Viêm khớp phản ứng là bệnh lý đã được biết từ thời Hippocrates với ghi nhận là viêm khớp sau loạn khuẩn đường tiêu hóa và viêm khớp sau viêm niệu đạo. Trước đây, nó được nhắc đến như một bộ ba cổ điển bao gồm: viêm khớp, viêm niệu đạo, viêm kết mạc hay còn gọi là “hội chứng Reiter” do Hans Reiter lần đầu tiên mô tả. Ngày nay, thuật ngữ này ít sử dụng do đa số người bệnh không có biểu hiện của bộ ba cổ điển. Bên cạnh đó, Hans Reiter là thành viên của Đức Quốc xã, ông là giám đốc của Viện nghiên cứu thực nghiệm Kaiser Wilhelm nơi đưa ra các thí nghiệm vô nhân đạo trên tù nhân.

Viêm khớp phản ứng là một tình trạng tự miễn dịch khởi phát như một phản ứng chống lại tình trạng nhiễm trùng, thường sau nhiễm trùng đường tiêu hóa và hoặc đường sinh dục.

Thông thường, viêm khớp phản ứng gặp ở người trẻ tuổi thường từ độ tuổi 18-40, cao nhất trong khoảng 20-29 tuổi. Ở trẻ em có thể gặp viêm khớp phản ứng song tỷ lệ mắc bệnh ở tuổi vị thành niên là rất thấp. Phân tích theo mô hình bệnh, viêm khớp nhiễm khuẩn sau nhiễm trùng đường ruột gặp nhiều ở nữ hơn nam (tỷ lệ 1,5:1). Với viêm khớp phản ứng sau nhiễm khuẩn sinh dục thì tỷ lệ nam cao hơn nữ (tỷ lệ 9:1). Viêm khớp nhiễm khuẩn có dịch tễ khác nhau ở các chủng tộc, quần thể khác nhau. Người da trắng gặp viêm khớp nhiễm khuẩn nhiều hơn do tỷ lệ mang gen HLA-B27 cao hơn các sắc tộc khác.

Tỷ lệ mắc và lưu hành viêm khớp phản ứng thay đổi trên thế giới phụ thuộc vào 3 yếu tố: Địa lý, tác nhân gây bệnh và sự hiện diện của gen HLA-B27. Theo các nghiên cứu gần đây, tỷ lệ mắc viêm khớp phản ứng sau nhiễm khuẩn tiêu hóa là 1/1.000 người. Tỷ lệ mắc viêm khớp phản ứng sau nhiễm khuẩn sinh dục là 3,0 đến 8,1%.

Viêm khớp phản ứng đã được nghiên cứu có sự tham gia của vi khuẩn gây nhiễm khuẩn đường ruột và đường sinh dục. Người ta đã chứng minh rằng mô hoặc dịch khớp có thể chứa kháng nguyên vi khuẩn, và sự tồn tại của các thành phần này có thể biến viêm khớp phản ứng cấp tính thành viêm khớp mãn tính. Thật vậy, các cuộc điều tra gần đây chỉ ra rằng dịch khớp của bệnh nhân viêm khớp phản ứng có chứa các sản phẩm sinh miễn dịch như DNA vi khuẩn, kháng nguyên và lipopolysaccharides.

Viêm khớp phản ứng đã được nghiên cứu có sự tham gia của vi khuẩn gây nhiễm khuẩn đường ruột và đường sinh dục

• Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn sinh dục

Chlamydia trachomatis là vi khuẩn thường gặp nhất; sau đó là Neisseria gonorrhoea, Mycoplasma hominis và Ureaplasma urealyticum. 50% viêm khớp phản ứng sau nhiễm khuẩn sinh dục do Chlamydia trachomatis. Chlamydia có khả năng ức chế sự kết hợp của các thể thực bào và thể tiêu bào (lysosome), do đó nó dễ tồn tại trong tế bào hơn các vi khuẩn khác.

• Vi khuẩn gây nhiễm khuẩn đường tiêu hóa

Salmonella enteritidis , Shigella flexneri , và S. disenteriae , Yersinia enterocolitica , Campylobacter jejuni , Clostridium difficile, trong đó Salmonella thường gặp nhất.

Yếu tố di truyền

HLA-B27 là yếu tố di truyền có mối liên quan chặt chẽ nhất với viêm khớp phản ứng và đã được biết từ lâu. Tuy nhiên, sự liên quan của nó trong cơ chế bệnh sinh vẫn còn gây nhiều nhầm lẫn.

HLA-B27 dương tính ở 50-80% bệnh nhân viêm khớp phản ứng và 90% trường hợp viêm cột sống dính khớp. Người ta cho rằng HLA-B27 có thể ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch của cơ thể. Giải thích tình trạng này, người ta nhận thấy những người mang gen HLA-B27 gấp chậm hơn các loại HLA khác trong quá trình gấp của lưới nội sinh chất dẫn đến tích tụ các protein viêm và gây kích hoạt quá trình viêm lâu dài hơn. Bên cạnh đó, các nhà di truyền sau khi giải trình tự gen HLA-B27 thấy có sự tương đồng trình tự acid amin với protein của Yersinia hoặc Shigella dẫn đến phản ứng chéo, các loại vi khuẩn này tồn tại lâu dài hơn.

Bệnh cạnh HLA-B27 các yếu tố di truyền khác cũng có mối liên quan là: HLA-B51, HLA-B60.

Cơ chế bệnh sinh

Sau khi nhiễm vi khuẩn tại chỗ, các kháng nguyên hoặc peptit của vi khuẩn được vận chuyển mô nhiễm khuẩn ban đầu vào màng hoạt dịch bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APC), dẫn đến sự hoạt hóa của tế bào lympho T để chống lại các kháng nguyên hoặc peptit của vi khuẩn. Tế bào lympho T được hoạt hóa giải phóng một số lượng lớn các cytokine gây viêm, cuối cùng dẫn đến viêm màng hoạt dịch.

Ngoài yếu tố di truyền, các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như tế bào đuôi gai và tế bào T, cũng đóng vai trò quan trọng trong viêm khớp nhiễm khuẩn. Ở những người nhạy cảm về mặt di truyền, các quá trình sinh lý và bệnh lý của bệnh nhân bị ảnh hưởng, bao gồm sự biệt hóa tế bào lympho Th1 và Th17, tăng cường kích hoạt các tế bào miễn dịch khác cũng như tiết các cytokine viêm gây ra đáp ứng viêm tại các cơ quan đặc biệt tại màng hoạt dịch và ổ khớp.

Dạng lâm sàng phổ biến nhất của viêm khớp nhiễm khuẩn thường là dạng cấp tính. Một số bệnh nhân tự phục hồi trong vòng 6 tháng đầu, trong khi những người khác (10 đến 30% bệnh nhân) có xu hướng phát triển thành viêm khớp phản ứng mãn tính.

Nói chung, tùy thuộc vào dạng (cấp tính hoặc mãn tính), viêm khớp phản ứng đặc trưng bởi các triệu chứng khớp và ngoài khớp.

Triệu chứng tại khớp

• Viêm khớp ngoại vi: Viêm khớp phản ứng có thể gặp ở bất kỳ khớp nào, song khớp gối gặp nhiều nhất, sau đó là khớp vai, cổ chân, cổ tay. Các khớp thường không có tính chất đối xứng, trung bình mỗi đợt người bệnh thường viêm 5 khớp. Các khớp viêm có đặc điểm sưng, nóng, đau, đau nhiều về đêm, cứng khớp buổi sáng kèm tràn dịch khớp.
• Đau cột sống và khớp cùng chậu: Một số nghiên cứu cho thấy 49% bệnh nhân viêm khớp phản ứng có biểu hiện đau đầu tiên ở cột sống. Các bệnh nhân viêm khớp phản ứng mạn tính thường có viêm khớp cùng chậu kèm theo.
• Viêm gân: Là biểu hiện thường gặp (30% người bệnh viêm khớp phản ứng có triệu chứng viêm gân Achille và cân gan chân).

Triệu chứng ngoài khớp

• Các triệu chứng tiết niệu-sinh dục: Có thể bao gồm viêm niệu đạo, viêm cổ tử cung, viêm vòi trứng, viêm bàng quang hoặc viêm tuyến tiền liệt. Trong viêm khớp phản ứng sau nhiễm khuẩn sinh dục, viêm niệu đạo và viêm cổ tử cung là những triệu chứng được quan sát thấy nhiều nhất.
• Các triệu chứng ở mắt: Viêm kết mạc gặp nhiều ở bệnh nhân viêm khớp phản ứng cấp tính (51%) và hiếm khi gặp ở viêm khớp phản ứng mãn tính. Trong khi đó, ở bệnh nhân viêm khớp phản ứng mạn tính lại hay gặp viêm màng đồ đào hơn (62,5%).
• Biểu hiện ngoài da: Quan sát thấy nhiều nhất là viêm da dày sừng, loét áp-tơ (lên đến 60%), và hồng ban (hiếm gặp). Loét móng và rỗ xảy ra ở khoảng 10% bệnh nhân.
• Biểu hiện ở tim: Có ý kiến cho rằng viêm màng ngoài tim xuất hiện nhiều hơn ở giai đoạn mãn tính của ReA, trong khi block tim và bệnh van tim có thể phát sinh trong ReA cấp tính, cơ chế tổn thương tại tim vẫn chưa rõ ràng.

Xét nghiệm

• Xét nghiệm viêm: Tăng chỉ số viêm CRP, máu lắng. Đôi khi có tăng bạch cầu nhưng thường mức độ nhẹ
• Xét nghiệm dịch khớp: Dịch viêm không đặc hiệu, lượng bạch cầu dịch 2000-4000 tế bào/ml. Xét nghiệm dịch có giá trị chẩn đoán phân biệt viêm khớp phản ứng với các bệnh viêm khớp khác.
• Xét nghiệm dịch âm đạo, niệu đạo, phân tìm vi khuẩn.
• Yếu tố di truyền HLA-B27: dương tính ở 50-80% trường hợp.
• Xét nghiệm huyết thanh: RF, anti CCP, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng chuỗi kép âm tính.

Chẩn đoán hình ảnh

• Siêu âm khớp, phần mềm: Đánh giá tình trạng viêm màng hoạt dịch, lượng dịch khớp, viêm gân, các tổn thương phối hợp.
• X-quang khớp: Thường Xquang bình thường. Trong viêm khớp phản ứng mạn tính có thể thấy hình ảnh viêm khớp cùng chậu.
• Cộng hưởng từ khớp: Đánh giá tốt tình trạng viêm màng hoạt dịch, dịch khớp, viêm phần mềm.

Chụp cộng hưởng từ MRI tại MEDLATEC

• Điện tim, siêu âm tim nếu nghi ngờ tổn thương tại tim
• Khám mắt, soi đáy mắt, chụp võng mạc, OCT… đánh giá tổn thương mắt.

Đa phần các bệnh nhân viêm khớp phản ứng diễn biến cấp tính (3-5 tháng), song có khoảng 15-30% bệnh nhân viêm khớp phản ứng mạn tính, thường phổ biến hơn ở người bệnh có yếu tố HLA-B27 dương tính. Các yếu tố như: Viêm khớp cùng chậu, chỉ số viêm cao, không đáp ứng với NSAIDs thường gợi ý tiên lượng xấu hơn. Tuy nhiên, trong nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính, viêm khớp phản ứng vẫn là bệnh lý có tiên lượng tốt nhất.

Các biến chứng của viêm khớp phản ứng

• Viêm khớp tái phát (15-50%)   
• Viêm khớp mãn tính hoặc viêm khớp cùng chậu
• Viêm cột sống dính khớp (30-50% bệnh nhân viêm khớp phản ứng tiến triển thành viêm cột sống dính khớp nếu bệnh nhân cũng có HLA-B27 dương tính)  
• Hoại tử gốc động mạch chủ
• Đục thủy tinh thể   
• Phù hoàng điểm

Tránh nhiễm khuẩn đường sinh dục (quan hệ tình dục an toàn, đảm bảo vệ sinh…) và tiêu hóa (đảm bảo vệ sinh thực phẩm, rửa tay trước khi ăn và sau khi đi vệ sinh).

Viêm khớp phản ứng nằm trong phân nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính. Các bệnh khác trong nhóm này bao gồm viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vảy nến, viêm ruột tự miễn.

Chẩn đoán viêm khớp phản ứng là một chẩn đoán lâm sàng, theo các tiêu chuẩn sau:

Tiêu chuẩn của Hội thảo quốc tế lần thứ 4 về viêm khớp phản ứng năm 1999

• Chẩn đoán xác định: 2 tiêu chuẩn chính + ít nhất 1 tiêu chuẩn phụ
• Chẩn đoán có khả năng: 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ hoặc 2 tiêu chuẩn chính.

Theo Hội thấp khớp học Hoa Kỳ năm 1999, sự kết hợp của các triệu chứng sinh dục, liên quan đến khớp chi dưới, CRP tăng cao và HLA-B27 dương tính tạo ra độ nhạy 69% và độ đặc hiệu 93,5% cho chẩn đoán viêm khớp phản ứng.

Chẩn đoán phân biệt

• Với các bệnh thuộc nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính: Viêm khớp vảy nến, viêm cột sống dính khớp, viêm ruột tự miễn.
• Viêm khớp vi tinh thể
• Viêm khớp do lậu cầu
• Bệnh Still người lớn
• Viêm khớp nhiễm khuẩn
• Lao khớp
• Thấp khớp
• Viêm khớp dạng thấp
• Giang mai thứ phát
• Bệnh Behcet

​Điều trị viêm khớp phản ứng cấp tính

- Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)

NSAID được coi là thuốc đầu tay để quản lý viêm khớp phản ứng và viêm cột sống dính khớp. Tuy chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả của thuốc chống viêm không steroid với viêm khớp phản ứng, song hiệu quả lâm sàng của nó trên bệnh lý này đã được kiểm chứng qua nhiều thế hệ. Chỉ khẳng định viêm khớp phản ứng không đáp ứng với NSAIDs khi có ít nhất 2 đợt sử dụng 2 loại NSAIDs khác nhau với liều lượng tối đa trong ít nhất 2 tuần.

- Glucocorticoid

Đối với những bệnh nhân bị viêm khớp phản ứng cấp tính, những người đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp NSAID, nên cân nhắc điều trị glucocorticoid tiêm nội khớp. Corticoid dùng tại chỗ có hiệu quả cao và giúp giảm tác dụng phụ của steroid toàn thân.

Corticoid toàn thân có hiệu quả khi điều trị viêm khớp ngoại vi, ít đáp ứng với viêm cột sống và khớp cùng chậu trong viêm khớp phản ứng. Ngoài ra, corticoid còn có tác dụng trong điều trị viêm màng bồ đào, viêm mống mắt, viêm da dày sừng…

- Kháng sinh

Hiện tại, hiệu quả của kháng sinh trong điều trị viêm khớp phản ứng vẫn chưa thống nhất. Các kết quả nghiên cứu về kháng sinh còn nhiều mâu thuẫn.

Một vài nghiên cứu cho thấy Doxycycline hoặc azithromycin kết hợp rifampin có hiệu quả khi điều trị kéo dài (lộ trình 6 tháng). Việc cân nhắc sử dụng kháng sinh dựa vào triệu chứng, đặc điểm vi khuẩn học của bệnh nhân.

Điều trị viêm khớp phản ứng mạn tính

- Thuốc chống thấp khớp thay đổi bệnh (DMARDs) cổ điển

Sulfasalazine và Methotrexate là hai thuốc đầu tay điều trị viêm khớp phản ứng mạn tính. Trong đó, Sulfasalazine đã chứng minh được hiệu quả trong hai nghiên cứu tiền cứu, mù đôi.

- Tác nhân sinh học

• TNF kháng thể Alpha

Về sinh lý bệnh của viêm khớp phản ứng, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ TNF-α có thể tăng lên trong viêm khớp phản ứng mãn tính, đó là lý do sử dụng thuốc kháng TNF-α như một phương pháp điều trị viêm khớp phản ứng.

Ví dụ, nghiên cứu của Meyer và cộng sự trên bệnh nhân viêm khớp phản ứng mạn tính điều trị bằng kháng thể kháng TNF-α (infliximab, etanercept và adalimumab) đã cho thấy hiệu quả lâm sàng giảm tình trạng viêm- đau khớp mà không cho thấy bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào.

• Kháng thể thụ thể Interleukin-6

Một số báo cáo cho thấy Tocilizumab (một thuốc ức chế IL-6) có hiệu quả cải thiện triệu chứng nhanh chóng trên các bệnh nhân viêm khớp phản ứng không đáp ứng với các phương pháp điều trị truyền thống. Tuy nhiên, cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để đánh giá chính xác hiệu quả của thuốc.

• Kháng thể đơn dòng Interleukin-17a

Một số thử nghiệm và báo cáo về kháng thể đơn dòng IL-17a trong viêm khớp phản ứng cho thấy các triệu chứng lâm sàng được cải thiện nhanh chóng và không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào xảy ra trong nghiên cứu kéo dài 12 tuần. Cũng giống như Tocilizumab, cần nhiều hơn các nghiên cứu về thuốc ức chế IL-17 trên bệnh nhân viêm khớp phản ứng.