổ biến hơn (ví dụ như sưng tinh hoàn, phát hiện thần kinh hoặc bằng chứng về tắc nghẽn khí quản hoặc hội chứng tĩnh mạch chủ trên) có thể là biểu hiện duy nhất. Cần phải có mức độ nghi ngờ cao vì những phát hiện phổ biến nhất là không đặc hiệu và có thể khó phân biệt với các bệnh thông thường, tự giới hạn của thời thơ ấu.

Xét nghiệm công thức máu ngoại vi phát hiện bạch cầu non

Đánh giá xét nghiệm cho ALL bao gồm công thức máu ngoại vi phát hiện bạch cầu non, và giảm các dòng tế bào máu bình thường , xem xét phết tế bào ngoại vi và kiểm tra tủy xương xem hình thái học của tế bào, nhuộm MPO, PAS, NSE, đánh giá miễn dịch tế bào CD . Khi nổi hạch là một thành phần nổi bật của biểu hiện lâm sàng, việc đánh giá có thể bắt đầu bằng việc đánh giá một hạch nghi ngờ. Nếu vậy, tốt nhất là sinh thiết hoặc chọc hút bằng kim nhỏ để đánh giá cấu trúc hạch bất thường.

Chẩn đoán ALL yêu cầu hình thái học và kiểu miễn dịch đặc trưng chẩn đoán của các tế bào từ máu ngoại vi, tủy xương, hạch bạch huyết và / hoặc mô liên quan khác:

- Hình thái có thể thay đổi từ các tế bào nhỏ với tế bào chất ít, chất nhiễm sắc nhân đặc đến các tế bào lớn hơn với lượng tế bào chất vừa phải, chất nhiễm sắc phân tán,…

- Tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO từ 20% tế bào non và có bất thường di truyền.

- Kiểu miễn dịch chẩn đoán ALL yêu cầu xác nhận dòng lympho và loại trừ dòng tủy bằng phương pháp đo tế bào dòng chảy và / hoặc hóa tế bào.

- Nguyên bào lympho dòng B hầu như luôn luôn dương tính với CD19, CD79a và CD22; âm tính với CD3 (kháng nguyên tế bào T) và âm tính với myeloperoxidase (MPO); tuy nhiên, trong một số trường hợp, biểu hiện của một số kháng nguyên tủy (ví dụ, CD13, CD33) không loại trừ chẩn đoán ALL.

- Nguyên bào lympho dòng T dương tính với CD3, và âm tính với kháng nguyên tế bào B và MPO.

Chẩn đoán phân loại: Phân loại ALL theo WHO:

- B-ALL không được chỉ định khác (NOS)

- B-ALL với các bất thường di truyền tái phát:

• Nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph +); t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1
• t (v; 11q23.3); KMT2A -được sắp xếp
• t (12; 21) (tr13.2; q22.1); ETV6-RUNX1
• Siêu bội B-ALL
• Hypodiploid B-ALL
• t (5; 14) (q31.1; q32.1); IGH / IL3
• t (1; 19) (q23; tr13.3); TCF3-PBX1

Các xét nghiệm khác cần đánh giá biến chứng của bệnh: đông máu cơ bản, D- dimer, chức năng gan, chức năng thận, canxi, phosphate, lactate dehydrogenase (LDH), axit uric, CRP, chọc dịch não tủy, HLA trước ghép tế bào gốc, CT ngực nếu có khối u trung thất.

Trẻ có WBC ban đầu> 50.000 / microL được xếp vào nhóm nguy cơ cao.

Tiêu chí phân tầng nguy cơ quan trọng đối với bệnh bạch cầu dòng lympho cấp tính ALL ở trẻ em bao gồm số lượng bạch cầu (WBC), tuổi tại thời điểm chẩn đoán, di truyền tế bào, kiểu miễn dịch và đáp ứng với liệu pháp cảm ứng

- Trẻ có WBC ban đầu> 50.000 / microL được xếp vào nhóm nguy cơ cao.

- Trẻ em trên 10 tuổi được xếp vào nhóm nguy cơ cao. Những người dưới một tuổi và những người trên 13 tuổi (ở Hoa Kỳ) được xếp vào nhóm nguy cơ rất cao.

- Đặc điểm di truyền tế bào của nguyên bào lympho ALL / LBL ảnh hưởng đến sự phân tầng nguy cơ như sau:

• Ít rủi ro hơn - Dị bội, tam bội 4 hoặc 10 và chuyển đoạn (12; 21) mã hóa protein ETV-RUNX1 (Hoa Kỳ)
• Nguy cơ rất cao - Chuyển vị (9; 22), nhiều đột biến 11q23 (MLL), khuếch đại iAMP21 và giảm đơn bội (<44 nhiễm sắc thể) (xem 'Di truyền học tế bào' ở trên)
• ALL tế bào T tiền thân có thể có tiên lượng thấp hơn

- ALL tế bào B trưởng thành có liên quan đến tiên lượng kém hơn.

- Tiên lượng liên quan trực tiếp đến mức độ của bệnh còn lại có thể đo lường được sau khi hóa trị liệu cảm ứng.

Điều trị thành công cho trẻ em bị ALL bao gồm việc sử dụng một phác đồ hóa trị đa thuốc được chia thành nhiều giai đoạn (tức là khởi phát, củng cố và duy trì) và bao gồm cả liệu pháp hướng đến hệ thần kinh trung ương (CNS). Hầu hết các phác đồ điều trị mất từ hai đến ba năm để hoàn thành, mặc dù phác đồ cụ thể khác nhau tùy thuộc vào kiểu miễn dịch và loại nguy cơ.

Điều trị thành công cho trẻ em bị ALL bao gồm việc sử dụng một phác đồ hóa trị đa thuốc được chia thành nhiều giai đoạn

Tại thời điểm chẩn đoán, bệnh nhân mắc ALL thường yêu cầu hỗ trợ truyền máu, điều trị nhiễm trùng nghi ngờ hoặc đã được chứng minh bằng kháng sinh phổ rộng, và đối với bệnh nhân có khối u cao, điều chỉnh bất kỳ sự mất cân bằng chuyển hóa nào như tăng axit uric máu. Một bệnh nhân hiếm gặp có thể yêu cầu gạn bạch cầu hoặc truyền máu để kiểm soát tình trạng tăng bạch cầu quá mức.

Liệu pháp khởi phát là giai đoạn đầu của quá trình điều trị. Mục tiêu chính của cảm ứng là đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn ban đầu (CR), được định nghĩa là loại bỏ các tế bào bệnh bạch cầu có thể phát hiện được ALL / LBL (ít hơn 5%) khỏi tủy xương và máu và phục hồi quá trình tạo máu bình thường (> 25% tế bào và công thức máu ngoại vi bình thường).

Liệu pháp cảm ứng được đưa ra khác nhau tùy thuộc vào việc chuyển vị ở (9; 22) (nhiễm sắc thể Philadelphia) có xuất hiện hay không. Mặc dù chuyển vị t (9; 22) là không phổ biến ở trẻ em, những trẻ bị chuyển vị này được hưởng lợi từ việc bổ sung chất ức chế tyrosine kinase nhằm mục tiêu biểu hiện không bình thường của BCR-ABL1.

Việc sử dụng thường quy liệu pháp dự phòng thần kinh trung ương là một tiến bộ điều trị lớn trong điều trị ALL ở trẻ em. Điều trị thần kinh trung ương thường bắt đầu trong giai đoạn khởi phát và tiếp tục trong suốt phần còn lại của phác đồ điều trị. Xạ trị tủy sống đã được thay thế bằng hóa trị liệu trong khoang trong một số phác đồ điều trị dự phòng thần kinh trung ương.

Liệu pháp củng cố hoặc tăng cường là giai đoạn thứ hai của điều trị ALL / LBL và được bắt đầu ngay sau khi bệnh thuyên giảm hoàn toàn (CR). Cần phải điều trị liên tục vì một số lượng nhỏ nguyên bào bạch cầu vẫn còn trong tủy xương mặc dù có bằng chứng mô học và phân tử về CR sau khi điều trị bằng cảm ứng. Trong những trường hợp này, tái phát xảy ra nhanh chóng nếu không tiếp tục điều trị. Mục tiêu của hóa trị sau cảm ứng là ngăn ngừa sự phát triển lại của bệnh bạch cầu, giảm gánh nặng khối u còn sót lại và ngăn chặn sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc ở các tế bào bạch cầu còn lại.

Ghép tế bào tạo máu dị sinh - Ghép tế bào tạo máu dị sinh (HCT) là một lựa chọn có thể chấp nhận được đối với một số bệnh nhân mắc ALL có nguy cơ cao hơn. Các mô hình sử dụng HCT đồng sinh khác nhau giữa các cơ sở và không có sự thống nhất liên quan đến việc lựa chọn bệnh nhân, thời gian cấy ghép và các khía cạnh khác của quy trình. Tuy nhiên, một số nhóm bệnh nhân mắc ALL có nguy cơ cao hơn dường như không được hưởng lợi từ việc cấy ghép dị sinh và chúng tôi đề nghị rằng trẻ em <1 tuổi không nên trải qua HCT đồng sinh nguyên bào tủy vì tăng tỷ lệ tử vong liên quan đến cấy ghép. Người hiến tặng là anh chị em phù hợp với HLA thường được ưu tiên hơn.

Thời gian điều trị tổng thể cho hầu hết trẻ em bị ALL / LBL là 30 đến 42 tháng. Sau khi hoàn thành giai đoạn củng cố hoặc tăng cường điều trị, bệnh nhân thường nhận được một chế độ tiếp tục ít chuyên sâu hơn (ví dụ, hóa trị duy trì) bằng cách sử dụng 6-mercaptopurine (6-MP) uống hàng ngày, methotrexate hàng tuần với vincristine , prednisone và tiêm trong da định kỳ, liệu pháp. 6-MP có thể được dùng dưới dạng viên nén hoặc hỗn dịch uống.