Hội chứng Swyer, còn được gọi là rối loạn phát triển tuyến sinh dục hoàn toàn 46,XY (thuần túy) , là một rối loạn bẩm sinh hiếm gặp về phát triển giới tính được mô tả lần đầu tiên bởi Tiến sĩ Gim Swyer vào năm 1955. Bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến những người có cặp nhiễm sắc thể (NST) giới tính là XY, với biểu hiện ở cơ quan sinh dục ngoài và cấu trúc sinh sản bên trong là nữ, bao gồm tử cung và ống dẫn trứng, nhưng thiếu các tuyến sinh dục chức năng, được thay thế bằng các tổ chức xơ.

Tỷ lệ mắc hội chứng Swyer được báo cáo khác nhau giữa các nghiên cứu:

• Các ước tính cho thấy tỷ lệ mắc bệnh dao động từ 1 trên 80.000 đến 1 trên 100.000 ca sinh sống.
• Một số nghiên cứu kết hợp hội chứng Swyer với rối loạn phát triển tuyến sinh dục một phần, ước tính tỷ lệ mắc bệnh rộng hơn khoảng 1 trên 20.000 ca sinh

Tỷ lệ rối loạn được phân loại là rối loạn phát triển giới tính (DSD) dạng 46,XY, bao gồm hội chứng Swyer, đã được ghi nhận như sau:

• Tỷ lệ lưu hành trung bình ở nữ giới 46,XY là khoảng 6,4 trên 100.000 nữ sinh sống , trong đó hội chứng Swyer là nguyên nhân đáng kể cho con số này
• Cụ thể hơn, tỷ lệ mắc chứng rối loạn sinh dục hoàn toàn (bao gồm hội chứng Swyer) được ước tính là khoảng 1,5 trên 100.000 phụ nữ sinh sống.

Độ tuổi trung bình mà các cá nhân được chẩn đoán mắc hội chứng Swyer bị trì hoãn đáng kể:

• Chẩn đoán thường xảy ra vào khoảng 17 tuổi , mặc dù có thể chẩn đoán từ giai đoạn sơ sinh đến tuổi trưởng thành.

Sự chậm trễ này chủ yếu là do không có triệu chứng rõ ràng cho đến tuổi dậy thì.

Cơ chế bệnh sinh

Hội chứng Swyer, một dạng rối loạn phát triển tuyến sinh dục , là kết quả của đột biến gen làm gián đoạn sự phát triển giới tính bình thường ở những cá nhân có kiểu nhiễm sắc thể XY. Các cơ chế gây ra tình trạng này chủ yếu liên quan đến đột biến gen SRY và các gen liên quan khác rất quan trọng cho sự phát triển tinh hoàn và biệt hoá giới tính.

Cơ chế của hội chứng Swyer

Vai trò của gen SRY (SRXY1)

Chức năng của SRY : Gen SRY (vùng gen xác định giới tính), nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể Y, có vai trò then chốt trong các bước khởi đầu sự phát triển của tuyến sinh dục nam (tinh hoàn) trong quá trình phát triển sớm của thai nhi. Gen mã hóa một loại protein liên kết với DNA và kích hoạt các gen cần thiết cho sự hình thành tinh hoàn

Đột biến ở SRY : 

Trong khoảng 15-20% trường hợp mắc hội chứng Swyer, đột biến ở gen SRY dẫn đến protein không có chức năng hoặc hoàn toàn không có protein. Điều này dẫn đến việc tuyến sinh dục nguyên thuỷ không thể biệt hóa thành các tinh hoàn, ngăn cản việc sản xuất testosterone và hormone kháng ống Muller (AMH). Do đó, các cá nhân phát triển cơ quan sinh dục ngoài và cấu trúc sinh sản bên trong của nữ giới mặc dù mang cặp NST XY

Vai trò bệnh sinh của một số gen khác

Các yếu tố di truyền bổ sung: Trong phần lớn các trường hợp mắc hội chứng Swyer (80-85%), gen SRY là bình thường, cho thấy các đột biến gen khác góp phần và cơ chế bệnh sinh gây ra hội chứng Swyer. Các gen chính liên quan bao gồm:

Đột biến gen NR5A1(SRXY3) : Đột biến gen NR5A1 trên nhánh dài NST 9 vị trí 9q33 có liên quan đến hội chứng Swyer và có thể gây suy tuyến thượng thận cùng với rối loạn phát triển tuyến sinh dục. Đột biến có thể làm mất chức năng của protein yếu tố sinh steroid 1 (SF1), là một yếu tố cần thiết cho sự phát triển tuyến sinh dục và sản xuất hormone sinh dục.

Đột biến gen DHH(SRXY7): Đột biến gen DHH trên cánh dài nhiễm sắc thể 12 vị trí 12q13 có liên quan đến hội chứng Swyer. Đột biến gen này gây ảnh hưởng đến quá trình biệt hoá giới tính bình thường dẫn đến thiếu hụt biệt hoá tinh hoàn và phát triển cơ quan sinh dục nữ không hoàn chỉnh trên cá thể mang cặp nhiễm sắc XY.

WNT4 : Đóng vai trò trong sự phát triển buồng trứng; rối loạn chức năng của gen này có thể dẫn đến sự biệt hoá giới tính bất thường.

Đột biến gen MAP3K1(SRXY6) :Đột biến gen MAP3K1 trên cánh dài NST 5 vị trí 5q11.2 có liên quan đến 1 số trường hợp hội chứng Swyer. Các biến thể có thể ảnh hưởng đến các con đường tín hiệu tế bào quan trọng cho sự phát triển giới tính nam (hình thành và biệt hoá tinh hoàn), thay vào đó cho phép các cấu trúc sinh dục thứ phát của nữ phát triển.

Lặp đoạn gen NROB1(SRXY2): Lặp đoạn liên quan đến gen NROB1 trên NST X tại vị trí Xp21.3-p21.2 có liên quan đến hội chứng Swyer. Gen này hoạt động như một yếu tố điều hoà ngược âm tính trội chống lại hoạt động của gen SRY, ngăn cản sự hình thành và biệt hoá cơ quan sinh sản nam. Các báo cáo gần đây đã chỉ ra sự lặp đoạn của gen này ở các nam giới có kiểu hình bình thường, cho thấy sự phức tạp trong cơ chế di truyền và vai trò của gen này với sự phát triển giới tính

Đột biến gen CBX2(SRXY5). Đột biến gen CBX2 trên nhánh dài nhiễm sắc thể 17 vị trí 17q25 được xác định là nguyên nhân gây nên hội chứng Swyer, gây rối loạn biệt hoá giới tính và ảnh hưởng đến sự phát triển và biệt hoá tuyến sinh dục.

Đột biến gen AKR1C1 và AKR1C4(SRXY8): Đã có những báo cáo tìm thấy các đột biến gen này trên bệnh nhân hội chứng Swyer. Tuy nhiên về cơ chế và vai trò cụ thể của các gen AKR1C1 và AKR1C4 đến quá trình biệt hoá giới tính vẫn chưa được làm rõ.

Đột biến gen ZFPM2 (SRXY9): Các báo cáo gần đây chỉ ra các đột biến gen ZFPM2 trên cánh dài nhiễm sắc thể 8 vị trí 8q23 cũng có liên quan đến rối loạn phát triển giới tính_hội chứng Swyer.

Đột biến xoá vùng điều hoà gen SOX9 (SRXY10): Các đột biến xoá vùng điều hoà phía trước gen SOX9 trên cánh dài nhiễm sắc thể 17 vị trí 17q24 có thể làm gián đoạn sự biểu hiện và chức năng của gen này dẫn tới rối loạn biệt hoá giới tính trong hội chứng Swyer.

Sinh lý bệnh

Thiếu hụt phát triển tinh hoàn: Khi SRY hoặc các gen liên quan bị đột biến, các tuyến sinh dục nguyên thuỷ không thể phát triển thành tinh hoàn hoàn chỉnh. Kết quả là, thiếu hụt sản sinh testosterone, các đặc tính sinh dục thứ cấp của nam giới không xuất hiện và không có AMH, ống Müller sẽ phát triển thành các cấu trúc sinh dục thứ phát nữ như tử cung và vòi trứng.

Biểu hiện kiểu hình bệnh: Các bệnh nhân thường có kiểu hình nữ với các cấu trúc sinh dục thứ phát bao gồm âm đạo và tử cung nhưng có các vệt tuyến sinh dục thay vì buồng trứng hoặc tinh hoàn hoàn chỉnh có chức năng. Điều này dẫn đến các triệu chứng vô kinh nguyên phát và thiếu các đặc điểm sinh dục thứ phát do thiếu hụt sản xuất estrogen.

Quy luật di truyền

Hội chứng Swyer có thể được di truyền theo nhiều kiểu khác nhau tùy thuộc vào gen liên quan bị đột biến bao gồm:

• Di truyền liên kết nhiễm sắc thể Y: Quy luật di truyền này thường được quan sát thấy trong các trường hợp bệnh do đột biến gen SRY. Vì gen SRY nằm trên nhiễm sắc thể Y do đó gen này chỉ có thể di truyền trực tiếp từ bố sang con trai, tuy nhiên trong hội chứng Swyer đột biến gen này xuất hiện ở bệnh nhân có kiểu hình nữ, điều này là kết quả của việc thất bại trong biệt hoá giới tính nam ở bệnh nhân do đột biết gen SRY mặc dù có dạng nhiễm sắc thể 46,XY.
• Di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể thường : Một số trường hợp bệnh nhân hội chứng Swyer liên quan với các gen như MAP3K1 và NR5A1 có thể di truyền tuân theo quy luật này, trong đó một bản sao đột biến của gen cũng đủ gây ra tình trạng bệnh.
• Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường : Quy luật di truyền này được quan sát thấy trong các trường hợp liên quan đến gen DHH, trong đó cả hai bản sao của gen phải bị đột biến thì một cá thể mới biểu hiện các triệu chứng.
• Di truyền liên kết nhiễm sắc thể X : Đột biến ở gen NROB1 có thể dẫn đến các dạng hội chứng Swyer liên kết X, thường được di truyền từ các bà mẹ mang gen sang cho con trai

Hội chứng Swyer biểu hiện một loạt các triệu chứng chủ yếu liên quan đến phát triển giới tính và sản xuất hormone. Dưới đây là các triệu chứng chính liên quan đến hội chứng này bao gồm:

• Vô kinh nguyên phát :

• Triệu chứng nổi bật nhất là mất kinh ở độ tuổi mà hầu hết nữ giới bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt, thường được ghi nhận ở tuổi dậy thì do thiếu sản xuất hormon estrogen.

• Bất thường trong kiểu hình cơ quan sinh dục thứ phát ở tuổi dậy thì

• Nhiều bệnh nhân đến tuổi dậy thì xuất hiện sự thiếu hụt phát triển của các đặc điểm sinh dục thứ phát như phát triển vú và mọc lông mu.

• Đặc điểm thể chất :

• Các bệnh nhân thường có cơ quan sinh dục bên ngoài và cấu trúc sinh sản bên trong của phụ nữ, bao gồm tử cung và vòi trứng. Tuy nhiên, chúng còn tồn tại các vệt sinh dục thay vì buồng trứng hoặc tinh hoàn chức năng.
• Các đặc điểm thể chất phổ biến có thể bao gồm:

• Tử cung nhỏ hơn mức trung bình.
• Âm vật hơi to ra.
• Tầm vóc cao so với bạn bè cùng trang lứa, thường do thiếu estrogen ảnh hưởng đến các sụn tăng trưởng

• Thiếu hụt nội tiết tố:

• Do buồng trứng không còn chức năng, những người bị ảnh hưởng không sản xuất ra các hormone giới tính như estrogen và progesterone, dẫn đến thiếu sự phát triển của vú và các đặc điểm sinh dục thứ cấp khác cho đến khi bắt đầu liệu pháp thay thế hormone.
• Tác động tâm lý:
• Việc chẩn đoán có thể dẫn đến những thách thức về tâm lý, bao gồm các vấn đề về hình ảnh cơ thể, danh tính, lo âu xã hội và trầm cảm. Chẩn đoán và hỗ trợ sớm là rất quan trọng để quản lý các khía cạnh này

• Vấn đề sinh sản:

• Những người mắc hội chứng Swyer bị vô sinh do buồng trứng không còn chức năng; tuy nhiên, họ có thể mang thai thông qua các công nghệ hỗ trợ sinh sản bằng cách sử dụng trứng hiến tặng do các bệnh nhân Swyer vẫn có tử cung và vòi trứng.

Hội chứng Swyer có thể được chẩn đoán sàng lọc trước sinh hoặc chẩn đoán sau sinh

• Sàng lọc trước sinh với hội chứng Swyer

• Sàng lọc trước sinh cho hội chứng Swyer thường rất ít được chỉ định thường quy, tuy nhiên bằng sự kết hợp các phương pháp chẩn đoán hình ảnh ban đầu và xét nghiệm di truyền hiện đại việc sàng lọc này vẫn có thể thực hiện. Theo đó quá trình sàng lọc trước sinh của Swyer bao gồm:

• Sàng lọc ban đầu : Siêu âm có thể xác định các dị tật tiềm ẩn trong trong thời kì đầu mang thai thông qua các triệu chứng của u nang bất thường, hoặc độ mờ da gáy tăng ở tuần thai thứ 12.
• Xét nghiệm tiền sản không xâm lấn (NIPT): Đây là xét nghiệm di truyền đánh giá DNA tự do của thai nhi trong máu mẹ thường được sử dụng để đánh giá các bất thường NST sớm trong thai kì từ tuần thứ 10-12 như Down, nhưng bên cạnh đó NIPT cũng có thể khảo sát các bất thường liên quan đến nhiễm sắc thể giới tính. Trong một số trường hợp việc sàng lọc ban đầu có nguy cơ cao kết hợp với thông tin của NIPT có thể hỗ trợ bác sĩ trong việc chỉ định các xét nghiệm xâm lấn để chẩn đoán xác định như sinh thiết gai rau hoặc chọc ối làm NST đồ và FISH. 

Chẩn đoán trước sinh

Xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ Karyotype trên mẫu sinh thiết gai rau, Xét nghiệm lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) cho mẫu sinh thiết gai rau, Giải trình tự phân tích đột biến các gene liên quan hội chứng Swyer trên mẫu sinh thiêt gai rau. Các xét nghiệm này là các xét nghiệm có độ chính xác cao cho phép đánh giá được bộ NST của thai nhi cung như phát hiện đột biến gen SRY trong NST Y của thai nhi. Tuy nhiên đây là một xét nghiệm xâm lấn tiềm ẩn các nguy cơ cao đến thai kì, chỉ nên được chỉ đinh trong trường hợp các sàng lọc ban đầu và NIPT có bất thường dị tật hoặc thai kỳ có nguy cơ cao với hội chứng di truyền nhất định.

Xét nghiệm Karyotype hoặc giải trình tự phân tích đột biến các gen liên quan hội chứng Swyer trên dịch chọc ối. Xét nghiệm này có giá trị tương tự như làm trên mẫu sinh thiết gai rau và được chỉ định trong trường hợp sinh thiết gai rau không được thực hiện.

Chẩn đoán sau sinh

Cách tiếp cận và chẩn đoán hội chứng Swyer sau sinh cần kết hợp cả đánh giá lâm sàng và các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm và chẩn đoán hình ảnh bao gồm:

Đánh giá lâm sàng

• Bệnh sử : Thu thập bệnh sử toàn diện tập trung vào:
• Các triệu chứng như vô kinh nguyên phát (không có kinh nguyệt) và dậy thì muộn.
• Tiền sử gia đình bị rối loạn di truyền hoặc các vấn đề nội tiết sinh dục.
• Khám thực thể : Đánh giá:
• Cơ quan sinh dục ngoài của phụ nữ và không có các đặc điểm sinh dục thứ cấp (ví dụ, ngực không phát triển, lông mu không phát triển).
• Chiều cao và mô hình tăng trưởng, ghi nhận bất kỳ vóc dáng cao lớn bất thường nào ở tuổi dậy thì.

Các xét nghiệm quan trọng thường được sử dụng trong chẩn đoán Hội chứng Swyer: 

• Phân tích nhiễm sắc thể :

• Karyotype (Xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ) : Xét nghiệm thực hiện trên mẫu máu bệnh nhân này cung cấp hình ảnh trực quan về bộ nhiễm sắc thể của bệnh nhân, xác nhận kiểu hình NST 46,XY. Nó là nền tảng để chẩn đoán hội chứng Swyer
• Lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) : FISH có thể được sử dụng để xác định cụ thể sự hiện diện hay vắng mặt của gen SRY trên nhiễm sắc thể Y, gen này rất quan trọng trong việc phân biệt giới tính là nam hay nữ. Xét nghiệm được thực hiện trên mẫu máu của bệnh nhân

• Xét nghiệm di truyền phân tử :

• Xét nghiệm PCR phát hiện yếu tố biệt hoá tinh hoàn (TDF)
• Xét nghiệm di truyền phân tử bằng cách giải trình tự phân tích đột biến ở các gen quan trọng liên quan đến hội chứng Swyer, bao gồm SRY , NR5A1 , DHH và MAP3K1 . Những xét nghiệm này liên quan đến việc giải trình tự các vùng DNA cụ thể để phát hiện các đột biến có thể góp phần gây ra chứng thiếu hụt phát triển tuyến sinh dục.

• Xét nghiệm nội tiết tố :

• Xét nghiệm máu được tiến hành để đo nồng độ của các loại hormone sinh dục khác:
• Hormon kích thích nang trứng (FSH) : Thường tăng cao ở những người mắc hội chứng Swyer do thiếu phản hồi từ các tuyến sinh dục chức năng.
• Hormon tạo hoàng thể (LH) : Thường tăng cao.
• Estradiol : Nồng độ thường thấp hoặc không thể phát hiện được, phản ánh việc sản xuất estrogen không đủ.
• Testosterone : Mức độ thường thấp hoặc nằm trong phạm vi bình thường của phụ nữ, cho thấy chức năng tinh hoàn bị thiếu.
• Hormon kháng Müllerian (AMH) : Loại hormone này thường thấp hoặc không có ở những người mắc hội chứng Swyer

Xét nghiệm máu được tiến hành để đo nồng độ của các loại hormone sinh dục 

• Chẩn đoán hình ảnh:

• Siêu âm vùng chậu hoặc MRI : Những kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh này giúp đánh giá các cấu trúc sinh sản bên trong, chẳng hạn như tử cung và buồng trứng, đồng thời đánh giá vị trí của bất kỳ tuyến sinh dục ẩn nào. Hình ảnh cũng có thể xác định bất kỳ bất thường giải phẫu nào liên quan đến hội chứng Swyer. Trong trường hợp nghi ngờ ác tính do sự hiện diện của u ác tính hoặc u nguyên bào sinh dục ở các tuyến sinh dục, chẩn đoán hình ảnh sẽ hỗ trợ lập kế hoạch can thiệp phẫu thuật như cắt bỏ tuyến sinh dục hai bên để giảm thiểu nguy cơ ung thư hoá.

• Các xét nghiệm bổ sung có thể sử dụng

• Tùy thuộc vào kết quả lâm sàng, các xét nghiệm nội tiết tố khác có thể bao gồm đánh giá nồng độ hormon prolactin, hormone kích thích tuyến giáp (TSH) và globulin gắn hormone giới tính (SHBG) để loại trừ các tình trạng khác ảnh hưởng đến sự phát triển giới tính.

Hiện nay tại hệ thống Y tế MEDLATEC đã và đang triển khai các xét nghiệm và thăm dò chẩn đoán hình ảnh phục vụ cho việc chẩn đoán hội chứng Swyer. Với các hệ thống trang bị hiện đại và đội ngũ y bác sĩ có kinh nghiệm có thể đưa ra kết quả đánh giá nhanh chóng, chính xác và đáng tin cậy.

Việc điều trị hội chứng Swyer tập trung vào liệu pháp thay thế hormone, can thiệp phẫu thuật và hỗ trợ tâm lý xã hội, phù hợp với nhu cầu của từng cá nhân. Dưới đây là tổng quan chi tiết về các chiến lược điều trị:

 Liệu pháp thay thế hormone (HRT)

Mục đích : HRT rất cần thiết để tạo ra và duy trì các đặc điểm sinh dục thứ cấp, ngăn ngừa giảm mật độ xương và đảm bảo sức khỏe tổng thể.

Liệu pháp estrogen :

Thường được bắt đầu trong thời niên thiếu để thúc đẩy sự phát triển của các tuyến sinh dục thứ phát như vú, tử cung 

Liều lượng được điều chỉnh dựa trên nhu cầu cá nhân và đáp ứng với điều trị.

Bổ sung progesterone :

Progesteron có thể được bổ sung sau một thời gian điều trị bằng estrogen để điều hòa chu kỳ kinh nguyệt và bảo vệ nội mạc tử cung nếu có tử cung.

Thời điểm bổ sung progesterone là rất quan trọng; nó thường xảy ra trong vòng một đến hai năm sau khi điều trị bằng estrogen liên tục để tối ưu hóa sự phát triển tuổi dậy thì và mật độ xương

Can thiệp phẫu thuật

Cắt bỏ tuyến sinh dục :

Phẫu thuật cắt bỏ các tuyến sinh dục thường được khuyến khích do tăng nguy cơ mắc các khối u, chẳng hạn như u ác tính và u nguyên bào sinh dục. Thủ thuật này thường được thực hiện ngay sau khi chẩn đoán xác định.

Việc theo dõi thường xuyên các khối u ác tính tiềm ẩn là cần thiết, vì khoảng 30% số người mắc hội chứng Swyer có thể phát triển khối u tuyến sinh dục.

Hỗ trợ sinh sản

Công nghệ hỗ trợ sinh sản (ART) :

Vì những người mắc hội chứng Swyer bị vô sinh tự nhiên do không có buồng trứng chức năng nên các lựa chọn như thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) sử dụng trứng hiến tặng luôn có sẵn cho những người muốn thụ thai. Việc mang thai hộ cũng có thể được xem xét tùy theo hoàn cảnh cá nhân

Hỗ trợ tâm lý xã hội

Chăm sóc sức khỏe tâm thần :

Hỗ trợ tâm lý là rất quan trọng để giải quyết các vấn đề liên quan đến hình ảnh bản thân và sức khỏe tinh thần. Việc tư vấn với các chuyên gia sức khỏe tâm thần chuyên về rối loạn phát triển giới tính (DSD) có thể mang lại sự hỗ trợ có giá trị. Theo đó các bệnh nhân DSD có thể được tư vấn để hiểu về hội chứng DSD và nhận thức về hình thành giới tính, lựa chọn giới tính theo nhu cầu của bản thân và cách thức chăm sóc sức khoẻ giới tính, sức khoẻ tinh thần và sức khoẻ tổng thể của bản thân

Giáo dục và Tư vấn :

Tư vấn di truyền được khuyến khích cho các cá nhân và gia đình của họ để giúp họ hiểu được tình trạng và ý nghĩa của nó. Điều này bao gồm thảo luận về mô hình di truyền và các nguy cơ sức khỏe tiềm ẩn liên quan đến hội chứng Swyer.

Giám sát dài hạn

Khám sức khỏe định kỳ :

Việc theo dõi y tế liên tục là cần thiết để theo dõi nồng độ hormone, mật độ xương và sức khỏe tổng thể. Điều này giúp điều chỉnh liệu pháp hormone khi cần thiết và sàng lọc bất kỳ biến chứng hoặc khối u ác tính nào liên quan đến tuyến sinh dục.