Tóm tắt

1) Sinh học của SARS-CoV-2: cấu trúc bộ gen SARS-CoV-2 gồm: SARS-CoV-2 là một vi rút RNA dương, sợi đơn, có kích thước ~ 29,9 kB. SARS-CoV-2 có 14 khung đọc mở (ORF). Nó có 5'UTR, phức hợp sao chép, gen đột biến (S), gen bao (E), gen màng (M), gen nucleocapsid (N), 3′UTR, một số ORF phi cấu trúc và đuôi poly (A). Vòng đời của SARS-CoV-2 gồm 6 giai đoạn: (1) Protein Spike trên virion liên kết với ACE2, TMPRSS2 giúp virion xâm nhập; (2) Virion giải phóng RNA của nó; (3) Một số RNA được dịch mã thành protein; (4) Một số protein này tạo thành một phức hợp sao chép để tạo ra nhiều RNA hơn; (5) Các protein và RNA được tập hợp thành một virion mới trong Golgi, và (6) Virion được giải phóng.

2) Cách xử lý mẫu và giải trình tự toàn bộ bộ gen của các biến thể SARS-CoV-2 mới gồm: (1) Các mẫu từ gạc dịch tỵ-hầu hoặc dịch hút khí quản được thu thập và đông lạnh ở -70°C cho đến khi sử dụng; (2) Tất cả các mẫu đều được chuẩn bị để tách chiết và khuếch đại RNA. (3) Tổng cDNA được tổng hợp bằng hệ thống enzym phiên mã ngược và các đoạn mồi. (4) Cuối cùng, tất cả các mẫu được giải trình tự theo giải trình tự Sanger hoặc giải trình tự thế hệ mới (NGS).

3) Các biến thể SARS-CoV-2 mới gồm: (1) Biến thể B.1.1.7, 20I/501Y.V1, VOC202012/01 ở Anh với các đột biến là N501Y, del69-70, và Y543F, đã tăng khả năng lây truyền, không có thay đổi mức độ bệnh hoặc tái nhiễm so với các biến thể khác; (2) Biến thể B.1.351, 20C/501Y.V2 ở Nam Phi với các đột biến là N501Y, D80A,…, cũng có liên quan đến khả năng tăng khả năng truyền nhiễm và (3) Biến thể P.1, 20J/501Y.V3 ở Brazil có các đột biến đột biến E484K và N501Y có thể liên quan đến khả năng tăng khả năng lây nhiễm, thoát miễn dịch và tái nhiễm.

4) Các chiến lược tiêm chủng vaccin để chống lại các biến thể mới của SARS-CoV-2 bao gồm: (1) Các vaccin bất hoạt; (2) Các vaccin virus giảm độc lực; (3) Các vaccin tiểu đơn vị; (4) Các vaccin vectơ virus; (5) Các vaccin DNA, và (6) Các vaccin RNA.

5) Các chiến lược điều trị cho các biến thể SARS-CoV-2 mới bao gồm: (1) Liệu pháp miễn dịch; (2) Các peptid ngăn chặn tương tác giữa ACE-2 và SARS-CoV-2; (3) Các protease đặc hiệu; (4) Các enzym giống furin; (5) Các thuốc kháng virus; (6) Các phương pháp điều trị tiềm năng khác.

6) Đánh giá rủi ro của WHO: các biến thể SARS-CoV-2 thay đổi theo thời gian, các biện pháp y tế công cộng chuyên sâu hơn cần được yêu cầu để kiểm soát sự lây truyền của các biến thể này. Cần phải tiến hành các cuộc điều tra sâu hơn để hiểu tác động của các đột biến cụ thể lên đặc tính của virus và hiệu quả của chẩn đoán, điều trị và vaccin. Những lời khuyên của WHO: nên tiếp tục tăng cường các hoạt động kiểm soát dịch bệnh, tiến hành điều tra ổ dịch và truy tìm sự tiếp xúc, điều chỉnh các biện pháp xã hội và cộng đồng để giảm lây truyền SARS-CoV-2. Cần tăng cường tư vấn và truyền thông về phòng ngừa cho công chúng, và các biện pháp phòng ngừa để bảo vệ bản thân và những người khác như đeo khẩu trang, giữ khoảng cách cơ thể, rửa tay, giữ phòng thông thoáng và tránh tụ tập đông người.

*

New SARS-CoV-2 variants: mutations, transmissibility, severity, vaccine effectiveness and therapeutic strategies.

Luat Nghiem Nguyen

MEDLATEC General Hospital

Abstract

1) Biology of SARS-CoV-2: Structure of the SARS-CoV-2 genome including: the SARS-CoV-2 is a single stranded positive RNA virus of ~ 29.9 kB in size. The SARS-CoV-2 has 14 open reading frames (ORFs). It has 5'UTR, replication complex, spike (S) gene, envelope (E) gene, membrane (M) gene, nucleocapsid (N) gene, 3′UTR, several non-structural ORFs and a poly (A) tail. SARS-CoV-2 life cycle including 6 phases: (1) Spike protein on the virion binds to ACE2, TMPRSS2 helps the virion enter; (2) The virion releases its RNA; (3) Some RNA is translated into proteins; (4) Some of these proteins form a replication complex to make more RNA; (5) Proteins and RNA are assembled into a new virion in the Golgi, and (6) virions are released.

2) Sample processing and whole-genome sequencing of new SARS-CoV-2 variants include the following: (1) Samples from oro- and nasopharyngeal swabs or a tracheal aspirate were collected and were frozen at -70°C until use. (2) All samples were prepared for RNA extraction and amplified. (3) Total cDNA was synthesized using a reverse transcriptase system and primers. (4) Finally, all samples were sequenced on a Sanger sequencing or next general sequencing (NGS).

3) The new SARS-CoV-2 variants including: (1) Variant B.1.1.7, 20I/501Y.V1, VOC202012/01 in UK with mutations are N501Y, del69-70, and Y543F, has increased transmissibility, there are no change in disease severity or occurrence of reinfection compared to other variants; (2) Variant B.1.351, 20C/501Y.V2 in South Africa with mutations are N501Y, D80A, …, are also associated with a potential for increased transmissibility, and (3) Variant P.1, 20J/501Y.V3 in Brazil with spike mutations E484K and N501Y may be associated with a potential for increased infectivity, immune escape, and reinfection.

4) Vaccination strategies to combat new SARS-CoV-2 variants including: (1) inactivated vaccines; (2) the attenuated virus vaccines; (3) subunit vaccines; (4) virus vector vaccines; (5) DNA vaccines, and (6) RNA vaccines.

5) Therapeutic strategies for the new SARS-CoV-2 variants include the following: (1) immunotherapy; (2) peptides that prevent interactions between ACE-2 and SARS-CoV-2; (3) specific proteases; (4) furin-like enzymes; (5) antivirals; (6) other potential therapeutic treatments.

6) WHO risk assessment: SARS-CoV-2 variants change over time, more intensive public health measures may be required to control transmission of these variants. Further investigations are required to understand the impact of specific mutations on viral properties and the effectiveness of diagnostics, therapeutics and vaccines. WHO advice: should continue to strengthen existing disease control activities, conducting outbreak investigation and contact tracing, and adjusting public health and social measures to reduce transmission of SARS-CoV-2. Prevention advice and communications for the public should be further strengthened, including precautions to protect yourself and others such as physical distancing, wearing a mask, keeping rooms well ventilated, avoiding crowds, and cleaning hands.

*

Bệnh coronavirus 2019 (coronavirus disease 2019: COVID-19) do coronavirus-2 của hội chứng hô hấp cấp tính nặng (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2) thuộc nhóm Betacoronavirus, lây nhiễm cho người sinh ra. SARS-CoV-2 có liên quan chặt chẽ với SARS-CoV-1 và có thể có nguồn gốc từ dơi hoặc tê tê. SARS-CoV-2 là tác nhân gây bệnh của COVID-19, gây ra bệnh hô hấp từ nhẹ đến nặng, có thể dẫn đến hội chứng suy hô hấp cấp tính (acute respiratory distress syndrome: ARDS) hoặc suy đa tạng (multi-organ failure). SARS-CoV-2 được báo cáo lần đầu tiên từ chợ động vật ở tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc tháng 12 năm 2019 và nhanh chóng lây truyền từ động vật sang người và từ người sang người. Sự lây truyền từ người sang người có thể xảy ra trực tiếp hoặc qua các giọt nhỏ tạo ra khi ho và hắt hơi.

Tính đến 31-1-2021, trên toàn cầu có trên 103 triệu ca nhiễm COVID-19, hơn 2,2 triệu ca tử vong và có trên 74,7 triệu người khỏi bệnh. Những người >60 tuổi, những người mắc các bệnh kèm theo và những người bị suy giảm miễn dịch dễ bị nhiễm COVID-19 hơn. SARS-CoV-2 chủ yếu lây nhiễm đường hô hấp trên, dưới và nhanh chóng phân tán đến các cơ quan khác. SARS-CoV-2 làm rối loạn sự điều hòa các con đường tín hiệu miễn dịch, có thể tạo ra cơn bão cytokine (cytokine storm), dẫn đến hội chứng suy hô hấp cấp tính và các rối loạn đa hệ thống khác.

Trong quá trình diễn ra đại dịch hội chứng hô hấp cấp tính nặng (COVID-19) do virus SARS-CoV-2 gây ra, cộng đồng Y tế Công cộng, giới khoa học Y học và lâm sàng đã phải ứng phó với các biến thể di truyền mới của virus. Trong khi nhiều nhà khoa học ban đầu nghi ngờ về tầm quan trọng của sự đột biến dẫn đến sự thay đổi acid amin D614G ở Trung Quốc, thì sự xuất hiện của “biến thể ở Anh Quốc” mới - B.1.1.7 với đột biến dẫn đến sự thay đổi acid amin N501Y - đã làm dấy lên mối quan tâm rộng rãi.

Bài viết này trình bày khái quát về cấu trúc bộ gen của virus SARS-CoV-2, vòng đời, phương pháp phân tích bộ gen của SARS-CoV-2, một số biến thể mới và vai trò của các biến thể này của SARS-CoV-2 trong sự lây lan (transmissibility), mức độ nặng của bệnh (disease severity), tái nhiễm (reinfection) và đáp ứng kháng thể đối với vaccin (antibody response to vaccine); đồng thời trình bày về chiến lược tiêm chủng vaccin, chiến lược điều trị, những đánh giá về nguy cơ và khuyến cáo của WHO về các biến thể mới của SARS-CoV-2.

1. Sinh học của Sars-CoV-2

1.1. Cấu trúc bộ gen của SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 là một virus có bộ gen là một RNA sợi đơn, dương, có kích thước khoảng 29,9 kB. SARS-CoV-2 gồm có 14 khung đọc mở (open reading frame: ORF), mã hóa cho 27 loại protein khác nhau. SARS-CoV-2 có vùng không dịch mã 5′ (5' untranslated region: UTR), phức hợp sao chép (ORF1a và ORF1b), gen gai (spike: S), gen vỏ (envelope: E), gen màng (membrane: M), gen bao nhân (nucleocapsid: N), 3′UTR, một số gen không xác định được khung đọc mở (ORFs) cấu trúc và một đuôi poly (A). Gen ORF1a nằm ở 5′UTR, mã hóa cho polyprotein pp1a, chứa 10 nsps. Gen ORF1b, nằm bên cạnh ORF1a, mã hóa cho polyprotein pp1ab chứa 16 nsps. Protein pp1ab và pp1a trải qua quá trình tự phân cắt protein để tạo thành phức hợp sao chép của virus. 3′UTR chứa 4 gen cấu trúc và 8 gen phụ. Các gen phụ được phân bố giữa các gen cấu trúc và chức năng của chúng hiện còn chưa được biết. SARS-CoV-2 là một loại virus bao bọc không phân đoạn có đường kính từ 50-200 nm. Về mặt cấu trúc, SARS-CoV-2 có một lớp vỏ lipid kép, gồm glycoprotein gai (spike protein: S), protein vỏ (envelope protein: E), glycoprotein màng (membrane glycoprotein: M), và một protein bao nhân (nucleocapsid protein: N). Bộ gen của virus có RBD để tương tác với các thụ thể của tế bào chủ được bao phủ bởi glycoprotein gai (S). Glycoprotein màng (M) chịu trách nhiệm tập hợp các hạt virus có ba miền, miền tế bào chất, miền xuyên màng và miền ưa nước. Protein vỏ (E) được cho là có vai trò trong sinh bệnh học vì nó tương tác với protein liên quan đến liên kết chặt chẽ PALS1 (the tight junction related protein PALS1). Protein bao nhân (N) gói bộ gen của virus tạo thành một phức hợp ribonucleoprotein. Protein bao nhân (N) là một phosphoprotein có vai trò trong quá trình sao chép bộ gen của virus và con đường tín hiệu của tế bào (Hình 1).

Hình 1. Cấu trúc không gian 3 chiều của virus SARS-CoV-2.

Các protein chính và cấu trúc bộ gen của SARS-CoV-2 được mô tả ở Hình 2.

Hình 2. Các protein chính và cấu trúc bộ gen của SARS-CoV-2. (A) Các protein chính của virus SARS-CoV-2, (B) Cấu trúc của bộ gen SARS-CoV-2. Các protein cấu trúc: protein gai (spike: S), protein vỏ (envelope: E), protein màng (membrane: M) và protein bao nhân (nucleocapsid: N), các protein phi cấu trúc (non-structural proteins) được dịch mã từ các khung đọc mở ORF 1a và ORF 1b và các protein phụ, bao gồm 3a, 3b, 6, 7a, 7b, 8a, 8b và 9b (đối với SARS-CoV), và 3a, 6, 7a, 7b, 8 và 10 (đối với SARS-CoV-2) (Hokello J, 2020 [5]).

Cấu trúc bộ gen của virus Sars CoV-2 và các vùng chức năng của gen S, gen mã hóa cho sự sinh tổng hợp protein gai (Cabezón E and Arechaga I, 2020 [3]) được mô tả ở Hình 3.

Hình 3. Bộ gen SARS-CoV-2 và các miền chức năng tăng đột biến của gen S. (A) RNA dương tính sợi đơn SARS-CoV-2 chứa hai gen ORF lớn mã hóa 16 protein phi cấu trúc và 4 gen mã hóa bốn protein cấu trúc chủ yếu: gai (S), vỏ (E), màng ( M) và nucleocapsid (N). Ngoài ra, bộ gen còn chứa một số gen phụ (3a, 6, 7a, 7b và 8). (B) Gen đột biến mã hóa hai tiểu đơn vị đột biến S1 và S2. Vị trí phân cắt giữa S1 và S2 được biểu thị bằng một mũi tên. Tiểu đơn vị S1 chứa một miền (RBD, miền liên kết thụ thể) gần với đầu cuối C, miền này nhận biết và liên kết với thụ thể enzym chuyển đổi angiotensin-II (ACE-2). Sự dung hợp và sự xâm nhập của virus vào tế bào thụ thể được thực hiện qua trung gian của tiểu đơn vị S2, chứa một protein dung hợp (FP) và hai mô-típ lặp lại heptad (HR1 và HR2).

1.2. Vòng đời của Sars CoV-2 (SARS-CoV-2 Life Cycle)

Vòng đời hay chu kỳ nhân lên của SARS-CoV-2 gồm 6 giai đoạn:

1) Protein gai (Spike) trên bề mặt virion liên kết với ACE2 (human ACE2 receptor), một protein thụ thể trên bề mặt tế bào người và TMPRSS2 (human transmembrane protease serine 2), một enzym protease, giúp virus (virion) xâm nhập;

2) Virion giải phóng RNA của nó;

3) Một số RNA được dịch mã thành protein bởi bộ máy sinh tổng hợp protein của tế bào;

4) Một số trong số các protein này tạo thành một phức hợp sao chép để tạo ra nhiều RNA hơn;

5) Các protein và RNA được tập hợp thành một virion mới trong bộ Golgi, và

6) SARS-CoV-2 được giải phóng (Shang J, 2020 [11], Astuti I and Ysrafil [1]) (Hình 4).

Hình 4: Chu kỳ nhân lên của SARS-CoV-2. 1) Protein gai (spike) trên virion gắn với thụ thể ACE2 và serin protease TMPRSS2 trên bề mặt tế bào, giúp virion xâm nhập vào tế bào người; 2) Virion giải phóng RNA của nó; 3) Một số RNA được dịch mã thành protein bởi tế bào; 4) Một số protein tạo thành phức hợp sao chép để tạo ra nhiều RNA hơn; 5) Các protein và RNA được tập hợp thành một virion mới trong Golgi; 6) virion được giải phóng (Ward P, 2020 [12]).

2. Cách xử lý mẫu và giải trình tự toàn bộ bộ gen của các biến thể SARS-CoV-2 mới

2.1. Thu thập mẫu

Các mẫu gạc dịch mũi và họng (tỵ-hầu) được thu thập và đặt trong môi trường vận chuyển virus khi thu thập, tuân theo các quy trình chính thức của Quốc tế. Dịch hút khí quản cũng có thể được lấy từ một bệnh nhân và được đông lạnh ở -70°C cho đến khi sử dụng. Chẩn đoán được thực hiện bằng cách sử dụng các quy trình được xác thực cho SARS-CoV 2, đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) phê duyệt.

2.2. Xử lý mẫu và bộ gen

Tất cả các mẫu đều được chuẩn bị để tách chiết và khuếch đại RNA. Các chất nổi ly tâm và lọc đã được xử lý bằng Turbo DNase và RNase. Các acid nucleic được chiết xuất bằng bộ kit RNA/DNA, sử dụng acrylamide tuyến tính làm chất mang RNA. Tổng số DNA bổ sung (cDNA) được tổng hợp bằng cách sử dụng hệ thống sao chép ngược SuperScript III (Thermo Fisher) và mồi A (5′-GTTTCCCAGTAGGTCTCN9-3 ′), có trình tự 9-mer thoái hóa ở đầu 3′. Sợi DNA thứ hai được tạo ra bởi hai vòng tổng hợp với Sequenase 2.0, tiếp theo là 15 chu kỳ khuếch đại bằng cách sử dụng DNA polymerase và mồi B (5'-GTTTCCCAGTAGGTCTC-3), lai với đầu 5′ của mồi B. Tiếp theo, việc nhân đôi DNA-stranded được tinh sạch bằng cách sử dụng bộ làm sạch và cô đặc DNA (Taboada B, 2020 [12]).

2.3. Giải trình tự toàn bộ bộ gen

DNA tương ứng với bộ gen RNA của SARS-CoV-2 này được sử dụng làm nguyên liệu đầu vào để giải trình tự toàn bộ bộ gen bằng kỹ thuật giải trình tự Sanger (Sanger sequencing) hoặc kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo (next-generation sequencing: NGS).

2.3.1. Kỹ thuật giải trình tự Sanger (Sanger sequencing):

Toàn bộ bộ gen của SARS-CoV-2 được giải trình tự bằng kỹ thuật giải trình tự Sanger. Trình tự nucleotid của bộ gen của SARS-CoV-2 được đối chiếu với bộ gen tham chiếu của SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2 reference genome) NC-045512.17 để phát hiện các đột biến gen, sau đó các biến thể nucleotide trong vùng mã hóa được chuyển đổi thành gốc acid amin mã hóa tương ứng. Người ta phân tích cẩn thận các đột biến kết thúc (stop) và và dịch khung (framehift) gây ra hiện tượng xóa và chèn để phát hiện toàn bộ sự thay đổi thứ tự các acid amin trong chuỗi polypeptid của SARS-CoV-2 (Koyama T, 2020 [7]).

2.3.2. Kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo (next-generation sequencing: NGS)

Với độ nhạy cao hơn, mạnh hơn, độ phân giải đột biến cao hơn, số lượng mẫu nhiều hơn, tạo ra nhiều dữ liệu hơn so với giải trình tự Sanger, NGS cho phép xác định các chủng coronavirus mới một cách hiệu quả, chính xác và nhanh chóng. Đối chiếu trật tự các nucleotid trong chuỗi polypeptid thu được với chuỗi nucleotid từ GenBank, người ta phát hiện được các đột biến của các biến thể mới của SARS-CoV-2. NGS cho phép theo dõi đường lây truyền của virus trên toàn cầu, phát hiện các đột biến trong vòng chưa đầy một ngày, giúp ngăn chặn sự lây lan của các chủng mới và xác định cả các đột biến của virus có thể tránh bị phát hiện (Koyama T, 2020 [7]).

3. Các biến thể mới của virus SARS-CoV-2

Các đột biến phát sinh là kết quả tự nhiên của quá trình nhân lên của virus (Grubaugh ND, 2020 [4]). Các virus RNA thường có tỷ lệ đột biến cao hơn virus DNA. Tuy nhiên, coronavirus tạo ra ít đột biến hơn so với hầu hết các virus RNA khác vì chúng mã hóa một loại enzym sửa một số lỗi trong quá trình sao chép. Trong hầu hết trường hợp, số phận của một đột biến mới được quyết định bởi sự chọn lọc tự nhiên. Những đột biến mang lại lợi thế cạnh tranh liên quan đến sự sao chép, lây truyền hoặc thoát khỏi khả năng miễn dịch của virus sẽ tăng tần suất và những đột biến làm giảm khả năng hoạt động của virus có xu hướng bị loại bỏ. Các đột biến hiện diện trong bộ gen của các tổ tiên virus này sẽ thống trị quần thể bất kể ảnh hưởng của chúng đến khả năng sinh sản của virus. Sự tác động lẫn nhau giữa chọn lọc tự nhiên và các sự kiện may rủi này định hình nên sự tiến hóa của virus ở vật chủ, trong cộng đồng và giữa các quốc gia. Mặc dù các thuật ngữ đột biến, biến thể và chủng thường được sử dụng thay thế cho nhau khi mô tả dịch tễ học của SARS-CoV-2, nhưng chúng có những khác biệt rất quan trọng. Đột biến nghĩa là có sự thay trong trình tự chuỗi nucleotid, ví dụ D614G là sự thay thế acid aspartic (D) thành glycine (G) ở vị trí 614 của glycoprotein đột biến. Các bộ gen khác nhau về trình tự thường được gọi là các biến thể. Hai biến thể có thể khác nhau bởi một hoặc nhiều đột biến. Biến thể là một chủng virus khi nó có kiểu hình khác nhau một cách rõ ràng, ví dụ, sự khác biệt về tính kháng nguyên, khả năng truyền nhiễm hoặc độc lực.

Vào cuối tháng 1 hoặc đầu tháng 2 năm 2020, một biến thể của SARS-CoV-2, được gọi là biến thể do có sự thay thế D614G (Aspartate 614 Glycine) ở gen mã hóa protein gai xuất hiện, sau đó trở nên chiếm ưu thế ở Trung Quốc, còn được gọi là đột biến sớm ở Trung Quốc (early mutation in China). Đến tháng 6 năm 2020, biến thể thay thế D614G đã trở thành dạng virus lưu hành trên toàn cầu (Korber B, 2020 [6]). Các nghiên cứu đã chứng minh rằng so với chủng virus ban đầu, chủng virus thay thế D614G có làm tăng khả năng lây nhiễm và lan truyền, tuy nhiên, không gây bệnh nặng hơn hoặc không làm thay đổi hiệu quả của các phương pháp chẩn đoán phòng thí nghiệm, phương pháp điều trị, hiệu quả của vaccin hoặc các biện pháp phòng ngừa sức khỏe cộng đồng hiện có.

Vào đầu tháng 11 năm 2020, các nhà chức trách Đan Mạch đã báo cáo có 214 trường hợp mắc COVID-19 liên quan đến chồn (mink). Nhiều trình tự SARS-CoV-2 từ các đợt bùng phát ở Hà Lan và Đan Mạch có đột biến Y453F ở vùng liên kết thụ thể, có thể làm tăng ái lực liên kết với thụ thể enzym chuyển angiotensin 2 ACE2 của người (human angiotensin-converting enzyme 2 receptor). Mười một cá thể từ đợt bùng phát ở Đan Mạch có một biến thể được gọi là cụm 5 (cluster 5), kèm thêm 3 đột biến (del69-70, I692V và M1229I). Cuộc điều tra ban đầu trên 9 mẫu huyết thanh ở người cho thấy có sự giảm mức độ hoạt động trung hòa có ý nghĩa ở mức độ khác nhau đối với virus cụm 5 (trung bình, 3,58 lần; phạm vi, 0-13,5). Tuy nhiên, sự thích nghi rõ ràng của SARS-CoV-2 với chồn là điều đáng lo ngại vì sự tiến hóa liên tục của virus ở động vật có thể dẫn đến các sự tái phát của SARS-CoV-2 mới từ chồn sang người và các động vật có vú khác. Vì vậy, một số quốc gia đã tăng cường giám sát và đôi khi đã tiêu hủy chọn lọc chồn ở một số trang trại (Lauring AS and Hodcroft EB, 2021 [9]).

Ngày 31/12/2020 WHO đã thông báo 3 biến thể mới đáng quan tâm hiện đang được lưu hành trong 3 tháng gần đây trong năm 2020 (Kunzmann K, 2020 [8]), đó là:

3.1. Biến thể B.1.1.7, 20I/501Y.V1, VOC202012/01 ở Vương Quốc Anh

Biến thể B.1.1.7 lần đầu tiên được xác định vào ngày 14 tháng 12/2020 tại Vương Quốc Anh, hiện đã lan rộng đến 62 quốc gia ở châu Âu, châu Á, Mỹ và các nơi khác.

Biến thể B.1.1.7 có 17 đột biến, gồm N501Y (Asparagine 501 Tyrosine), P681H (Proline 681 Histidine), xóa đoạn HV 69-70 (Histidine Valine 69-70), và 4 đột biến khác trên protein gai, 1 đột biến dừng (stop mutation) tại khung đọc mở ORF8 Q27stop nằm ngoài protein gai.

• Biến thể này được cho là có khả năng tăng lây truyền hơn 40%.

• Chưa có bằng chứng về tác động đến mức độ nghiêm trọng của bệnh.

• Cũng chưa có bằng chứng về hiệu quả của các vaccin hiện tại (Zimmer K, 2020 [16]).

Điều quan trọng là, vị trí 501 trong vùng liên kết thụ thể (receptor binding domain: RBD) của protein gai (spike protein), là nơi các kháng thể trung hòa hoạt động thường xuyên nhất, nên người ta vẫn còn lo ngại rằng một số kháng thể đơn dòng sẽ không hiệu quả đối với chủng virus mang các đột biến N501Y (Asparagine 501 Tyrosine).

3.2. Biến thể B.1.351, 20C/501Y.V2 ở Nam Phi

Vào ngày 18 tháng 12/ 2020, Nam Phi thông báo phát hiện một biến thể mới của SARS-CoV-2 đang lây lan nhanh chóng và đặt tên cho biến thể này là 501Y.V2, do cũng có một đột biến thay thế N501Y, hiện được phát hiện ở Châu Phi, Châu Âu, Châu Á và Úc.

Biến thể này có 21 đột biến, bao gồm N501Y (Asparagine 501 Tyrosine), E484K (Glutamine 484 Lysine) và K417N (Lysine 417 Asparagine) trên protein gai và sự mất đoạn ORF1b ở ngoài protein gai. Khác với biến thể B.1.1.7 được phát hiện ở Anh, biến thể này không có sự xóa đoạn ở vị trí 69/70.

• Biến thể này được cho là có khả năng lây truyền cao hơn.

• Chưa có bằng chứng về tác động đến mức độ nghiêm trọng của bệnh.

• Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy biến thể có tiềm năng thoát khỏi hệ miễn dịch sau các bệnh nhiễm trùng tự nhiên và ảnh hưởng nhỏ đến hiệu lực của các kháng thể do vaccin gây ra (Callaway E, 2021 [2]).

3.3. Biến thể P.1, 20J/501Y.V3 ở Brazil

Biến thể P.1 được phát hiện ở du khách Brazil đến sân bay Nhật Bản vào tháng 1/ 2021, hiện được biết đến là lưu hành rộng rãi ở bang Amazonas của Brazil và cũng được thấy ở Quần đảo Faroe, Hàn Quốc và Hoa Kỳ (Zimmer K, 2020 [16]).

Biến thể P.1 có 17 thay đổi acid amin, bao gồm N501Y (Asparagine 501 Tyrosine), E484K (Glutamine 484 Lysine) và K417N (Lysine 417 Asparagine) trên protein gai, 1 đột biến xóa ORF1b ngoài protein đột biến. Biến thể P.1 có 2 đột biến quan trọng về mặt sinh học là E484K và N501Y. Đột biến N501Y cũng có trong biến thể ở Vương Quốc Anh, có liên quan đến sự tăng khả năng lây nhiễm, còn đột biến E484K, có liên quan đến việc giúp virus thoát khỏi các kháng thể trung hòa do cơ thể tạo ra để chống lại virus SARS-CoV-2. Đột biến E484K là một "đột biến thoát" (escape mutation), khu trú trên vùng gắn thụ thể RBD (receptor-binding domain) ở protein gai của virus, có thể giúp biến thể P.1 tránh được các kháng thể bảo vệ được tạo ra bởi sự nhiễm SARS-CoV-2 trước đó và làm nó ít nhạy cảm với các thuốc loại kháng thể. Sự bùng phát nhanh của các biến thể với đột biến E484K, thoát khỏi các kháng thể trung hòa và các trường hợp tái nhiễm gần đây với dòng B.1.1.28 (E484K) ở Brazil dấy lên sự lo ngại về tác động tiềm tàng của đột biến này đối với khả năng lây nhiễm (infectivity), thoát miễn dịch (immune escape) và tái nhiễm (reinfection).

• Hiện khả năng lây truyền và độ nặng của bệnh còn chưa được xác định.

• Sự tái nhiễm đã được báo cáo, nhưng khả năng kháng miễn dịch vẫn chưa được rõ ràng.

4. Chiến lược vaccin (vaccination strategies)

Chiến lược vaccin hiện nay để chống lại các biến thể SARS-CoV-2 mới là việc nghiên cứu, sản xuất và sử dụng các loại vaccin phụ thuộc vào bản chất hóa học của chúng như sau:

1) Các vaccin bất hoạt (inactivated vaccines): dễ pha chế, sự an toàn, kháng thể trung hòa hiệu giá cao. Tuy nhiên, đáp ứng miễn dịch hạn chế ở người cao tuổi và người suy giảm miễn dịch.

2) Các vaccin virus giảm độc lực: phát triển nhanh, tạo ra đáp ứng miễn dịch cao (thể dịch và niêm mạc). Tuy nhiên, tiềm năng đảo ngược kiểu gen/ kiểu gen; có thể gây ra bệnh (nhẹ).

3) Các vaccin tiểu đơn vị: an toàn, kháng thể hiệu giá cao, phản ứng tế bào và dịch thể, sản xuất dễ dàng. Tuy nhiên, giá thành cao, hiệu giá kháng thể thấp hơn nhu cầu bổ sung hoặc liều lặp lại.

4) Các vaccin vector virus: an toàn, đáp ứng thể dịch và tế bào cao. Tuy nhiên, cần phải xác định các kháng nguyên với các biểu mô trung hòa từ các trường hợp đã phục hồi.

5) Các vaccin DNA: thiết kế đơn giản, độ an toàn cao, kháng thể hiệu giá cao. Tuy nhiên, hiện không có vắc xin được cấp phép sử dụng cho người, vấn đề giao hàng, nguy cơ nhiễm độc (chèn DNA vào bộ gen người, kích thích kháng thể kháng DNA).

6) Các vaccin RNA: thiết kế đơn giản; thích nghi được, tạo ra phản ứng miễn dịch mạnh mẽ. Tuy nhiên, hiện chưa có vaccin được cấp phép sử dụng cho người/ động vật, ổn định; hạn chế mở rộng quy mô, khả năng sinh miễn dịch ngoài ý muốn so với vaccin (Pandey SC, 2020 [10])

5. Chiến lược điều trị (therapeutic strategies)

5.1. Liệu pháp miễn dịch (immunotherapy)

Các kháng thể nhận ra vùng epitope của SARS-CoV trước đây có khả năng làm vô hiệu hóa tương tác SARS-CoV với ACE2 của tế bào người. Một số kháng thể này (m396) gắn vào vùng gắn thụ thể RBD của nhánh virus có ái lực cao, ngăn cản sự gắn kết của virus với thụ thể ACE-2 của người. Điều không may là không có kháng thể nào trong số đó có khả năng nhận ra SARS-CoV-2. Do đó, việc ưu tiên là cần sản xuất các kháng thể đơn dòng đặc hiệu chống lại SARS-CoV-2. Việc tạo kháng thể bằng cách hiển thị phage cũng có thể là một chiến lược thay thế. Theo đó, các kháng thể đã được phát triển chống lại các miền HR1 và HR2 của SARS-CoV có thể cung cấp đường dẫn để tạo ra các kháng thể đặc hiệu chống lại SARS-CoV-2. Phương pháp thay thế khác, như làm sạch các kháng thể đa dòng từ động vật tỏ ra không có triển vọng. Liệu pháp miễn dịch thụ động với các kháng thể từ huyết tương của những người đã nhiễm bệnh có thể là một liệu pháp thay thế. Thật không may, sự thay đổi trong các mẫu huyết tương và virus của những người đã bị nhiễm bệnh trước đó khiến cách tiếp cận này kém chính xác và khó tái tạo hơn. Một thử nghiệm lâm sàng khác để điều trị Covid-19 dựa trên Tocilizumab, một kháng thể đơn dòng được nhân bản bởi Roche để điều trị viêm khớp dạng thấp, đang được sử dụng ở những bệnh nhân bị nhiễm Covid-19 với kết quả đầy hứa hẹn.

Các chiến lược mới dựa trên việc nhắm mục tiêu vào protein gắn thụ thể RBP của virus, ngăn chặn sự gắn và xâm nhập của virus vào bên trong tế bào, có thể hứa hẹn hơn. Ví dụ, hợp nhất của immunoglobulin Fc với một phần hòa tan của ACE-2 đã được đề xuất để ngăn chặn sự gắn kết của virus với thụ thể ACE-2 của tế bào. Liệu pháp này có khả năng bổ sung mức ACE-2 trong quá trình nhiễm virus và giúp tăng cường hệ thống miễn dịch để tạo ra khả năng miễn dịch lâu dài. Một chiến lược khác là tạo ra các protein dung hợp chứa vùng ngoại bào của ACE2 ở người và vùng Fc của immunoglobulin IgG1 ở người để trung hòa các protein đột biến của SARS-CoV-2 trong ống nghiệm. Các protein dung hợp này cũng có tiềm năng ứng dụng trong chẩn đoán, dự phòng và điều trị SARS-CoV-2.

5.2. Các peptid ngăn chặn sự tương tác giữa ACE-2 và SARS-CoV-2

Ngoài việc tạo ra các kháng thể, việc điều trị bằng peptid kháng virus có thể cung cấp một lộ trình điều trị thay thế để tránh virus xâm nhập. Ngược lại với các phân tử ức chế nhỏ, peptid có ưu điểm là có khả năng phá vỡ các giao diện protein-protein tương đối lớn. Các peptid kháng virus được thiết kế để chống lại MERS-CoV và cũng có khả năng chống lại virus SARS-CoV, phá vỡ sự tương tác giữa protein đột biến và thụ thể ACE -2. Các peptid được chọn chống lại tiểu đơn vị tăng đột biến S2 và các peptid gồm các chuỗi ngắn của RBD của SARS-CoV cũng được đề xuất. Gần đây, dựa trên chất ức chế dung hợp virus pan-coronavirus EK1, được phát triển cho SARS-CoV và MERS-CoV, các lipopeptid khác, chẳng hạn như EK1C4 được sản xuất, có thể có hiệu quả trong việc điều trị Covid-19.

Việc kiểm soát chặt chẽ sự thay thế acid amin ở vùng tương tác giữa protein đột biến SARS-CoV-2 và thụ thể ACE-2 cung cấp một khuôn khổ để tạo ra một số peptid kháng nguyên. Các peptid này có khả năng ngăn chặn sự tương tác của virus với các tế bào đích. Các peptid này được thiết kế đặc biệt để có thể liên kết với protein đột biến của SARS-CoV-2. Các peptid này có thể phá vỡ giao diện SARS-CoV-2 RBD-ACE2. Một trong những peptid này, được đặt tên là SBP1, là phân tử 23-mer, gồm các gốc acid amin 21-43 từ chuỗi xoắn ACE-2 α1. Peptid này có thể liên kết với vùng gắn thụ thể RBD của SARS-CoV-2 ở mức nanomol (Zhang , 2020 [14]), nhưng hiện người ta chưa biết liệu peptid này có được hệ miễn dịch dung nạp hay không. Một vùng ngắn khác trong ACE-2 liên quan đến các điểm tiếp xúc khép kín với gai có thể được đánh giá cao, có thể là đường dẫn để phát triển các peptid hiệu quả khác. Việc sử dụng một phần hòa tan của thụ thể ACE-2, thay vì các peptid nhỏ, để bắt các hạt virus đã được đề xuất. Protein tái tổ hợp ACE-2 hòa tan như vậy đã được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp phụ thuộc angiotensin II, nhưng khả năng sử dụng nó trong điều trị Covid-19 hiện còn chưa được biết.

5.3. Các protease đặc biệt (specific proteases)

Một sự thay thế điều trị khác là sử dụng các protease đặc biệt. Protein của SARS-CoV có thể bị phân cắt bởi protease serine xuyên màng loại II của vật chủ TMPRSS2. Sự phân cắt này dẫn đến việc kích hoạt protein đột biến, do đó, tạo điều kiện cho virus xâm nhập vào tế bào. Do đó, việc phát triển các loại thuốc điều trị đích vào protein này cũng có thể mở ra một hướng thay thế trong điều trị bệnh nhân. Về vấn đề này, một số chất ức chế serine protease nhắm đích TMPRSS2 đã được đề xuất. Gần đây, người ta đã chứng minh rằng sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào không chỉ qua trung gian thụ thể ACE-2 mà còn do cả TMPRSS2. Hơn nữa, sự xâm nhập này có thể bị chặn bởi camostate mesylate, một chất ức chế protease serine TMPRSS2, làm cho phân tử này trở thành một loại thuốc tiềm năng được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng. Các protease cysteine ​​nội mạc, như cathepsin B và L (CatB/L), cũng có thể bị ức chế với các hợp chất như E64. Điều thú vị là các tác giả này cũng phát hiện ra rằng huyết thanh của những bệnh nhân bị nhiễm SARS-CoV đã vô hiệu hóa sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào. Trong số các chất ức chế tiềm năng được thấy, có một số thuốc kháng virus đã được mô tả, chẳng hạn như lopinavir và ritonavir và một số thuốc khác đã được FDA chấp thuận, như cobicistat và darunavir.

5.4. Các enzym giống furin (furin-like enzymes)

Sự gắn và giải phóng của các hạt virus được kích hoạt bởi sự chuyển đổi của các tiền protein (proprotein) đặc biệt của tế bào, chẳng hạn như furin, trypsin và cathepsin-L. Do đó, việc phát triển các loại thuốc nhắm vào cơ chế quá trình giống như furin đã hướng đến một con đường nghiên cứu khác. Ví dụ, teicoplanin, một loại kháng sinh được sử dụng để điều trị nhiễm trùng Staphylococcus, có thể ức chế cathepsin-L của một số loại coronavirus, bao gồm cả SARS-CoV-2. Dựa trên cấu trúc tinh thể của furin, một số chất ức chế, như chất ức chế qua trung gian 2,5-dideoxystreptamine, trước đây đã được mô tả và thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng chống lại SARS-CoV, hiện là một ứng cử viên đầy hứa hẹn cho việc điều trị Covid-19. Một số protease giống như furin của tế bào có thể nhắm đích protein gai của một số loài coronavirus, trong đó có SARS-CoV-2. Điều thú vị là vị trí phân cắt furin ở vị trí của SARS-CoV-2 khác với vị trí của các coronavirus khác. Tuy nhiên, vì các phân tử giống như furin tham gia vào nhiều con đường chuyển hóa, nên bất kỳ loại thuốc nào nhắm vào các phân tử này đều có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng.

5.5. Các thuốc kháng virus (antivirals)

Các giai đoạn thiết yếu khác nhau trong vòng đời của virus, chẳng hạn như tổng hợp RNA, rất dễ bị thuốc nhắm đến. Vì vậy, một số thuốc kháng virus đang được sử dụng để điều trị những bệnh nhân bị nhiễm Covid-19, trong đó, có các thuốc tương tự nucleotid adenosin, ví dụ như remdesivir, một thuốc kháng virus phổ rộng có hoạt tính chống lại một số loại virus khác nhau, gồm virus Ebola, coronavirus SARS-CoV và MERS-CoV. Remdesivir ức chế RNA polymerase của virus, do đó làm giảm tải lượng virus. Remdesivir đã được FDA chấp thuận để sử dụng để điều trị bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2. Điều trị kết hợp remdesivir với chloroquine cũng đã được đề xuất để ức chế SARS-CoV-2. Các thuốc kháng virus đã được thử nghiệm khác như lopinavir, một chất ức chế protease HIV-1, kết hợp với ritonavir, đã từng được sử dụng để chống lại SARS và MERS, hiện cũng được thử điều trị với bệnh nhân Covid-19. Ribavirin, một chất tương tự nucleosid được phát triển để chống lại virus cúm và viêm gan C, cũng đã được sử dụng trên các mô hình động vật bị nhiễm MERS kết hợp với interferon, nhưng việc sử dụng nó đối với các bệnh đường hô hấp không được khuyến khích, vì nó làm giảm nồng độ hemoglobin. Đến nay, hiện chưa có loại thuốc kháng virus nào được thiết kế đặc hiệu chống lại SARS-CoV-2. Do đó, mục tiêu hàng đầu là phát triển thuốc kháng virus đặc hiệu chống lại SARS-CoV-2.

5.6. Các phương pháp điều trị tiềm năng khác (other potential therapeutic treatments)

Một chiến lược thay thế có thể là sử dụng RNA can thiệp nhỏ (siRNA) để nhắm mục tiêu trực tiếp vào RNA của virus. Tuy nhiên, việc sử dụng các phân tử này cho bệnh nhân gây ra các vấn đề thực tế. Một cách tiếp cận tương tự đã được thử để chống lại Ebola và mặc dù đã đạt được thành công ban đầu trong các thử nghiệm tiền lâm sàng trên động vật, nhưng nó đã thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng.

Một cách tiếp cận khác có thể là nhắm mục tiêu tập hợp virus. Sự hình thành của trimer tăng đột biến S có thể không phải là một quá trình nhanh và trực tiếp, vì vậy có khả năng ngăn chặn cấu trúc bậc bốn của gai. Việc phân tích các giao diện protein-protein của gai đã dẫn đến dự đoán các phối tử (Ergoloid, Darifenacin, axid 5-metyl-tetrahydrofolic, Buclizine, Saquinavir, Solifenacin, Sorafenib, axid tetrahydrofolic) có khả năng ảnh hưởng đến quá trình này.

Ngoài việc tạo ra các peptid đặc biệt để vô hiệu hóa các đột biến SARS-CoV-2 hoặc hoạt động của serine protease TMPRSS2, chẳng hạn như các protein phi cấu trúc của virus (nsp) hoặc các protein phụ (bao, nucleocapsid và màng) có thể được xem xét. Các protein phi cấu trúc (sps) của virus được bảo tồn tương đối tốt. Trong số này, các protease giống 3C (3CLpro), protease giống papain (PLpro) và RNA polymerase phụ thuộc RNA (RdRp) đã được đề xuất làm mục tiêu để khám phá thuốc kháng virus.

Một số chất ức chế sự sinh tổng hợp protein (như zotatifin, ternatin-4, PS3061) và phối tử của các thụ thể Sigma 1 và Sigma 2 (như haloperidol, PB28, PD-144418, hydroxychloroquine), clemastine, cloperastine, siramesine, zotatifin và progesterone cũng được xác định là các loại thuốc tiềm năng.

Về quan điểm, hiện người ta đang nỗ lực nhằm tìm ra một loại vaccin cụ thể để bảo vệ quần thể khỏi mối đe dọa của SARS-CoV-2. Tuy nhiên, việc phát triển một loại vaccin mới là một quá trình dài, sẽ đến quá muộn đối với hàng triệu người đã nhiễm bệnh. Các liệu pháp điều trị kháng virus như remdesivir, lopinavir, ritonavir, favipiravir hoặc hydroxy chloroquine, kết hợp với liệu pháp miễn dịch, có thể hiệu quả và một số trong số chúng đang được sử dụng ở tuyến đầu chống lại căn bệnh này. Tuy nhiên, cần có các loại thuốc mới nhắm mục tiêu cụ thể vào loại virus mới để tăng cường vũ khí trong cuộc chiến với tình trạng khẩn cấp của đại dịch này. Vì vậy, các peptid nhỏ chứa trình tự của thụ thể ACE liên quan trực tiếp đến liên kết SARS-CoV-2 có thể là một giải pháp thay thế đầy hứa hẹn. Phân tích về sự tương tác của protein gai của virus với thụ thể ACE-2 của người cho thấy các peptid giả định có thể là một giải pháp, cũng như một số biến thể di truyền ACE2 có thể liên quan đến nguy cơ nhiễm trùng thấp hơn, có thể cung cấp một số liệu pháp hiệu quả để kiểm soát bệnh.

6. Đánh giá của WHO về các nguy cơ của các biến thể mới và những khuyến cáo

6.1. Đánh giá của WHO về các nguy cơ của các biến thể mới

Tất cả virus, bao gồm cả SARS-CoV-2, thay đổi theo thời gian, hầu hết không mang lại lợi ích trực tiếp cho virus về việc tăng khả năng lây nhiễm hoặc khả năng lây truyền của nó, và đôi khi hạn chế sự lây lan. Đột biến virus tăng lên có thể làm tăng tỷ lệ nhiễm bệnh ở người và động vật. Dữ liệu sơ bộ cho thấy rằng tốc độ tăng trưởng và số lượng sinh sản hiệu quả tăng cao ở các khu vực của Vương quốc Anh với sự lưu hành cộng đồng của biến thể mới VOC-202012/01. Ở Nam Phi, dữ liệu di truyền cho thấy biến thể 501Y.V2 nhanh chóng thay thế các dòng khác đang lưu hành và các nghiên cứu sơ bộ cho thấy biến thể này có liên quan đến tải lượng virus cao hơn, điều này có thể cho thấy khả năng tăng khả năng lây truyền; tuy nhiên, các yếu tố khác ảnh hưởng đến khả năng lây truyền, cũng là đối tượng cần được điều tra thêm (WHO 2020 [13]).

Các cuộc điều tra dịch tễ học đang được tiến hành để tìm hiểu sự gia tăng các trường hợp mắc bệnh trong các cộng đồng, khả năng lây truyền của các biến thể này, cũng như tính hiệu quả của việc thực hiện các biện pháp kiểm soát. Mặc dù đánh giá ban đầu cho thấy biến thể 202012/01 (501Y.V1) ở Anh Quốc, 501Y.V2 (Nam Phi) và P.1 ở Brazil, không gây ra những thay đổi về biểu hiện lâm sàng hoặc mức độ nghiêm trọng, nhưng nếu chúng gây tỷ lệ ca bệnh cao hơn, sẽ dẫn đến sự tăng số ca nhập viện và tử vong do COVID-19. Các biện pháp y tế công cộng chuyên sâu hơn cần được yêu cầu để kiểm soát sự lây truyền của các biến thể này.

Cũng cần phải tiến hành các cuộc điều tra sâu hơn để hiểu về tác động của các đột biến cụ thể đối với đặc tính của virus và hiệu quả của chẩn đoán, điều trị và của vaccin. Những cuộc điều tra này rất phức tạp và đòi hỏi thời gian và sự hợp tác giữa các nhóm nghiên cứu khác nhau.

6.2. Các khuyến cáo của WHO về các biến thể mới của SARS-CoV-2

Chính quyền địa phương và quốc gia cần tiếp tục tăng cường các hoạt động kiểm soát dịch bệnh hiện có, bao gồm giám sát chặt chẽ dịch bệnh thông qua giám sát dịch tễ liên tục và thử nghiệm chiến lược; tiến hành điều tra ổ dịch và truy tìm mối liên hệ; và khi thích hợp, điều chỉnh các biện pháp xã hội và y tế công cộng để giảm lây truyền SARS-CoV-2 (WHO 2020 [13]).

WHO khuyến cáo thêm các quốc gia, nếu khả thi, tăng cường xác định trình tự gen thường quy của SARS-CoV-2 để hiểu rõ hơn về sự lây truyền SARS-CoV-2 và theo dõi sự xuất hiện của các biến thể mới. Dữ liệu trình tự gen phải được chia sẻ quốc tế thông qua cơ sở dữ liệu có thể truy cập công khai. Ở các quốc gia có năng lực giải trình tự, WHO khuyên nên xác định trình tự các chủng phân lập từ một tập hợp con các trường hợp nhiễm SARS-CoV-2 được chọn lọc một cách có hệ thống, số lượng sẽ phụ thuộc vào khả năng của địa phương. Việc xác định trình tự gen cũng nên được coi là một phần của việc điều tra các sự kiện lây truyền bất thường (sự tăng khả năng lây truyền bất chấp các biện pháp kiểm soát hiện có) hoặc mức độ bệnh. Khi năng lực giải trình tự còn hạn chế, các quốc gia được khuyến khích tăng cường năng lực phối hợp với các phòng thí nghiệm có điều kiện giải trình tự bộ gen của SARS-CoV-2.

Trong khi chờ đợi kết quả về các đột biến của SARS-CoV-2, điều quan trọng là phải tiếp tục theo dõi các tác động lên sức khỏe cộng đồng của các biến thể virus mới. Bất kỳ sự gia tăng nào về khả năng lây truyền liên quan đến các biến thể SARS-CoV-2 cũng có thể khiến việc kiểm soát trở nên khó khăn hơn. Các biện pháp kiểm soát dịch bệnh hiện tại do WHO khuyến cáo tiếp tục có hiệu quả và cần được điều chỉnh để đáp ứng với việc gia tăng tỷ lệ mắc bệnh, cho dù có liên quan đến một biến thể mới hay không.

Cần tăng cường hơn nữa việc tư vấn và truyền thông về phòng ngừa cho công chúng, bao gồm các biện pháp phòng ngừa để bảo vệ bản thân và người khác như đeo khẩu trang, giữ khoảng cách, giữ phòng thông thoáng, tránh tụ tập đông người, rửa tay sạch (sát khuẩn nếu có điều kiện) và ho vào khăn giấy. Việc hướng dẫn về phòng ngừa và kiểm soát nhiễm virus cần được đẩy mạnh, gồm:

- Phải sử dụng phương tiện bảo vệ cá nhân thích hợp khi chăm sóc người mắc COVID-19;

- Phải rửa tay thường xuyên, đặc biệt là sau khi tiếp xúc trực tiếp với người bệnh hoặc môi trường của họ;

- Phải tập ho đúng cách (duy trì khoảng cách, che những cơn ho và hắt hơi vào khăn giấy và rửa tay sạch);

- Phải tăng cường thực hành phòng ngừa và kiểm soát nhiễm khuẩn tiêu chuẩn trong bệnh viện, đặc biệt là tại các khoa cấp cứu;

- Đeo khẩu trang ở những nơi cần thiết, đảm bảo thông gió tốt và tránh nơi đông người.

Về du lịch, WHO gần đây đã đưa ra hướng dẫn tạm thời, khuyến nghị các nguyên tắc sau đối với du khách quốc tế trong bối cảnh đại dịch COVID-19:

- Các trường hợp đã xác nhận, có thể xảy ra và nghi ngờ và mối liên hệ của các trường hợp đã xác nhận hoặc có thể xảy ra nhiễm SARS-CoV-2, không nên đi du lịch;

- Những người có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng giống với COVID-19 không nên đi du lịch, trừ khi xét nghiệm phân tử chẩn đoán SARS-CoV-2 âm tính 3 lần;

- Những người không được khỏe nên hoãn chuyến đi;

- Những người có nguy cơ phát triển bệnh nặng do COVID-19, bao gồm những người từ 60 tuổi trở lên hoặc những người có bệnh nền kèm làm tăng nguy cơ mắc COVID-19 nghiêm trọng (như bệnh tim mạch, ung thư và đái tháo đường), nên hoãn chuyến đi;

- Tùy thuộc vào các hạn chế của địa phương, những người cư trú tại các khu vực có quy định hạn chế về di chuyển trong cộng đồng không được phép đi du lịch trong thời gian quy định.

- Trong trường hợp có các triệu chứng gợi ý bệnh hô hấp cấp trong hoặc sau khi đi du lịch, du khách được khuyến khích tìm kiếm sự chăm sóc y tế và chia sẻ lịch sử du lịch của họ với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ.

Các cơ quan y tế cần làm việc với các ngành du lịch, vận tải và du lịch để cung cấp cho khách du lịch, bao gồm cả đến và đi từ các quốc gia bị ảnh hưởng bởi các biến thể mới, các thông tin nêu trên, thông qua các phòng khám sức khỏe du lịch, đại lý du lịch, các tổ chức điều hành vận chuyển và tại các điểm nhập cảnh, cũng như cộng đồng giáp biên giới đất liền với các nước bị ảnh hưởng (WHO, 2020 [13]).

Hướng dẫn tạm thời cũng cung cấp cho các quốc gia cách tiếp cận dựa trên nguy cơ để ra quyết định, hiệu chỉnh các biện pháp làm giảm các nguy cơ liên quan đến du lịch trong bối cảnh du lịch quốc tế, nhằm mục đích giảm xuất nhập cảnh quốc tế. Một số quốc gia gần đây đã đưa ra các hạn chế đi lại như một biện pháp phòng ngừa trước sự xuất hiện của các biến thể mới. WHO khuyến nghị tất cả các quốc gia nên thực hiện cách tiếp cận dựa trên nguy cơ để điều chỉnh các biện pháp trong bối cảnh du lịch quốc tế, bao gồm đánh giá khả năng lây truyền tại địa phương, năng lực dịch vụ y tế, những thông tin về mức độ lây truyền của các biến thể mới; tác động xã hội và kinh tế và việc tuân thủ các biện pháp xã hội và sức khỏe cộng đồng. Các cơ quan chức năng quốc gia cần khuyến khích công bố phương pháp luận đánh giá nguy cơ và danh sách các quốc gia đến và đi, hoặc các khu vực hạn chế du lịch, bằng cách cập nhật thường xuyên.

Theo lời khuyên của Ủy ban Khẩn cấp về COVID-19 tại cuộc họp gần đây nhất, WHO khuyến nghị các quốc gia thành viên nên thường xuyên xem xét lại các biện pháp áp dụng cho du khách quốc tế tuân thủ Điều 43 của Quy định Y tế Quốc tế (2005) và tiếp tục cung cấp thông tin và cơ sở lý luận cho WHO về các biện pháp gây cản trở đáng kể đối với giao thông quốc tế. Các quốc gia cũng cần phải đảm bảo rằng các biện pháp ảnh hưởng đến lưu lượng quốc tế dựa trên nguy cơ và bằng chứng, cần rõ ràng, tương xứng và có giới hạn thời gian.

Trong mọi trường hợp, việc đi lại cần thiết (người ứng cứu khẩn cấp; nhà cung cấp hỗ trợ kỹ thuật y tế công cộng, nhân viên quan trọng trong lĩnh vực giao thông và an ninh như thuyền viên, hồi hương, sự vận chuyển các nguồn cung cấp thiết yếu như thực phẩm, thuốc men và nhiên liệu) được các quốc gia xác nhận, luôn được ưu tiên và tạo điều kiện.

Tài liệu tham khảo

1. Astuti I and Ysrafil. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): An overview of viral structure and host response. Diabetes Metab Syndr 2020 July-August; 14(4): 407-412.
2. Callaway E. Fast-spreading COVID variant can elude immune responses. Nature 2021; 589: 500-501.
3. Cabezón E and Arechaga I. Drug Weaponry to Fight Against SARS-CoV-2. Front Mol Biosci 2020; 7: 204.
4. Grubaugh ND, Petrone ME, Holmes EC. We shouldn't worry when a virus mutates during disease outbreaks. Nat Microbiol 2020; 5(4): 529-530.
5. Hokello J, Sharma AL, Shukla GC, Tyagi M. A narrative review on the basic and clinical aspects of the novel SARS-CoV-2, the etiologic agent of COVID-19. Home 2020 Dec; 8(24).
6. Korber B, Fischer WM, Gnanakaran SG, et al. Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus. Cell 2020 Aug 20; 182(4): 812-827.
7. Koyama T, Platt D & Parida L. Variant analysis of SARS-CoV-2 genomes. Bulletin of the World Health Organization 2020; 98: 495-504.
8. Kunzmann K. WHO Shares Update, Guidance on New SARS-CoV-2 Variants. December 31, 2020.
9. Lauring AS and Hodcroft EB. Genetic Variants of SARS-CoV-2-What Do They Mean? JAMA. Published online January 6, 2021.
10. Pandey SC, Pandea V, Sati D, Upreti S, Samanta M. Vaccination strategies to combat novel corona virus SARS-CoV-2. Life Sciences 2020 Sep 1; 256: 117956.
11. Shang J, Wan Y, Luo C, Ye G, Geng Q. Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2. PNAS May 26, 2020; 117(21): 11727-11734.
12. Taboada B, Vazquez-Perez JA, Muñoz-Medina JE, et al. Genomic Analysis of Early SARS-CoV-2 Variants Introduced in Mexico. J Virol 2020 Aug 31; 94(18): e01056-20.
13. Ward P, Gabbay F, Holland B, Tansey S, and Saleem T. COVID-19/SARS-CoV-2 Pandemic. Faculty of Pharmaceutical Medicine blog 2020 April 6.
14. WHO. SARS-CoV-2 Variants; Disease Outbreak News, 31 December 2020.
15. Zhang G, Pomplun S, Loftis AR, Loas A, Pentelute BL. The first-in-class peptide binder to the SARS-CoV-2 spike protein. medRxiv and bioRxiv 2020 (Preprint).
16. Zimmer K. A Guide to Emerging SARS-CoV-2 Variants. HomeNews & Opinion 2021 Jan 26.