Bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng là một bệnh nhiễm trùng cấp tính, nguyên nhân gây bệnh chủ yếu là virus, trong đó hay gặp nhất là do virus Epstein-Barr Virus (EBV), căn nguyên còn lại như virus cetomegalo virus ( CMV), nhiễm HIV cấp tính, … Nội dung bài trình bày chủ yếu mô tả về căn nguyên hay gặp nhất là nhiễm trùng EBV và CMV.  Biểu hiện thường có các triệu chứng như sốt, viêm họng, nổi hạch và tăng bạch cầu lympho máu ngoại vi. Với mỗi căn nguyên virus đều có những tổn thương các cơ quan khác như tổn thương gan, tổn thương thần kinh trung ương,… Chẩn đoán bệnh cần dựa vào lâm sàng, các xét nghiệm chẩn đoán căn nguyên virus. Hiện nay điều trị đối với nhiễm EBV vẫn là điều trị triệu chứng và hỗ trợ, trong khi đối với virus CMV đã có thuốc kháng virus phù hợp. Phòng bệnh chủ yếu vẫn là phòng các con đường lây nhiễm.

Bệnh tăng bạch cầu đơn nhiễm trùng là một bệnh nhiễm trùng cấp tính, nguyên nhân gây bệnh chủ yếu là virus

Epstein-Barr virus ( EBV, hay HHV-4) là căn nguyên hay gặp nhất của bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng ( chiếm từ 80 -90% các trường hợp), thuộc họ Herpesviridae, cấu trúc gồm vỏ ngoài bao bọc vất chất di truyền là DNA sợi xoắn kép. EBV được chia làm hai loại chính là EBV-1 và EBV-2. Virus có giai đoạn nhiễm trùng tiềm ẩn. Tế bào vật chủ chính trong cơ thể con người là tế bào lympho B, tế bào lympho T, tế nào NK, tế bào biểu mô và tế bào cơ. EBV có thể gây nhiều hội chứng, bệnh cảnh trên lâm sàng, như bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng, nhiễm trùng chu sinh và sơ sinh, tổn thương đa cơ quan như hệ tạo máu, lách, gan, thần kinh trung ương, có thể gây bệnh lý ác tính. 

Virus  Epstein-Barr virus ( EBV, hay HHV-4) là căn nguyên hay gặp nhất của bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng

Cetomegalovirus (CMV, hay HHV-5): là một trong những vi rút gây bệnh ở người đã được biết từ lâu. Virus thuộc họ Herpesviridae với vật chất di truyền là DNA sợi xoắn kép, là một trong những virus có kích thước lớn nhất trong họ virus Herpes. Chu kỳ nhân lên của virus khoảng 24 giờ. Sự nhiễm trùng CMV có liên quan đến sự suy giảm chức năng tế bào lympho T. Virus có thể trốn tránh hệ thống miễn dịch của cơ thể và sống trong tế bào vật chủ, gây nhiễm trùng tiềm tàng, khi gặp yếu tố thuận lợi virus sẽ tái hoạt và gây bệnh.

Một số các căn nguyên khác ít gặp hơn gây bệnh như nhiễm HIV cấp tính, nhiễm Toxoplasmosis, nhiễm virus Herpers khác như HHV-6, HHV-7,…

Triệu chứng điển hình của bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng bao gồm sốt, viêm họng và nổi hạch. Người bệnh thường có biểu hiện toàn thân như khó chịu, đau mỏi người, đau đầu kèm theo có sốt thất thường, sốt kéo dài nhiều tuần. Tình trạng mệt mỏi trong một thời gian dài. Nổi hạch ngoại vi thường đối xứng, kích thước trung bình, mềm và di động, hạch xuất hiện nhiều nhất trong tuần đầu tiên của bệnh, sau đó tồn tại khoảng 2-3 tuần, nhỏ dần. Viêm họng trong khoảng 85-90% trường hợp, viêm họng hạt, viêm amydan, mảng màu trắng hoặc xanh xám trong họng, đôi khi có tổ chức hoại tử.

Triệu chứng điển hình của bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng bao gồm sốt, viêm họng và nổi hạch

Ngoài các triệu chứng điển hình trên, người bệnh có thể chỉ có biểu hiện sốt và nổi hạch mà không có biểu hiện viêm họng.

Biểu hiện tại các cơ quan khác như:

• Lách: khoảng 50% người bệnh có biểu hiện lách to, kích thước nhỏ dần khi sang tuần thứ ba của bệnh. Biến chứng có thể gặp là vỡ lách hoặc nhồi máu lách, bệnh nhân biểu hiện đau bụng dữ dội, giảm lượng hematocrit và số lượng hồng cầu, tử vong do vỡ lách có ghi nhận tuy nhiên khá hiếm
• Phát ban da: tổn thương dạng ban dát sẩn, mày đay hoặc có thể có ban xuất huyết rải rác trên thân mình.
• Biểu hiện hệ thần kinh trung ương: có thể gặp hội chứng Guillain-Barré, liệt dây thần kinh sọ, viêm màng não nước trong, viêm dây thần kinh ngoại biên, viêm tủy cắt ngang, viêm não tủy,… người bệnh có thể ảnh hưởng đến nhận thức thị giác và thời gian,…
• EBV có thể gây tổn thương nhiều cơ quan khác của cơ thể như tổn thương gan và đường mật gây viêm gan, ứ mật; tổn thương viêm phổi, trản dịch màng phổi; viêm cơ tim; viêm tụy, viêm ruột; viêm cầu thận, suy thận cấp; loét bộ phận sinh dục;… Đối với phụ nữ có thai, hiện nay các bằng chứng về nguy cơ gây quái thai cho thai nhi và lây truyền trong quá trình mang thai còn rất ít và tranh cãi.
• CMV: gây tổn thương đường tiêu hóa như viêm đại tràng, viêm thực quản, viêm hồng – hồi tràng, bán tắc ruột,…; viêm gan do CMV; viêm phổi; nhiễm trùng thần kinh trung ương; viêm võng mạc do CMV; tổn thương tim mạch; nhiễm trùng chu sinh và sơ sinh gây dị tật bẩm sinh, thai lưu, đẻ non,… Tuy nhiên, CMV gây bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng thường biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn so với EBV.
• Các bất thường về xét nghiệm: công thức máu ngoại vi thường ghi nhận sự tăng tế bào lympho (số lượng tế bào tuyệt đối > 4500 tế bào/µL), đa số là tế bào TCD8, số lượng tế bào bạch cầu thường tăng từ 12 – 18 G/L, số lượng tiểu cầu có thể giảm, thiếu máu tan máu; đôi khi gặp tình trạng hội chứng tan máu ure huyết cao hoặc đông máu rải rác trong lòng mạch; các bất thường về sinh hóa như rối loạn chức năng gan, ferritin tăng, bất thường chức năng thận,…

• Tắc nghẽn đường thở xảy ra ở trẻ nhỏ
• Vỡ lách
• Nhiễm EBV mạn tính gây tổn thương nhiều cơ quan, bệnh lý ác tính
• Nhiễm CMV sơ sinh gây sẩy thai, lưu thai, đẻ non, tử vong sau sinh, chức năng cơ quan bị ảnh hưởng
• Tổn thương nhiều cơ quan: gan, mắt, thần kinh, tim mạch,…
• Nhiễm khuẩn nặng, suy đa chức năng cơ quan, thậm chí tử vong

Lây truyền EBV: virus tồn tại lâu dài trong nước bọt của người bệnh, con đường lây truyền chủ yếu qua nước bọt như khi hôn, dùng chung bàn chải, cốc uống nước,… virus có thể tồn tại nhiều tháng thậm chí hơn 1 năm trong nước bọt người bệnh, tuy nhiên không phải là bệnh truyền nhiễm dễ lây. Các con đường lây truyền khác ít gặp hơn như lây truyền qua đường tình dục, từ mẹ sang con khi cho con bú (con đường này hiếm gặp), nguy cơ ít lây nhiễm EBV qua truyền máu.

Có nhiều con đường lây truyền, nhiễm bệnh khác nhau 

Lây truyền CMV: virus không phải dễ dàng lây truyền qua tiếp xúc ngẫu nhiên, khi tiếp xúc nhiều lần và trong thời gian dài, sự lây truyền mới có thể xảy ra. Lây qua quan hệ tình dục: đặc biệt quan hệ tình dục không an toàn, quan hệ với nhiều bạn tình,… Lây nhiễm mẹ - con: trẻ sơ sinh có thể bị nhiễm CMV trong thời kỳ chu sinh hoặc trong quá trình chuyển da khi tiếp xúc với máu, dịch cơ thể của người mẹ có CMV, sau sinh trẻ có thể nhiễm CMV qua sữa mẹ. Con đường khác: truyền máu hoặc các chế phẩm máu có bạch cầu còn sống; cấy ghép mô của cơ thể có nhiễm CMV cũng được ghi nhận.

Những người có tiếp xúc với nước bọt của người bệnh nhiễm EBV tăng nguy cơ mắc bệnh. Các đối tượng khác như trẻ bú mẹ bị nhiễm EBV, quan hệ tình dục không an toàn,… cũng tăng nguy cơ mắc bệnh. Ở các bệnh nhân hệ miễn dịch suy giảm, biểu hiện lâm sàng thường nặng nề hơn. Đối với bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng, nhóm tuổi nhiễm bệnh cao nhất thường từ 15 đến 24 tuổi, sau đó đến lứa tuổi trẻ nhỏ. Ngoài ra bệnh hay gặp hơn ở một số đối tượng như trẻ song sinh đồng tính,….

Những người có tiếp xúc với nước bọt của người bệnh nhiễm EBV tăng nguy cơ mắc bệnh

Nhiễm trùng do CMV có thể là nguyên phát, tái nhiễm hoặc virus tái hoạt động. Ở người trưởng thành, nhiễm CMV tăng dần theo tuổi. Bất kỳ đối tượng nào đều có thể nhiễm CMV. Virus có thể tồn tại hàng tháng, hàng năm trong cơ thể vật chủ và gây nhiễm trùng tiềm tàng khi gặp điều kiện thuận lợi, chức năng miễn dịch cơ thể vật chủ suy giảm. Một số đối tượng nguy cơ mắc bệnh cao hơn như tiếp xúc lâu dài với máu, dịch tiết của người bệnh nhiễm CMV, quan hệ tình dục không an toàn, nhiều bạn tình, truyền máu không an toàn, nhận tạng ghép có nhiễm CMV,… Trẻ được sinh ra từ bà mẹ bị nhiễm CMV có thể gây nhiễm trùng sơ sinh

Các biện pháp phòng ngừa như: thực hiện tốt vệ sinh cá nhân đặc biệt vệ sinh tay, quan hệ tình dục an toàn, thực hiện an toàn truyền máu, vệ sinh nơi ở, bề mặt tiếp xúc với dịch tiết (nước tiểu, nước bọt), sử dụng sữa tiệt trùng đối với trẻ sinh ra từ bà mẹ nhiễm EBV/CMV,…

Điều trị dự phòng bằng globulin miễn dịch với CMV hoặc thuốc kháng virus xem xét trong một số trường hợp như người nhận tạng ghép từ người bệnh bị nhiễm CMV. Dự phòng bằng valganciclovir hoặc ganciclovir.        

Vắc xin đã được thử nghiệm tuy nhiên chưa có vắc xin được chứng minh hiệu quả, an toàn và được phê duyệt.

Chẩn đoán nhiễm EBV

Chẩn đoán bệnh bạch cầu tăng đơn nhân nhiễm trùng do EBV cần dựa vào các triệu chứng gợi ý trên (sốt, nổi hạch, viêm họng, mệt mỏi, tổn thương gan, lách,…xét nghiệm số lượng bạch cầu lympho tăng), xét nghiệm kháng thể heterophile và các xét nghiệm chẩn đoán căn nguyên EBV như: kháng nguyên vỏ hoặc kháng nguyên nhân của virus EBV, kháng thể đặc hiệu EBV, phát hiện DNA virus,…

- Kháng thể heterophile: hình thành trong một số nhiễm trùng và bệnh lý nhất định, khi máu có kháng thể heterophile sẽ bị ngưng kết. Trong bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng, sau khoảng 2 – 9 tuần, có thể phát hiện kháng thể này. Tuy nhiên, kết quả có thể dương tính trong một số bệnh lý khác như bệnh lymphoma, lupus ban đổ hệ thống, ung thư tuyến tụy, nhiễm HIV, …

- Kháng thể đặc hiệu của EBV gồm kháng thể IgM và IgG. Mức độ IgM giảm sau khoảng 03 tháng từ khi phơi nhiễm, IgG xuất hiện sau, tồn tại nhiều năm thậm chí suốt đời.

- Kháng nguyên vỏ hoặc kháng nguyên nhân của virus EBV: xuất hiện sớm trong giai đoạn đầu.

- Phát hiện DNA virus: thường sử dụng kỹ thuật PCR, khoảng 40 – 70% các trường hợp có thể phát hiện kể từ khi có triệu chứng, 90% số trường hợp phát hiện sau 2 tuần từ khi khởi phát bệnh. Bên cạnh đó, xét nghiệm có có thể giúp đo tải lượng virus, từ đó gián tiếp đánh giá được mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Xét nghiệm có có thể giúp đo tải lượng virus, từ đó đánh giá được mức độ nghiêm trọng của bệnh

Chẩn đoán nhiễm CMV

Biểu hiện lâm sàng nhiễm CMV không đặc hiệu, chẩn đoán cần dựa vào các xét nghiệm cận lâm sàng như: xét nghiệm huyết thanh học CMV IgM, CMV IgG; xét nghiệm phát hiện DNA hoặc kháng nguyên virus: xét nghiệm PCR CMV hoặc xét nghiệm kháng nguyên CMV pp65; nuôi cấy vi rút; mô bệnh học và hóa mô miễn dịch.

Đối với trẻ sơ sinh

Trước khi sinh: bệnh phẩm nước ối để nuôi cấy virus, xét nghiệm PCR CMV hoặc xét nghiệm CMV IgM trong máu trẻ sơ sinh. Sau sinh dưới 3 tuần, có thể lấy bệnh phẩm nước bọt hoặc nước tiểu để xét nghiệm nuôi cấy vi rút hoặc xét nghiệm PCR CMV.

Đối với trẻ lớn và người trưởng thành.

+ Xét nghiệm huyết thanh học: không phải là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán, đặc biệt đối với những bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Cơ thể suy giảm miễn dịch có thể không tạo được miễn dịch. Bên cạnh đó, xét nghiệm CMV IgM, CMV IgG dương tính cũng không khẳng định hiện tại người bệnh đang nhiễm CMV hoạt động. Tuy nhiên trên từng người bệnh cụ thể, việc xét nghiệm huyết thanh học sẽ hỗ trợ chẩn đoán.

+ Xét nghiệm PCR CMV hoặc xét nghiệm kháng nguyên CMV pp65: có giá trị để phát hiện DNA của virus và kháng nguyên virus trong cơ thể. PCR CMV đo được tải lượng virus và được sử dụng rộng rãi hơn. Tuy nhiên  CMV có thể tồn tại và gây nhiễm trùng tiềm tàng trong cơ thể nhiều năm, tái hoạt khi gặp điều kiện thuận lợi, dù xét nghiệm CMV pp65 hoặc PCR CMV dương tính cũng không đủ tiêu chuẩn khẳng định virus đang hoạt động. Việc chuẩn hóa ngưỡng tải lượng virus để điều trị còn tranh cãi, cần được cá thể hóa ở mỗi bệnh nhân.

+ Mô bệnh học và nhuộm hóa mô miễn dịch: là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm CMV. Hình ảnh đặc trưng của mô bệnh học nhiễm CMV là tế bào mắt cú. Tuy nhiên kỹ thuật này chỉ áp dụng được khi có thể làm mô bệnh học, không phải tất cả các bệnh nhân đều có thể làm sinh thiết được. PCR CMV vẫn được khuyến cáo trong khi chờ kết quả mô bệnh học. Kết quả PCR CMV thường có sớm hơn và ảnh hưởng đến việc cân nhắc sử dụng liệu pháp kháng virus. Bên cạnh đó, trong quá trình điều trị, việc theo dõi tải lượng virus là cần thiết để đánh giá đáp ứng điều trị.

Hiện nay, nhiễm trùng do EBV chưa có điều trị đặc hiệu, các biện pháp điều trị chủ yếu là điều trị hỗ trợ, điều trị triệu chứng. Giảm đau, hạ sốt bằng các thuốc paracetamol hoặc NSAIDs khác. Bù dịch và điện giải, chế độ dinh dưỡng đầy đủ. Việc sử dụng corticoid trong bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng do EBV còn nhiều tranh cãi. Trong các trường hợp nặng hoặc có biến chứng, corticoid có thể sử dụng như: trẻ em có nguy cơ tắc nghẽn đường thở, suy gan tối cấp, thiếu máu tan máu,… Acyclovir là thuốc kháng virus, chất tương tự nucleoside ức chế EBV DNA polymerase, trên lâm sàng acyclovir đường tĩnh mạch và đường uống đã được thử nghiệm tuy nhiên chưa chứng minh được lợi ích lâm sàng.

Đa số nhiễm CMV nguyên phát ở người trưởng thành không có triệu chứng và bệnh có thể tự giới hạn sau một thời gian. Thuốc kháng virus thường được chỉ định ở những bệnh nhân có triệu chứng, tổn thương cơ quan, bệnh nhân suy giảm miễn dịch, trường hợp nặng. Các thuốc thường dùng là ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir. Bên cạnh đó, cần chú ý tác dụng phụ của thuốc trong quá trình điều trị. 

Ở người bệnh suy giảm miễn dịch, liệu pháp kháng virus đã được chứng minh hiệu quả và cải thiện triệu chứng lâm sàng. Thời gian điều trị và liều lượng còn phụ thuộc vào từng cá thể người bệnh, có thể từ 7 đến 21 ngày với liều ganciclovir 5 mg/kg/ngày, valganciclovir 900 mg/ngày. Cần xem xét các tác dụng phụ của thuốc như: độc tính đối với tủy xương (gây ức chế tủy, giảm bạch cầu,...); độc tính trên thận (chỉnh liều theo mức lọc cầu thận).

Đối với phụ nữ có thai, chưa có biện pháp nào được chứng minh hiệu quả tối ưu ngăn ngừa bệnh tật cho trẻ sơ sinh và giảm các di chứng. Cần các nghiên cứu và các thử nghiệm lâm sàng nhiều hơn trong tương lai.

Đối với nhiễm trùng sơ sinh: xem xét thuốc kháng virus ở từng cá thể trẻ. Đối với trẻ đẻ non có nhiễm CMV với biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng, trẻ bị suy giảm miễn dịch, nhiễm CMV đang hoạt động có thể cân nhắc liệu pháp kháng virus. Thuốc được sử dụng là ganciclovir với liều 5 mg/kg/ngày hoặc valganciclovir với liều 15 mg/kg/ mỗi 12 giờ.

Trong quá trình điều trị, cần theo dõi tải lượng virus CMV để đánh giá đáp ứng điều trị.