Xơ cứng bì toàn thể là gì?

Xơ cứng bì toàn thể (systemic sclerosis – SSc) là một bệnh lý tự miễn mạn tính, đặc trưng bởi tình trạng xơ hóa lan tỏa da và tổn thương nhiều cơ quan nội tạng. Bệnh khởi đầu bằng những rối loạn vi mạch, sau đó dẫn đến rối loạn miễn dịch và tăng sản mô liên kết. Điều này gây ra tích tụ collagen và các thành phần chất nền ngoại bào tại da, mạch máu và các tạng như phổi, tim, thận, hệ tiêu hóa.

Các triệu chứng lâm sàng thường bắt đầu với hội chứng Raynaud, sưng phù và xơ cứng ngón tay, sau đó tiến triển thành dày da, loét đầu ngón và tổn thương cơ quan nội tạng. Diễn tiến có thể chậm hoặc rất nhanh, tùy thuộc vào thể bệnh. Nếu không phát hiện và điều trị kịp thời, bệnh có thể gây tử vong do biến chứng như tăng áp động mạch phổi, suy tim hoặc cơn bão thận.

Xơ cứng bì toàn thể biểu hiện bởi dày da, loét đầu ngón và tổn thương cơ quan nội tạng.

Các thể bệnh của xơ cứng bì toàn thể

Xơ cứng bì được chia thành ba thể chính, dựa trên phạm vi tổn thương da:

• Thể giới hạn (limited cutaneous systemic sclerosis – lcSSc): Tổn thương da khu trú ở các vùng xa (bàn tay, bàn chân, mặt); diễn tiến chậm; có thể kèm hội chứng CREST (Canxi hóa – Hội chứng Raynaud – Co thắt thực quản – Xơ cứng da ngón, đầu chi – Giãn mao mạch).
• Thể lan rộng (diffuse cutaneous systemic sclerosis – dcSSc): Tổn thương da rộng hơn, bao gồm thân mình và các chi gần; thường đi kèm tổn thương tạng sớm như phổi, thận, tim; nguy cơ biến chứng cao hơn.
• Thể không biểu hiện da (sine scleroderma): Không có biểu hiện dày da nhưng vẫn có các triệu chứng nội tạng điển hình và kháng thể đặc hiệu.

Xơ cứng bì toàn thể là một bệnh lý tự miễn có cơ chế bệnh sinh phức tạp, chưa rõ nguyên nhân chính xác. Tuy nhiên, các bằng chứng hiện nay cho thấy bệnh là kết quả của sự tương tác giữa yếu tố di truyền, môi trường và rối loạn miễn dịch, gây nên tình trạng viêm, xơ hóa và tổn thương mạch máu. Dưới đây là các nhóm yếu tố góp phần trong cơ chế hình thành bệnh:

Yếu tố di truyền và miễn dịch

• Mặc dù xơ cứng bì không di truyền theo kiểu Mendel, nhưng bệnh thường gặp ở những người có tiền sử gia đình mắc các bệnh tự miễn như lupus, viêm khớp dạng thấp.
• Một số gen liên quan đến hệ miễn dịch đã được ghi nhận có vai trò, như HLA-DRB11104, DQA10501, DQB1*0301, cùng các gen ngoài HLA như STAT4, IRF5, PTPN22.
• Người bệnh thường có rối loạn miễn dịch dịch thể, thể hiện qua sự xuất hiện các tự kháng thể đặc hiệu như anti-centromere, anti-topoisomerase I (Scl-70), anti-RNA polymerase III...
• Miễn dịch tế bào cũng bị kích hoạt bất thường, với sự tham gia của tế bào T, đại thực bào và bạch cầu đơn nhân, dẫn đến sản sinh các chất trung gian viêm và yếu tố tăng trưởng gây xơ hóa.

Một số gen liên quan đến hệ miễn dịch có vai trò gây ra bệnh xơ cứng bì toàn thể.

Tổn thương vi mạch và rối loạn nội mô

• Một trong những bất thường sớm nhất ở người mắc xơ cứng bì là tổn thương nội mô mao mạch.
• Các tế bào nội mô bị kích thích giải phóng các chất co mạch mạnh như endothelin-1, giảm tổng hợp nitric oxide và prostacyclin – làm giảm khả năng giãn mạch và gây thiếu máu mô mạn tính.
• Sự kích hoạt tiểu cầu và dòng thác đông máu kéo theo hình thành vi huyết khối, tổn thương mạch nhỏ và làm nặng thêm tình trạng xơ hóa mạch máu.

Hoạt hóa nguyên bào sợi và xơ hóa mô

• Dưới tác động của cytokine và yếu tố tăng trưởng, đặc biệt là TGF-β (transforming growth factor beta), các nguyên bào sợi chuyển dạng thành nguyên bào sợi cơ (myofibroblast) – loại tế bào sản xuất nhiều collagen typ I, III, VI và các thành phần nền ngoại bào như fibronectin, glycosaminoglycan.
• Sự tích tụ quá mức các thành phần này gây xơ hóa da và nội tạng như phổi, thận, tim, thực quản...
• Ngoài ra, TGF-β còn ức chế sản sinh các enzym phân giải collagen, làm mất cân bằng giữa tổng hợp và phân giải, khiến tình trạng xơ hóa tiến triển kéo dài.

Tác nhân môi trường

• Một số yếu tố môi trường được ghi nhận có thể kích hoạt bệnh xơ cứng bì toàn thể ở người mang cơ địa nhạy cảm:
• Hít bụi silica (thường gặp ở thợ đá, thợ mỏ) được chứng minh liên quan rõ rệt với xơ cứng bì.
• Tiếp xúc với dung môi hữu cơ như toluene, trichloroethylene, vinyl chloride, epoxy resin...
• Liệu pháp miễn dịch ung thư (ví dụ như pembrolizumab) cũng đã được ghi nhận gây ra hội chứng xơ hóa tương tự.
• Một số virus như CMV, parvovirus B19, EBV bị nghi ngờ có liên quan đến hoạt hóa miễn dịch, nhưng chưa có bằng chứng xác định.

Vai trò của yếu tố nội tiết và giới tính

• Xơ cứng bì gặp phổ biến ở nữ giới, với tỉ lệ nữ:nam khoảng 5:1. Điều này cho thấy nội tiết tố estrogen có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh, tuy nhiên cơ chế chi tiết vẫn đang được nghiên cứu.

Xơ cứng bì toàn thể thường tiến triển âm thầm trong giai đoạn đầu. Một số dấu hiệu lâm sàng giúp định hướng sớm chẩn đoán bao gồm:

• Hội chứng Raynaud: Là hội chứng khởi phát phổ biến nhất, xuất hiện ở hơn 95% bệnh nhân. Đặc trưng bởi sự co thắt mạch máu ngón tay khi gặp lạnh, biểu hiện bằng đổi màu da (trắng → tím → đỏ) và cảm giác tê buốt hoặc đau.
• Sưng phù ngón tay (puffy fingers): Xảy ra ở giai đoạn đầu, không rõ ranh giới giữa da và mô dưới da.
• Xơ cứng da ngón: Khởi đầu ở đầu ngón tay (sclerodactyly), sau đó lan lên bàn tay, cẳng tay, và có thể lên thân mình (thể lan rộng).
• Tổn thương đầu ngón: loét, rụng móng, sẹo lõm.
• Biểu hiện toàn thân: mệt mỏi, đau cơ khớp, sụt cân, sốt nhẹ.
• Triệu chứng nội tạng:
• Hô hấp: ho khan, khó thở khi gắng sức.
• Tiêu hóa: trào ngược dạ dày – thực quản, khó nuốt, đầy bụng, rối loạn tiêu hóa.
• Thận: tiểu ít, suy thận cấp, cơn bão thận
• Tim: đau ngực, loạn nhịp, khó thở khi nằm, tràn dịch màng tim.

Hội chứng Raynaud là dấu hiệu khởi phát sớm và phổ biến nhất ở hơn 95% bệnh nhân.

Xơ cứng bì toàn thể là bệnh tự miễn mạn tính có diễn tiến rất khác nhau ở mỗi người, từ thể nhẹ, ổn định nhiều năm đến thể lan rộng tiến triển nhanh và nguy hiểm. Tiên lượng của bệnh phụ thuộc vào nhiều yếu tố như thể bệnh, mức độ tổn thương nội tạng, loại kháng thể, giới tính và tuổi khởi phát.

Khả năng phục hồi

Hiện nay, chưa có phương pháp điều trị khỏi hoàn toàn. Tuy nhiên, nếu phát hiện sớm, theo dõi sát và điều trị đúng hướng, nhiều người bệnh vẫn có thể kiểm soát triệu chứng, hạn chế biến chứng và duy trì chất lượng sống tương đối tốt trong thời gian dài. Một số bệnh nhân có thể trải qua giai đoạn ổn định lâu dài hoặc giảm nhẹ dần triệu chứng da sau vài năm.

Biến chứng tiềm ẩn

• Phổi: Bệnh phổi mô kẽ và tăng áp động mạch phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong. Nếu không phát hiện sớm, có thể dẫn đến suy hô hấp, suy tim phải.
• Thận: Cơn bão thận (SRC) là biến chứng nguy hiểm, diễn tiến nhanh, có thể gây suy thận cấp và cần lọc máu.
• Tim: Loạn nhịp, tràn dịch màng tim, suy tim – thường khó phát hiện sớm, nhưng ảnh hưởng lớn đến tiên lượng.
• Tiêu hóa: Trào ngược kéo dài, hẹp thực quản, chảy máu tiêu hóa, suy dinh dưỡng.
• Loét đầu ngón, hoại tử đầu chi: Ảnh hưởng đến sinh hoạt và khả năng lao động.
• Ung thư: Tăng nguy cơ một số loại ung thư, đặc biệt ở người mang kháng thể anti-RNA polymerase III, như ung thư phổi, thực quản hoặc ung thư vú.

Tỷ lệ tái phát và diễn tiến mạn tính

Xơ cứng bì không có giai đoạn “lui bệnh” rõ rệt như một số bệnh tự miễn khác. Bệnh thường kéo dài nhiều năm, diễn tiến từ từ, xen kẽ các đợt ổn định và bùng phát triệu chứng. Một số biến chứng (như loét ngón, viêm da, hội chứng Raynaud) có thể tái diễn nhiều lần nếu không kiểm soát tốt.

Các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng

• Thể bệnh: Thể lan rộng (dcSSc) có tiên lượng xấu hơn thể giới hạn (lcSSc) do tổn thương nội tạng sớm.
• Kháng thể đặc hiệu: 
• Anti-Scl-70: Nguy cơ cao tổn thương phổi.
• Anti-RNA polymerase III: Liên quan SRC và ung thư, tiên lượng nặng hơn.
• Tuổi và giới tính:
• Nam giới thường có biểu hiện nặng hơn, tổn thương nội tạng rõ hơn. 
• Tuổi càng lớn, nguy cơ biến chứng càng cao.
• Tốc độ tiến triển ban đầu: Bệnh khởi phát nhanh, lan rộng trên da trong 1-2 năm đầu, hoặc tổn thương nội tạng từ sớm (phổi, thận, tim) thường tiên lượng xấu.

Xơ cứng bì là một bệnh hiếm gặp. Tỷ lệ hiện mắc dao động từ 38 đến 341 ca trên một triệu dân, tùy theo khu vực và phương pháp khảo sát. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mới mắc khoảng 20 ca/một triệu dân/năm. Bệnh phổ biến ở nữ giới (gấp 35 lần nam), thường khởi phát trong độ tuổi 30-60. Người gốc Phi có xu hướng mắc bệnh sớm hơn và có biểu hiện nặng hơn so với các nhóm sắc tộc khác.

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Hiện nay, tiêu chuẩn phân loại ACR/EULAR 2013 được áp dụng rộng rãi để hỗ trợ chẩn đoán xơ cứng bì toàn thể, đặc biệt trong các nghiên cứu lâm sàng. Bộ tiêu chuẩn này sử dụng hệ thống chấm điểm, trong đó tổng điểm từ 9 trở lên được xem là đủ để phân loại một trường hợp mắc bệnh.

Một số tiêu chí chính và số điểm tương ứng gồm:

• Dày da ngón tay lan tới khớp bàn ngón (MCP): 9 điểm (chỉ riêng tiêu chí này đã đủ chẩn đoán).
• Dày da ngón tay mức độ nhẹ hơn:
• Từ khớp liên đốt xa đến liên đốt gần (PIP): 4 điểm
• Sưng phù ngón tay (puffy fingers): 2 điểm
• Tổn thương đầu ngón:
• Sẹo lõm đầu ngón (pitting scars): 3 điểm
• Loét đầu ngón: 2 điểm
• Biểu hiện mạch máu:
• Giãn mao mạch (telangiectasia): 2 điểm
• Hội chứng Raynaud: 3 điểm
• Bất thường mao mạch nền móng: 2 điểm
• Tổn thương phổi:
• Bệnh phổi mô kẽ (ILD): 2 điểm
• Tăng áp động mạch phổi (PAH): 2 điểm (tối đa 2 điểm cho nhóm này)
• Kháng thể đặc hiệu:
• anti-centromere, anti-Scl-70, hoặc anti-RNA polymerase III: 3 điểm

Chẩn đoán xác lập khi tổng điểm tích lũy từ các tiêu chí trên đạt từ 9 điểm trở lên, kể cả khi không có dày da toàn thân.

Ngoài ra, một số thang điểm hỗ trợ theo dõi diễn tiến như:

• Rodnan Skin Score (mRSS): Đánh giá mức độ dày da theo 17 vị trí, điểm số từ 0-51.
• EUSTAR Activity Index: Đánh giá mức độ hoạt động bệnh dựa vào nhiều chỉ số lâm sàng – cận lâm sàng.

Các xét nghiệm và cận lâm sàng cần thiết

Xét nghiệm máu và huyết học miễn dịch

• ANA (antinuclear antibody): Dương tính ở >90% bệnh nhân.
• Kháng thể đặc hiệu:
• Anti-centromere: Thường gặp trong thể giới hạn, liên quan PAH.
• Anti-Scl-70 (topoisomerase I): Liên quan thể lan rộng và bệnh phổi mô kẽ.
• Anti-RNA polymerase III: Liên quan cơn bão thận và nguy cơ ung thư.
• CRP, ESR: Có thể tăng nhẹ trong giai đoạn hoạt động bệnh.
• CK, aldolase: Tăng nếu có tổn thương cơ vân.
• NT-proBNP: Gợi ý tổn thương tim, tăng áp động mạch phổi.
• Creatinin máu và phân tích nước tiểu: Đánh giá chức năng thận.

Xét nghiệm ANA dương tính >90% bệnh nhân xơ cứng bì toàn thể.

Chẩn đoán hình ảnh

• HRCT ngực (chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao): Phát hiện tổn thương phổi mô kẽ (ground-glass, xơ hóa, honeycombing).
• X-quang: Phát hiện vôi hóa mô mềm, tiêu đầu xương ngón đốt xa.
• Siêu âm tim: Đánh giá tăng áp phổi, tràn dịch màng tim.
• MRI cơ: Nếu nghi viêm cơ phối hợp.

Thăm dò chức năng

• Chức năng hô hấp (PFTs): Đo FVC, DLCO. DLCO giảm sớm có thể gợi ý bệnh phổi mô kẽ hoặc tăng áp phổi.
• Nội soi tiêu hóa trên: Đánh giá rối loạn vận động thực quản, viêm loét, Barrett, GAVE.
• Điện tâm đồ và Holter ECG: Phát hiện loạn nhịp hoặc dấu hiệu tăng áp lực thất phải.
• Nội soi mao mạch nền móng (nailfold capillaroscopy): Phát hiện các bất thường mao mạch đặc trưng như giãn mao mạch, chảy máu điểm, mất vòng mao mạch – hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi tiến triển bệnh.

Hiện nay, xơ cứng bì toàn thể chưa có phương pháp điều trị khỏi hoàn toàn. Mục tiêu chính trong điều trị là làm chậm tiến triển, kiểm soát triệu chứng, ngăn ngừa biến chứng nội tạng và cải thiện chất lượng sống. Việc điều trị cần tiếp cận đa chuyên khoa, tùy theo biểu hiện bệnh ở từng cơ quan cụ thể.

Biện pháp không dùng thuốc

• Theo dõi sát diễn tiến bệnh: Khám định kỳ để tầm soát biến chứng nội tạng như phổi, tim, thận… ngay cả khi không có triệu chứng rõ ràng.
• Giữ ấm và bảo vệ da: Đặc biệt quan trọng với người có hội chứng Raynaud – tránh không khí lạnh, ẩm, chấn thương đầu ngón.
• Tập vận động, vật lý trị liệu:
• Duy trì khả năng vận động khớp, ngăn ngừa co rút gân cơ.
• Massage da và tập thở giúp cải thiện độ linh hoạt và chức năng phổi.
• Dinh dưỡng đầy đủ: Tránh suy dinh dưỡng do rối loạn tiêu hóa. Người bệnh có thể cần tư vấn chuyên gia dinh dưỡng nếu sụt cân kéo dài.
• Giảm stress: Căng thẳng có thể làm nặng thêm hội chứng Raynaud.

Điều trị nội khoa

Điều trị được cá thể hóa theo cơ quan bị ảnh hưởng, mức độ tiến triển và các yếu tố tiên lượng. Dưới đây là một số hướng tiếp cận theo nhóm triệu chứng:

Điều trị tổn thương da lan rộng (thể diffuse):

• Methotrexate (MTX): Thường được dùng trong giai đoạn đầu khi có dày da tiến triển. Liều thấp mỗi tuần, theo dõi men gan và công thức máu.
• Mycophenolate mofetil (MMF): Hiệu quả tương đương MTX, có lợi thêm nếu bệnh nhân có tổn thương phổi mô kẽ phối hợp.
• Rituximab hoặc Tocilizumab: Có thể được chỉ định ở bệnh nhân không đáp ứng với thuốc thông thường, đặc biệt khi có biểu hiện xơ hóa phổi đi kèm.
• Cyclophosphamide: Dùng cho các trường hợp tiến triển nhanh, tổn thương nội tạng nặng, tuy nhiên có nguy cơ độc tính cao hơn.

Methotrexate thường được sử dụng trong giai đoạn đầu khi có dày da tiến triển.

Điều trị hội chứng Raynaud và loét đầu ngón:

• Thuốc chẹn kênh canxi (nifedipine, amlodipine): Giúp giãn mạch và giảm tần suất co mạch.
• Thuốc ức chế PDE5 (sildenafil): Cải thiện lưu thông máu, giảm loét đầu ngón.
• Iloprost (truyền tĩnh mạch): Dùng trong trường hợp hội chứng Raynaud nặng, loét ngón không lành.
• Kháng sinh tại chỗ hoặc toàn thân nếu có loét nhiễm trùng.

Bệnh phổi mô kẽ (ILD):

• MMF và Cyclophosphamide là hai thuốc được sử dụng phổ biến.
• Nintedanib: Thuốc chống xơ hóa phổi được FDA phê duyệt, giúp làm chậm tiến triển giảm chức năng phổi.
• Cần theo dõi định kỳ bằng CT ngực và chức năng hô hấp.

Tăng áp động mạch phổi (PAH):

• Bosentan, ambrisentan (thuốc đối kháng thụ thể endothelin)
• Sildenafil, tadalafil (ức chế PDE5)
• Epoprostenol hoặc iloprost (dẫn xuất prostacyclin – dạng truyền hoặc hít)
• Phối hợp thuốc có thể được xem xét nếu không đáp ứng đơn trị liệu.

Cơn bão thận do xơ cứng bì (SRC):

• Ức chế men chuyển (ACEi) là thuốc điều trị nền tảng, như captopril hoặc enalapril.
• Theo dõi sát huyết áp và chức năng thận.
• Tránh sử dụng corticoid liều cao vì làm tăng nguy cơ SRC.

Rối loạn tiêu hóa:

• PPI (ức chế bơm proton): omeprazole, esomeprazole giúp kiểm soát trào ngược và viêm thực quản.
• Thuốc tăng nhu động tiêu hóa: domperidone, metoclopramide.
• Kháng sinh chu kỳ: Dùng trong trường hợp nghi ngờ hội chứng tăng sinh vi khuẩn ruột non (SIBO).
• Điều chỉnh chế độ ăn: Ăn nhiều bữa nhỏ, hạn chế nằm ngay sau ăn.

Viêm cơ (myositis):

• Corticoid liều thấp kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch như MTX, azathioprine hoặc IVIG nếu nặng.

Ngứa và tổn thương da:

• Thuốc kháng histamin như hydroxyzine.
• Dưỡng ẩm da chuyên biệt, nhất là chứa lanolin hoặc ure.
• Naltrexone liều thấp và thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể hữu ích trong trường hợp ngứa dai dẳng.

Phương pháp điều trị khác

• Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân (HSCT): Chỉ định ở những bệnh nhân có thể lan rộng tiến triển nhanh, kháng trị. Cần cân nhắc kỹ lợi ích – nguy cơ và thực hiện tại các trung tâm chuyên sâu.
• Laser mạch máu: Điều trị giãn mao mạch ở mặt (telangiectasia) vì mục đích thẩm mỹ.
• Phẫu thuật loét ngón, vôi hóa mô mềm hoặc co rút khớp nặng: Trong những trường hợp nặng và điều trị nội khoa không hiệu quả.